25 вересня, 2017
В фокусе внимания – меланома кожи
Новую рубрику «Школа онколога» ведет главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, профессор Алексей Алексеевич Ковалев. Основная цель рубрики – налаживание активного диалога с читателями в противовес одностороннему изложению научного материала. В рамках школы представлены задачи современной клинической онкологии, возможные варианты ответов и комментарии к ним. Задачи составлены с учетом международных клинических рекомендаций (ASCO, ESMO) и последних национальных украинских стандартов диагностики и лечения. Издатели и автор рубрики надеются, что такая форма сотрудничества положительно отразится на качестве лечения онкологических пациентов. Второй выпуск рубрики «Школа онколога» посвящен меланоме коже. «Болезнь не может приспосабливаться к знаниям врача», как считал Парацельс, а врач, наоборот, обязуется не только следить за всеми изменениями, происходящими в мировой клинической практике, но и быстро на них реагировать.
Меланома (μ λας – «черный» + -ομα – «опухоль») наряду с базальноклеточным и плоскоклеточным раком относится к основным злокачественным заболеваниям кожи. Диффузные метастазы меланомы в коже и костях относительно недавно были обнаружены у перуанских мумий доколумбовой эпохи. Таким образом, официально зарегистрированная история этого заболевания превысила 2500 лет.
В V веке до н.э. Гиппократ называл меланому «черным раком» и «смертельной опухолью с черной жидкостью в организме». Термин «меланоз» впервые применил Рене Лаэннек в 1812 г., он же описал при этом заболевании черные метастазы в легких. Авторство термина «меланома» принадлежит знаменитому анатому и морфологу XIX века Жану Батисту Крювелье (1858 г.). Первую хирургическую операцию по поводу «ракового грибовидного нароста» выполнил английский хирург Джон Хантер в 1787 г. Только в 60-х годах XX века при морфологическом исследовании удаленной опухоли, хранившейся в Британском хирургическом музее, оказалось, что Хантер удалил метастатическую меланому.
Идея систематических операций по удалению меланомы принадлежит Оливеру Пембертону (1840 г.). Несколько позже Джеймс Прингл, основываясь на концепции лимфогенного метастазирования, предложил современный онкохирургический подход – удаление меланомы en block. В ХХ веке была доказана связь меланомы с ультрафиолетом (Генри Ланкастер) и обнаружена семейная предрасположенность к меланоме (Роджер Тюркингтон).
Тридцать-сорок лет назад меланома была редким заболеванием. Сегодня среднегодовой темп прироста этой опухоли составляет 5%. За вторую половину ХХ века заболеваемость меланомой выросла на 600%. Ежегодно меланому кожи выявляют примерно у 77000 больных. Средний возраст заболевших составляет 60 лет. До полового созревания у детей меланома развивается крайне редко.
В Европе женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины. В целом наиболее высокая
заболеваемость регистрируется среди белого населения Австралии, Новой Зеландии,
у европейцев Зимбабве, у белых мужчин США, у женщин Австрии и Норвегии. Низкая
заболеваемость наблюдается в Алжире, у индейцев и черных жителей США, Уганды,
в Китае, Корее, Японии.
В разных регионах Украины стандартизированный показатель заболеваемости меланомой составляет 5-6 человек на 100000 населения.
Вопросы и клинические задачи
Школа онколога предоставляет специалисту возможность проверить себя. В первом разделе приведены вопросы и клинические задачи. Читателю предлагается вначале выбрать свой вариант ответа, а затем сверить его с ключом (Правильный ответ). Комментарии, обосновывающие каждый ответ, представлены в следующем разделе под соответствующим номером.
Частота каких злокачественных опухолей продолжает увеличиваться на протяжении последних 25-30 лет?
А. Рак легкого среди женщин.
Б. Колоректальный рак.
В. Рак молочной железы.
Г. Меланома кожи.
Д. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта.
Различают ближний (УФ-А, 315-400 нм), средний (УФ-В, 280-315 нм) и дальний (УФ-С, 100-280 нм) ультрафиолет. Какая из форм солнечного ультрафиолета является канцерогенной?
А. УФ-А (315-400 нм).
Б. УФ-В (280-315 нм).
В. УФ-С (100-280 нм).
Какие утверждения в отношении ультрафиолетового излучения являются верными?
А. УФ-лучи А индуцируют активные формы кислорода, которые, в свою очередь, вызывают повреждение ДНК.
Б. УФ-лучи инициируют канцерогенез только путем индукции повреждений ДНК.
В. Опасность возникновения меланомы связана с кумулятивным воздействием УФ-лучей в течение всей жизни.
Г. Меланома встречается только на открытых участках кожи.
Какие существуют дополнительные факторы развития кожной меланомы кроме повышенной инсоляции?
А. Лекарственные препараты.
Б. Никотин.
В. Алкоголь.
Г. Экзогенные и эндогенные гормоны у женщин.
Д. Воздействие пестицидов.
Е. Ничего из перечисленного.
Ж. Все перечисленное.
Что из перечисленного является фактором риска развития меланомы?
А. Множественные меланоцитарные невусы (>100).
Б. Три или более клинических атипичных (диспластических) невусов.
В. Высокая солнечная экспозиция в раннем детстве (до 10 лет).
Г. Высокая солнечная экспозиция у взрослых.
Д. Тип кожи 3, 4, 5 по Фитцпатрику.
Е. Низшие социально-экономические слои населения.
Ж. Некоторые профессии (чернорабочие или люди, работающие на свежем воздухе под прямыми лучами солнца).
З. Пользование солярием для загара (особенно в возрасте до 30 лет).
При каком семейном анамнезе необходима генетическая консультация из-за повышенного риска меланомы?
А. Множественный немеланомный рак кожи у отца или матери.
Б. Наличие рака поджелудочной железы и меланомы у родственников первой линии родства.
В. Наличие рака предстательной железы и меланомы у двух родственников первой линии родства.
Г. Наличие актинического кератоза у трех или более родных братьев или сестер.
При каких клинических формах злокачественной меланомы отсутствует фаза горизонтального роста?
А. Поверхностная (тонкая) меланома.
Б. Лентиго-меланома.
В. Акральная меланома.
Г. Узловая меланома.
Д. Амеланотическая (беспигментная) меланома.
Е. Десмопластическая меланома.
При каких клинических формах злокачественной меланомы наиболее повышен риск локального рецидива после хирургического иссечения опухоли?
А. Поверхностная (тонкая) меланома.
Б. Лентиго-меланома.
В. Акральная меланома.
Г. Узловая меланома.
Д. Амеланотическая (беспигментная) меланома.
Е. Десмопластическая меланома.
Какой уровень экспрессии PD-L1 среди пациентов с генерализованной меланомой?
А. 30%.
Б. 50%.
В. 60%.
Г. 80%.
Женщине 40 лет в поликлинике общий хирург удалил воспаленный невус с изъязвлением в центре, локализовавшийся на переднебоковой поверхности кожи правой голени. Предположительный доброкачественный характер удаленного образования не подтвердился. При морфологическом исследовании обнаружена первичная поверхностная меланома толщиной 1,6 мм с отсутствием опухолевого роста в краях резекции. При осмотре послеоперационный рубец без особенностей, периферические лимфатические узлы при физикальном осмотре не выявляются. Какова должна быть дальнейшая тактика?
А. Наблюдение у онколога с ежегодным обследованием.
Б. Проведение ПЭТ-КТ сканирования для уточнения стадии заболевания.
В. Широкое повторное иссечение (эксцизия) послеоперационного рубца.
Г. Широкое повторное иссечение послеоперационного рубца с изучением сигнальных лимфатических узлов.
Какие из морфологических характеристик первичной меланомы являются наиболее важными факторами прогноза?
А. Уровень инвазии по Кларку.
Б. Толщина меланомы по Бреслоу.
В. Уровень митотического индекса.
Г. Анатомическая локализация меланомы.
Кому из радикально оперированных пациентов показана адъювантная иммунотерапия меланомы?
А. Больные II стадии низкого риска.
Б. Больные II стадии высокого риска.
В. Больные III стадии категории N1a.
Г. Больные III стадии категории N1b, N2-3.
В каких случаях и с какой целью проводится хирургическое лечение диссеминированной меланомы (метастазэктомия)?
А. Облегчение симптомов заболевания, связанных с ростом опухоли.
Б. Удаление олигометастазов при отсутствии признаков поражения других органов.
В. «Циторедуктивные операции» – уменьшение опухолевой массы с целью восстановления чувствительности опухоли к химио- или иммунотерапии.
Г. Получение клеток опухоли для приготовления аутологичных вакцин.
У 45-летнего мужчины через 3 года после радикального лечения кожной меланомы появились головные боли и был обнаружен одиночный очаг диаметром 3 см, располагавшийся в теменной области правого полушария головного мозга. Очаг был удален хирургическим путем. Морфологически удаленная ткань соответствовала метастазу BRAF V600E негативной кожной меланомы. Изменений в коже и лимфатических узлах не выявлено. С помощью послеоперационного ПЭТ-КТ дополнительных очагов в висцеральных органах не обнаружено.
Какие рекомендации по дальнейшему лечению должен получить данный пациент?
А. Направить больного в нейрохирургическую клинику для выполнения стереотаксической радиохирургии.
Б. Провести адъювантную химиотерапию дакарбазином.
В. Провести адъювантную иммунотерапию интерфероном.
Г. Оставить пациента под наблюдением онколога с динамическим радиологическим обследованием головного мозга.
Какие комбинации химиотерапевтических препаратов у больных с метастатической меланомой позволяют увеличить медиану выживаемости более чем на 6 мес?
А. Дакарбазин.
Б. Темозоломид.
В Доксорубицин.
Г. Системный дарлейкин с дакарбазином.
Д. Интратуморальное введение дарлейкина.
Е. Ни одна из комбинаций.
Ж. Все эти комбинации.
Какие наиболее распространенные мутации встречаются в кожной меланоме?
А. BRAF V600K.
Б. BRAF V600R.
В BRAF V600E.
Г. NRAS Q61R.
Д. NRAS Q61K.
У каких больных с меланомой наиболее часто встречается мутация BRAF V600E?
А. Меланомы кожи туловища.
Б. Меланомы головы – шеи.
В. У молодых пациентов.
Г. При поверхностном распространении меланомы.
Д. При узловой меланоме.
Е. При амелонотических меланомах.
Ж. При меланомах хориоидеи.
У 70-летнего мужчины с кожной меланомой IIIC стадии в анамнезе через 3 года после удаления опухоли при обследовании обнаружено метастатическое поражение легких, печени и костей, включая поясничный отдел позвоночника. Соматический статус пациента удовлетворительный (ECOG=1). Больной настаивает на продолжении лечения. Какие мероприятия необходимо провести пациенту?
А. Провести МРТ головного мозга.
Б. Выполнить биопсию легкого или печени.
В. Начать симптоматическое лечение.
Г. Срочно начать системную химиотерапию.
В 2011 г. в журнале The New England Journal of Medicine были опубликованы результаты первого глобального клинического исследования BRIM III, которое показало преимущества анти-BRAF ингибитора вемурафениба перед дакарбазином в отношении общей выживаемости у больных с BRAF-мутированной метастатической меланомой кожи.
Какие показатели 6-месячной общей выживаемости в группах вемурафениб/дакарбазин были достигнуты в этом исследовании?
А. 95-75%.
Б. 85-65%.
В. 75-50%.
Г. 55-35%.
Какие побочные эффекты кроме рецидива кожной меланомы наиболее характерны для ингибиторов BRAF?
А. Бородавчатый кератоз.
Б. Кератоакантомы.
В. Плоскоклеточные карциномы.
Г. Базальноклеточные карциномы.
Д. Острая моноцитарная лейкемия (CD14+).
Е. Мегакариоцитоз (CD41a+).
Ж. NRAS-мутантная лейкемия.
З. Полипы желудочно-кишечного тракта.
И. Рак поджелудочной железы.
К. Все перечисленное.
Какова современная терапевтическая стратегия во время прогрессирования BRAF-мутированной меланомы после первой линии BRAF-ингибиторов?
А. При прогрессировании и развитии резистентности – повышение дозы BRAF-ингибитора вемурафениба.
Б. Продолжение терапии вемурафенибом при появлении клинических симптомов прогрессирования (псевдопрогрессировании?).
В. Терапия ингибитором MEK кобиметинибом.
Г. Двойная ингибиция пути МАРК ингибитором BRAF вемурафенибом и ингибитором МЕК кобиметинибом.
Д. Конверсия на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек «чек пойнт».
Какие методы иммунотерапии применяются для лечения диссеминированной меланомы?
А. Противоопухолевые вакцины.
Б. Терапия интерлейкинами (ИЛ‑2, ИЛ‑12).
В. Терапия интерфероном α.
Г. Ингибиторы CTLA‑4.
Д. Анти-PD‑1 монотерапия.
Е. Комбинация ингибиторов CTLA‑4 и анти-PD‑1 препаратов.
У 35-летней женщины с «диким» типом BRAF диссеминированной меланомы (М1В, метастазы в легких) начата терапия пембролизумабом. При контрольном КТ-исследовании обнаружено радиологическое прогрессирование – в левом легком появился новый метастаз диаметром 6 мм, один из метастазов увеличился с 15 до 21 мм. Остальные маркерные очаги в легких без изменений. Соматический статус больной на уровне ECOG=1. Биохимические показатели крови в пределах нормы.
Какие рекомендации по лечению можно дать этой больной?
А. Терапия МЕК-ингибитором кобиметинибом.
Б. Продолжение терапии пембролизумабом.
В. Терапия комбинацией кобиметиниб/пембролизумаб.
Г. Прекращение лечения из-за отсутствия возможных терапевтических вариантов.
У 75-летнего мужчины, участвующего в клиническом исследовании по поводу диссеминированной меланомы и получающего комбинированную терапию двумя ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-CTLA‑4 и анти-PD‑1 антитела), в течение последних 3 суток появилась глубокая усталость, головные боли, артериальное давление снизилось до 90/50 мм рт. ст. У больного имеется сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа и подагра.
Связано ли ухудшение состояния пациента с принимаемыми иммунными противоопухолевыми препаратами? Какие лабораторные тесты необходимо провести, чтобы подтвердить или исключить предположительный диагноз?
А. Кортизол сыворотки.
Б. Свободный и общий Т4.
В. Адренокортикотропный гормон.
Г. Лютеинизирующий гормон.
Д. Фолликулостимулирующий гормон.
Е. Пролактин.
Ж. МРТ головного мозга (гипофиза).
З. Все перечисленное.
Какие показатели 3-летней общей выживаемости у пациентов с генерализованной меланомой, получавших анти-PD-1 блокатор (пембролизумаб) в качестве монотерапии?
А. 20%.
Б. 30%.
В. 40%.
Г. 45%.
Какие терапевтические режимы используются в виде терапии первой линии у пациентов с генерализованной меланомой согласно рекомендациям NCCN 2017 г.?
А. Анти-PD-1 монотерапия (пембролизумаб либо ниволумаб).
Б. Комбинация анти-CTLA4+ анти-PD-1 (ипилимумаб + пембролизумаб).
В. Таргетная терапия комбинацией дабрафениб + траметиниб.
Г. Таргетная терапия комбинацией вемурафениб + кобиметиниб.
Д. Монотерапия вемурафенибом либо дабрафенибом.
Е. Все ответы верные.
С какими достижениями могут быть связаны будущие успехи в терапии диссеминированной меланомы?
Комментарии
1. Согласно данным Национального института рака (США), в 2010-2014 гг. во всех этнических группах отмечалось снижение общей смертности от рака основных локализаций.
Среди мужчин снизилась смертность от 11 из 16 наиболее распространенных видов рака, у женщин – от 13 из 18, включая рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы и рак простаты. В то же время повысилась смертность от рака печени, поджелудочной железы и опухолей головного мозга у мужчин и от рака печени и матки у женщин.
По всем перечисленным в вопросе № 1 локализациям злокачественных опухолей отмечен рост заболеваемости, однако в последние годы тенденции все чаще меняются.
Заболеваемость раком легкого среди женщин повышалась в 1990-х гг., однако потом стабилизировалась на протяжении 2000-2005 гг. и снизилась в период с 2005 по 2010 г. Это связано с распространением моды на здоровый образ жизни и постепенным отказом от курения табака.
Заболеваемость колоректальным раком в последние годы уменьшилась из-за снижения потребления табака, внедрения скрининговых программ и широкого использования эндоскопического удаления предраковых аденом толстого кишечника.
Снижение заболеваемости раком молочной железы (наблюдается с 2000 г.) связано с сокращением использования заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе.
На протяжении последних 50 лет отмечается резкий рост (более 500%) нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Увеличение частоты меланомы связано с повышенным воздействием солнечного ультрафиолета (в том числе и в зимнее время), а также с онкологической настороженностью населения и тщательным наблюдением за пигментными образованиями кожи.
Солнечный свет – это непрерывное электромагнитное излучение, которое состоит из трех основных спектров: инфракрасного, видимого и ультрафиолетового.
Ультрафиолетовое излучение (ultra – «сверх» + violet – «фиолетовый», т.е. за пределами фиолетового) – это электромагнитное излучение, занимающее спектральный диапазон между видимым и рентгеновским излучениями с длиной волны 10-400 нм. Лучи были открыты немецким физиком И.В. Риттером в начале XIX века.
Общее количество УФ солнечных лучей, достигающих Земли, зависит от концентрации озона в атмосфере, от высоты Солнца над горизонтом, от атмосферного рассеивания и от состояния облачного покрова.
Большие дозы ультрафиолета повреждают глаза (поверхностные и глубокие слои роговицы) и кожу (ожоги различной степени). Хроническое повреждение кожи УФ-лучами является главной причиной развития меланомы.
2. Практически весь УФ-C и приблизительно 90% УФ-B поглощаются атмосферой. Радиация, достигающая поверхности Земли, в значительной степени содержит ближний ультрафиолет УФ-A и в небольшой доле – УФ-B.
Эти два компонента солнечного света имеют различные биологические эффекты.
Основной канцерогенный эффект оказывает УФ-В. При хроническом повреждении (хронический солнечный эластоз) в ДНК формируются циклобутановые пиримидиновые димеры (аддукты), которые являются первым шагом к инициации клетки.
Роль УФ-А, преобладающего компонента солнечного света, в развитии меланомы кожи активно изучается. Было доказано, что УФ-А, в отличие от УФ-В, свободно проникает через стеклянные окна и летнюю одежду. Эта форма ультрафиолета используется в соляриях для имитации солнечного загара.
Если избыточная инсоляция УФ-В приводит к развитию солнечных ожогов, воздействуя на поверхностные слои, то УФ-А излучение, имеющее большую длину волны, способно проникать глубоко в кожу и достигать меланоцитов. УФ-А индуцирует немедленное и постоянное потемнение (пигментацию), которое сохраняется длительное время после кратковременного контакта с лучами.
УФ-А также способен вызывать мутации ДНК, хотя этот механизм отличается от образования циклобутановых пиримидиновых аддуктов. Повреждение в этом случае происходит опосредованно через эндогенные сенсибилизаторы и генерацию активных форм кислорода.
Можно только поражаться, насколько невежество и коммерческие интересы отдельных бизнес-групп противоречат здравому смыслу и негативно влияют на здоровье населения планеты. Классические примеры: увеличение производства сигарет, несмотря на растущую заболеваемость раком легкого, гормональная заместительная терапия эстрогеном у женщин в постменопаузе и связанный с ней риск карциномы молочной железы, облучение кожи ультрафиолетом в соляриях спа-салонов и рост заболеваемости меланомой.
3. Свет в диапазоне УФ-А индуцирует образование активных форм кислорода, которые, в свою очередь, приводят к образованию одноцепочечных разрывов ДНК в облученных клетках.
Риск возникновения немеланомного рака кожи связан с кумулятивным воздействием ультрафиолетового света в течение всей жизни, однако риск развития меланомы обусловлен высоким воздействием солнечного света именно в детском возрасте.
УФ-свет является мощным канцерогеном, поскольку он не только индуцирует повреждения ДНК, но также подавляет иммунную систему. Поэтому меланома может развиваться как на открытых, так и на защищенных от солнца участках кожи.
4. Ряд лекарственных препаратов (антибиотики, бета-блокаторы, бензодиазепины, гидралазин, психотропные средства) имеют сродство к меланину и увеличивают чувствительность кожи к солнечному свету.
Никотин и алкоголь стимулируют продукцию меланоцит-стимулирующего гормона гипофиза.
Экзогенные и эндогенные гормоны повышают риск развития меланомы, особенно у тех женщин, у которых возникает гиперпигментация кожи на фоне приема оральных контрацептивов.
Пестициды выступают как коканцерогены при развитии меланомы.
Недавно была описана трансплацентарная трансмиссия меланомы.
5. Наличие меланомы в анамнезе, наличие множественных доброкачественных меланоцитарных невусов (>100), >3 диспластических невусов, солнечные ожоги в детстве и пользование солярием (особенно до 30 лет) являются доказанными факторами риска развития меланомы.
Солнечные ожоги у взрослых, в том числе и у работающих под прямыми лучами солнца, являются риском развития не меланомы, а плоскоклеточного рака кожи.
Считается, что некоторые профессии действительно связаны с риском повышенной заболеваемости меланомой. К таковым относят пилотов и членов экипажа реактивных самолетов, регулярно поднимающихся в высокие слои атмосферы.
Меланома чаще развивается у людей не из низших, а из высших социально-экономических слоев населения (из‑за круглогодичной инсоляции, в том числе и в зимний период во время отдыха в жарких странах).
Меланоме больше подвержены люди не с 3-5 типом кожи по классификации Фитцпатрика, а с 1-2, у которых солнечные ожоги возникают после кратковременного (30 мин) пребывания на солнце и загар практически никогда не приобретается. Как правило, эти люди имеют светлый или рыжий цвет волос.
Зависимость развития меланомы от цвета кожи и волос впервые отметил английский врач William Norris, который опубликовал свои наблюдения еще в 1857 г. Сейчас его предположения полностью подтверждаются.
Существуют две основные причины развития злокачественной меланомы – хроническое воздействие ультрафиолета и наследственность.
Клинически о наследственном характере заболевания можно судить по наличию врожденных пигментных невусов, при семейной истории заболевания и при наследственных генетических синдромах.
6. Приблизительно 5% меланом развиваются в семьях высокого риска. Мутация высокопенетрантного гена-супрессора CDKN2A присутствует примерно у 25% членов семей, подверженных меланоме.
Мутация этого же гена связана с развитием рака поджелудочной железы. Поэтому наличие у родственника первой линии синхронного (метахронного) рака – рака поджелудочной железы и меланомы – является высоким фактором риска и требует прохождения членами семьи медико-генетического консультирования.
В процессе генетического анализа исследуются различные гены, ассоциированные с наследственной меланомой: BRCA2, CDKN2A (p16INK4a), CDKN2A (p14ARF), CDK4, TP53.
При наличии множества клинических форм меланомы отдаленный прогноз заболевания можно сделать, определив, находится ли злокачественная меланома в фазе горизонтального или вертикального роста.
7. Действительно, прогноз злокачественной меланомы зависит от фазы роста, в которой она находится. Именно на основании этих признаков различают раннюю (тонкую) и зрелую меланому.
Ранняя, или тонкая, меланома представляет собой плоское бессимптомное образование, толщиной не превышающее 1 мм. При таком поражении отсутствует инвазия дермы, нет существенного потенциала к метастазированию. Опухоль может быть излечена путем экономного иссечения (1 см от краев). Пятилетняя выживаемость при ранней меланоме достигает 97%.
Зрелая же меланома представлена пигментным образованием неправильной формы диаметром 1-1,5 см неоднородного коричневого или черного цвета с различными оттенками пигментации и депигментации (что связано с частичной спонтанной регрессией из-за воздействия иммунной системы). Часто в зрелой меланоме присутствуют изъязвление, струп и кровотечение.
Узловые выпячивания свидетельствуют о фазе вертикального роста и приобретении опухолью способности к метастазированию. Принято считать, что в узловой меланоме изначально отсутствует фаза горизонтального роста.
8. В отличие от общепринятого мнения, в целом злокачественная меланома имеет довольно низкий потенциал к развитию местных рецидивов (<5%). Прогрессирование опухоли обычно проявляется локорегионарными или отдаленными метастазами. В связи с этим в настоящее время пересмотрены принципы хирургического лечения меланомы в пользу более щадящего иссечения кожи и окружающих тканей.
Однако существуют некоторые клинические формы меланомы, которые представляют собой большую проблему с точки зрения не только диагностики, но и хирургического лечения.
При амеланотической (беспигментной) узловой меланоме скорость образования клеток в опухоли настолько велика, что в них не успевает образовываться пигмент меланин. Эта форма меланомы часто сопровождается развитием десмоплазии (свойства эпителиальных тканей воспроизводить элементы соединительной ткани). Этот необычный вариант меланомы выглядит как непигментированное образование на коже, подобное шраму или рубцу, но без предшествующего травматического повреждения. Если биопсия взята поверхностно, образование можно принять за келоид или дерматофиброму. Такая опухоль обладает выраженным инфильтрирующим ростом с характерным нейротропизмом, когда в опухолевый процесс вовлекаются нервные стволики.
Течение и прогноз десмопластической и нейротропной меланомы плохие, высока вероятность рецидивов даже при глубоком иссечении опухоли.
Поскольку при таком поражении клетки меланомы могут распространяться до нескольких сантиметров от первичного очага, при вовлечении нервов в опухолевый процесс необходимо широкое иссечение (3-5 см от границ опухоли) с тщательным гистологическим исследованием краев лоскута.
Для злокачественной старческой лентиго-меланомы также характерен нейротропизм и периневральная инвазия.
Таким образом, инфильтративные опухоли с нейротропизмом характеризуются склонностью к развитию локальных рецидивов.
Поскольку выявление меланомы на стадии горизонтального роста существенно улучшает результаты лечения, в настоящее время активно разрабатывается стратегия раннего диагноза.
Чрезвычайно важна роль врачей общего профиля, которые должны хорошо знать клинические симптомы согласно основным тестовым системам – шкале ABCD (симптомы зрелой меланомы) и шкале Glasgow (симптомы ранней меланомы).
В структуре здравоохранения важно иметь специальные центры, роль которых в выявлении меланомы постоянно повышалась бы благодаря доступу к современным технологиям – автоматической дерматоскопии, прижизненной конфокальной микроскопии кожи, прижизненной когерентной томографии кожи и т.д.
Продолжается обсуждение важной проблемы – проводить ли массивный скрининг в общей популяции или прилагать усилия к выявлению меланомы в группах высокого риска. Важна роль генетических консультаций в прогнозировании и выявлении меланомы на основе изучения мутаций новых генов наследственной меланомы.
Тем не менее частота ложных диагнозов на стадии первичного выявления опухоли в нашей стране остается достаточно высокой из-за низкого уровня онкологической настороженности, переоценки собственных сил и ложной мотивации некоторых врачей, работающих в общей лечебной сети.
9. По данным, опубликованным в статье Caroline NEJM 2015, среди 834 пациентов, включенных в KEYNOTE-006, PD-L1 экспрессия наблюдалась в 80,5% случаев.
По данным, представленным Daud на ASCO 2015, ответ на терапию пембролизумабом коррелировал с уровнем экспрессии PD-L1.
10. При первичной меланоме кожи глубиной более 1 мм (в нашем случае – 1,6 мм) современные рекомендации абсолютно четко требуют иссечение с границами отступа от края опухоли на расстоянии от 1 до 2 см (увеличение отступа >2 см считается просто неоправданным) с обязательным изучением сигнальных лимфатических узлов. В задаче описан широко распространенный случай неправильного лечения. Хирургическое вмешательство по иссечению меланомы должно быть дополнено исследованием сторожевых лимфатических узлов.
Однако методика обнаружения сторожевого лимфатического узла должна быть строго стандартизирована (такая возможность существует в единичных онкологических центрах Украины).
Профилактическая лимфодиссекция после иссечения первичной опухоли в настоящее время уже не является обязательной для большинства больных с меланомой кожи.
При наличии гистологически подтвержденных метастазов в лимфатических узлах выполняется стандартная лимфодиссекция зоны регионарного метастазирования.
11. На прогноз меланомы влияет клиническая стадия заболевания (TNM), в которой сегодня учитываются не только категории T и N, но и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также наличие или отсутствие изъязвления в опухоли.
Морфологическое исследование удаленного препарата должно включать такие критерии, как:
· форма роста;
· гистологический тип;
· наличие/отсутствие пигмента;
· толщина опухоли по Бреслоу;
· наличие изъязвления;
· митотический индекс (влияет на прогноз только при рТ1);
· сосудистая (ангиолимфатическая) инвазия;
· выраженность лимфоидной инфильтрации;
· проявления спонтанной регрессии;
· наличие сателлитов, транзитных и других метастазов;
· наличие/отсутствие элементов опухоли по краю удаленного фрагмента кожи.
Толщина опухоли по Бреслоу остается ключевым патологическим фактором прогноза. Важным признаком является также наличие или отсутствие изъязвления (ухудшает прогноз). Уровень инвазии по Кларку больше не рекомендуется в качестве критерия стадирования.
12. Около 20% всех первичных меланом будут прогрессировать даже после радикальной операции. С вероятностью метастазирования коррелируют толщина опухоли по Бреслоу, высокий митотический индекс, наличие язвы, возраст и пол пациента, а также анатомическая локализация опухоли.
Есть три категории пациентов, которым обязательно должна быть проведена адъювантная иммунотерапия:
· больные с удаленными регионарными метастатическими лимфатическими узлами, в том числе с микрометастазами в лимфатических узлах;
· больные с первичной опухолью, имеющей толщину > 4 мм;
· больные с изъязвленной опухолью.
Пациенты со стадией заболевания I в адъювантной иммунотерапии не нуждаются. Больные со стадией II имеют пятилетнюю выживаемость >80%, однако эти пациенты разделяются на подгруппы высокого и низкого риска (в зависимости от категории Т>4 мм в диаметре, уровня митотического индекса >1 мм2 и наличия изъязвления).
При стадии II низкого риска показано только наблюдение. При II стадии высокого риска проводится терапия интерфероном в течение 1 года.
Пятилетняя выживаемость больных меланомой III стадии составляет 30-80% и зависит от наличия изъязвления, поражения лимфатических узлов (N1a, N1b, N2-3), уровня ЛДГ и функционального статуса пациента.
Согласно рекомендациям NCCN, наблюдение возможно только в подгруппе N1a, хотя у этих же пациентов оправданна терапия интерфероном в течение 1 года.
При категории N1b, N2-3 большинство экспертов высказываются в пользу 1-годичного проведения иммунотерапии пегилированным интерфероном-α2b.
13. Современные клинические рекомендации по терапии больных с меланомой IV стадии требуют провести радиологическое обследование всего пациента (особенно его центральной нервной системы) и затем ответить на вопрос, показана ли ему хирургическая метастазэктомия.
Метастатическое прогрессирование опухоли любой локализации может быть лейкозоподобным или олигометастатическим. В последнем случае показано использование локорегионарных методов лечения, в том числе и хирургической операции.
Хирургическая метастазэктомия при диссеминированной меланоме может быть оправданной во многих клинических ситуациях. Благодаря современным технологиям эта операция в большинстве случаев абсолютно безопасна.
Сочетание операции с проведением иммунотерапии сегодня является эффективной опцией противоопухолевого лечения.
Для этих целей оправданно применение ингибиторов контрольных точек «чек пойнт» (в частности, пембролизумаба), однако использование аутологичных вакцин в терапии пациентов с меланомой требует дополнительной доказательной базы. Рекомендации выполнять метастазэктомию у больных с диссеминированной меланомой с целью приготовления аутологичных вакцин сегодня отсутствуют.
14. Вариантов адъювантной цитотоксической химиотерапии или использования интерферона альфа‑2b в данной ситуации не существует. В настоящее время в клинических испытаниях оценивается роль адъювантного применения ингибиторов иммунных контрольных точек «чек пойнт» и ингибиторов BRAF при BRAF-мутантной меланоме.
Правильный ответ в данном случае следующий. Из-за высокой вероятности рецидива опухоли в зоне хирургического вмешательства необходимо проведение адъювантной стереотаксической радиохирургии на область головного мозга.
15. Ни одна из комбинаций химиотерапевтических агентов не улучшает выживаемость больных с метастатической меланомой в сравнении с плацебо. Меланома представляет собой классическую химиорезистентную опухоль. Одна из недавних статей, посвященных терапии диссеминированной меланомы, называлась: «Пожалуйста, только не дакарбазин!».
16. Мутация онкогена BRAF наиболее распространена у пациентов с кожной меланомой. Ее частота составляет 40-50%. У подавляющего большинства пациентов мутации BRAF имеют подтип V600E.
Мутации NRAS присутствуют в 15-20% случаев. Мутации KIT проявляются у 10% пациентов с акральной и 10% – с лентиго-меланомой. Мутации в гене ERBB4 встречаются у 20% больных с кожной меланомой всех типов.
У 60% пациентов с меланомой отмечаются мутации в гене-супрессоре PTEN и у 5% – в гене-супрессоре ТР53.
У 20% больных имеются мутации в факторах транскрипции – MITF и MYC.
17. Меланомы с мутацией BRAF V600E чаще встречаются у больных с поражением кожи туловища, но не при опухолях головы – шеи. Возникают преимущественно в молодом возрасте при прерывистом повреждении кожи ультрафиолетом, а не при хроническом солнечном эластозе. Наиболее часто эта мутация регистрируется в пигментных поверхностных меланомах и практически не выявляется в амеланотических меланомах.
Данная мутация встречается только при кожных меланомах и никогда – при меланоме хориоидеи.
18. Сегодня терапия пациентов с метастатической меланомой с использованием ингибиторов BRAF (вемурафениб) или анти-PD-1 блокаторов (пембролизумаб) может быть весьма успешной. Поэтому если соматическое состояние больного удовлетворительное, он выражает готовность продолжать лечение и такое лечение доступно, симптоматическая терапия должна рассматриваться в последнюю очередь.
Поскольку метастатические очаги в висцеральных органах и костях могут быть следствием второго рака, показана верификация процесса. Биопсия легкого, печени или другого маркерного очага является сегодня безопасной и эффективной процедурой.
Помимо морфологической верификации диагноза «метастатическая меланома», молекулярные исследования позволят установить наличие или отсутствие мутации гена BRAF в меланомной опухоли. Поскольку мутационный пейзаж в первичной и метастатической опухоли остается прежним и вторичные мутации в гене BRAF не обнаруживаются, можно было бы ориентироваться на архивный морфологический материал трехлетней давности, однако это не снимает вопроса о причине метастатического процесса.
Во-первых, необходимо получить морфологические и молекулярные доказательства прогрессирования меланомы.
Во-вторых, следует выполнить магнитно-резонансное исследование головного мозга, которое завершает оценку стадии, независимо от окончательного патологического диагноза.
19. Шестимесячная общая выживаемость при метастатической BRAF-мутированной меланоме кожи в исследовании BRIM III составила 84% по сравнению с 64% при использовании дакарбазина.
Из-за прорыва в лечении диссеминированной меланомы 2011 г. был объявлен «годом меланомы». Как писали в журнале Nature Oncology Revues, «меланома смогла подняться из низшей лиги, где царили методы алхимии… в высшую лигу персонифицированной таргетной онкологии».
По мере накопления опыта использования вемурафениба появились данные о его побочных клинических эффектах и осложнениях. Оказалось, что BRAF-ингибиторы связаны с парадоксальной активацией пути МАРК, что может приводить к развитию вторичных злокачественных кожных опухолей de novo или к рецидиву меланомы.
В целом последствия BRAF-ингибиции до конца не изучены. Принято считать, что активация нижележащих белков этого сигнального пути (в первую очередь белка MEK) влияет на множественные инициированные, но не пролиферирующие клетки организма (пул которых, кстати, резко увеличивается к старости).
Именно парадоксальная активация пути MAPK, возникающая в среднем через 6-8 мес после применения вемурафениба, является причиной не только рецидива меланомы или развития опухоли de novo, но и других многочисленных побочных эффектов такой терапии.
20. Наиболее частыми кожными осложнениями во время терапии вемурафенибом являются фотосенсибилизация, сыпь, гиперкератоз, бородавчатый кератоз, папиллярные поражения, кератоакантомы и плоскоклеточные карциномы.
Помимо кожных осложнений, следствием парадоксальной активации пути MAPK является развитие острой моноцитарной лейкемии (CD14+), мегакариоцитоз (CD41a+), NRAS-мутантная лейкемия и появление многочисленных полипов в желудочно-кишечном тракте.
Развитие других висцеральных злокачественных новообразований (в том числе и рака поджелудочной железы) во время анти-BRAF терапии не было зарегистрировано.
21. Повышение дозы вемурафениба и продолжение терапии BRAF-ингибитором после клинического (радиологического) прогрессирования нецелесообразно. Оценка эффективности такой терапии не предполагает понятия «псевдопрогрессирование».
Предотвратить парадоксальную активацию пути MAPK после приема вемурафениба можно с помощью двойной BRAF-MEK ингибиции (вемурафениб + кобиметиниб). Такая комбинация сейчас рекомендуется в самом начале терапии диссеминированной меланомы, поскольку в исследовании соBRIM III была доказана ее эффективность по таким показателям, как время до прогрессирования и общая выживаемость.
Оправданной опцией после прогрессирования на фоне BRAF-ингибиторов является монотерапия анти-PD-1 ингибиторами (пембролизумаб).
22. Меланома – классическая иммунозависимая злокачественная опухоль. Об этом свидетельствует ее характерный клинический признак – спонтанная регрессия (депигментация) пятна под воздействием собственной иммунной системы.
Ткань меланомы часто бывает инфильтрирована лимфоцитами и демонстрирует позитивную окраску на CD8+.
Первые успешные попытки иммунотерапии меланомы связаны с именем доктора William B. Coley, который в начале ХХ века вводил пациентам вакцину, изготовленную на основе вытяжки из протухшего мясного фарша. Только после открытия в 1975 г. фактора некроза опухоли (Lloyd J. Old) удалось объяснить терапевтический эффект этой вакцины.
Метод изготовления вакцины Коли был сложным и не всегда доступным для других лабораторий.
Современная версия этой вакцины (вакцина Martha Tracy) представляет собой смесь двух бактерий – Serratia marcescens и Streptococcus pyogenes.
С 2007 по 2012 г. вакцина, созданная канадской компаний MBVax, была протестирована на 70 пациентах с поздними стадиями злокачественных опухолей (меланома, лимфома, рак молочной и предстательной железы, рак яичника). Хотя частичную регрессию наблюдали у 70% пациентов, а полную – у 20%, вакцина не была разрешена для клинического применения.
Исследователь компании Amgen Charlie Starnes сказал: «То, что сделал тогда Коли для лечения больных с саркомой и меланомой, было лучше, чем то, что мы делаем для таких же пациентов сегодня».
В 1960-х гг. какое-то время меланому лечили инъекциями БЦЖ.
После того как были открыты цитокины (малые сигнальные белковые молекулы межклеточного взаимодействия), интерлейкины (группа цитокинов, синтезируемых лейкоцитами и мононуклеарными фагоцитами), а также интерфероны, были предприняты первые попытки иммунотерапии меланомы.
Специфическая (адоптивная и активная) иммунотерапия подразумевает клеточную и гуморальную иммунотерапию, а также терапию вакцинами.
Активная и пассивная неспецифическая иммунотерапия включает в себя цитокины и алогенную трансплантацию костного мозга.
Из всех вариантов современной иммунотерапии наилучший клинический эффект и высокую доказательную базу имеет только специфическая терапия к Т-клеткам: CTLA‑4 ингибиторы, анти-PD‑1, а также их комбинация.
Анти-PD‑1 монотерапия пембролизумабом может использоваться в первой линии терапии как при «диком», так и при BRAF-мутантном статусе диссеминированной меланомы.
Ингибиторы CTLA‑4, а также терапевтическая стратегия в виде комбинации двух антител (анти-CTLA‑4 и анти-PD-L1) в Украине не зарегистрированы.
23. Поскольку у больной «дикий», немутантный BRAF-тип меланомы, назначение ингибиторов сигнального пути МАРК (кобиметиниб) нецелесообразно.
Комбинация ингибиторов пути МАРК с ингибиторами иммунных контрольных точек (кобиметиниб/пембролизумаб) не используется.
Радиологические данные следует расценивать не как прогрессирование, а как псевдопрогрессирование, что наблюдается примерно у 10-15% пациентов во время иммунотерапии меланомы. Поэтому данной пациентке необходимо продолжить терапию пембролизумабом и сделать контрольный КТ-снимок через 4 недели с момента обнаружения псевдопрогрессии.
24. У пациента – аутоиммунная эндокринопатия, обусловленная применением противоопухолевых иммунных препаратов. Данное осложнение является ожидаемым при использовании препаратов этой группы. Лабораторное определение функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников обязательно во время всего периода терапии.
На ASCO 2016 были опубликованы результаты KEYNOTE-001 длительного наблюдения за пациентами с генерализованной меланомой (n=655), принимавшими анти-PD-1 блокатор пембролизумаб в качестве монотерапии.
В общей группе, включавшей пациентов с генерализованной меланомой, получивших разное количество предшествующих линий терапии (0-3), 3-летняя выживаемость составила 40%, а у пациентов, получавших пембролизумаб в качестве первой линии терапии, – 45%.
25. Согласно последней версии рекомендаций NCCN 2017 г., пациентам с генерализованной меланомой в качестве терапии первой линии показаны: анти-PD-1 монотерапия, комбинация анти-CTLA4 + анти-PD-1 либо комбинация таргетных препаратов – ингибиторов BRAF + MEK. В рамках научных дискуссий на конгрессе ESMO и ASCO 2016 специалисты сошлись во мнении, что необходимо начинать терапию ингибиторами контрольных точек, причем предпочтительна монотерапия анти-PD-1, так как комбинация анти-CTLA4 + анти-PD-1 хоть и сопровождается высоким уровнем ответа на терапию, но в то же время характеризуется значительно большей иммуноопосредованной токсичностью. В тех клинических случаях, где важен быстрый ответ на терапию (например, множественные метастазы – в головном мозге, печени, легких) в связи с состоянием пациента, рекомендуют начинать лечение с таргетной комбинации BRAF + MEK.
26. Ответы на этот вопрос автор предлагает читателям обдумать самостоятельно.
Тематичний номер «Онкологія» № 2 (48), квітень 2017 р.