4 жовтня, 2017
Можливості застосування β2-агоністів тривалої дії в лікуванні хворих на хронічне обструктивне захворювання легень
Захворювання, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом (БОС), – найактуальніша проблема сучасної медицини, адже захворюваність на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) та бронхіальну астму (БА) щороку зростає як в Україні, так і в усьому світі. Незважаючи на динамічність процесів створення та апробації нових лікарських засобів для боротьби з БОС, на центральній арені наразі залишаються добре знайомі та докладно вивчені препарати класу β2-агоністів тривалої дії (ТДБА). Особливості застосування та можливості терапії ТДБА були однією із ключових тем науково-практичної конференції Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. академіка Ф.Г. Яновського НАМН України «Актуальні проблеми лікування пацієнтів із ХОЗЛ», яка відбулася 13 квітня в м. Києві.
Зокрема, одним із ключових виступів на тему оцінки досвіду країн Європейського Союзу (ЄС) щодо менеджменту ХОЗЛ і використання ТДБА стала доповідь завідувача кафедри фтизіатрії і пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора Миколи Миколайовича Островського.
– Насамперед слід зазначити, що ТДБА, згідно з оновленими рекомендаціями GOLD-2017, при ХОЗЛ набули неабиякої ваги, особливо в лікуванні фенотипів захворювання з високою частотою загострень. Це прямо пов’язано з особливостями патогенезу ХОЗЛ. На відміну від БА, в основі якої лежить еозинофільне запалення, ХОЗЛ характеризується запальним процесом у бронхах переважно нейтрофільного характеру. Широко поширені інгаляційні кортикостероїди (ІКС) мають більш виражений вплив саме на прояви еозинофільного запалення, тому наразі золотим стандартом лікування БОС при ХОЗЛ залишаються саме ТДБА. Рекомендації з лікування БА, насамперед GINA‑2017, фокусують увагу, що при астмі ТДБА слід застосовувати тільки у складі комбінованої терапії. Під час лікування ХОЗЛ ТДБА можна призначати як у складі комбінованих засобів, так і у вигляді монотерапії.
Наразі ТДБА вважаються добре вивченим класом препаратів, зі зрозумілим та очікуваним механізмом дії, її тривалістю, докладно відпрацьованими схемами лікування. Майже в усіх країнах ЄС проведено масштабні дослідження ефективності й безпеки застосування ТДБА, відтак наукові медичні бази даних видають тисячі результатів пошуку доказової бази. Нещодавно C. Michael Roberts, Jose Luis Lopez Campos опублікували цікаві результати комплексного аудиту менеджменту ХОЗЛ у країнах Європи. В груповий метааналіз увійшли результати 16 країн, 422 лікувально-профілактичних установ, понад 17 тис. клінічних випадків. Перший метааналіз було присвячено дослідженню поширення використання ТДБА при ХОЗЛ у різних країнах Європи.
Найнижчий рівень їх застосування наразі спостерігається в Румунії (0,6% від усіх призначених засобів для лікування ХОЗЛ), Великій Британії (2,9-7,1% – залежно від регіону), Хорватії (5,4%), Іспанії (5,9%), Австрії (14,3%). Найбільшого поширення ТДБА набули в Польщі (45,9%). Другий метааналіз був присвячений вивченню поширеності використання в Європі антагоністів мускаринових рецепторів. Тут лідерами стали Австрія (72,7%), Бельгія (64,3%) і Велика Британія (56,5%). Польщу можна назвати своєрідним аутсайдером, адже відсоток застосування цих препаратів тут не перевищує 28,7%. Також цікавий дисонанс призначень спостерігаємо в метааналізі, в ході якого досліджували поширеність призначень фіксованих комбінацій ІКС і ТДБА.
У підсумку лідерами виявилися Велика Британія (80,3% призначень), Хорватія (78,9%) та Австрія (66,3%). Польща знову «відстала» з результатом 15%. У ході четвертого метааналізу досліджували поширеність застосування монотерапевтичних засобів ІКС. Лідерами стали Мальта (54,5%) і Польща (37,6%). Зрозуміло, що такий розмах результатів є трохи дивним, адже всі з перелічених країн використовують відносно уніфіковані рекомендації. Утім, настанови, безумовно, передбачають певну свободу вибору, яку лікарі різних країн використовують по-своєму. Дуже цікаво було дізнатися про національні особливості лікування ХОЗЛ, але оцінити наслідки цих особливостей, крім того, ще й неабияк важливо. Першим критерієм ефективності лікування ХОЗЛ автори дослідження обрали відсоток повторних госпіталізацій серед осіб, що отримують лікування.
Найнижчий відсоток госпіталізованих у цей термін спостерігається з-поміж мешканців Польщі (22,5%), лікарі якої, як зазначалося вище, віддають перевагу використанню ТДБА чи роздільній комбінації ТДБА й ІКС. Найбільший відсоток госпіталізованих повторно у термін 90 діб спостерігається у Великій Британії (46,9%) та Австрії (39,7%). Крім того, автори метааналізу оцінили рівні смертності пацієнтів від ХОЗЛ як у лікарнях, так і впродовж 90 днів після виписки хворих. Відповідні показники для Польщі становлять 3,5 і 4,8% (для порівняння: у Великій Британії – 5,5 і 11,3%, Австрії – 4,1 і 6,1%). Отже, на підставі результатів групового метааналізу автори дійшли висновку, що використання ТДБА у вигляді монотерапії чи в роздільній комбінації з ІКС не тільки не погіршує результатів лікування порівняно з призначенням фіксованих комбінацій, а й забезпечує нижчий відсоток повторних госпіталізацій і менший рівень лікарняної та амбулаторної смертності.
Основними доступними в Україні препаратами ТДБА є формотерол (24 мкг) і сальметерол (100 мкг). Формотерол – високоселективний препарат з унікальними властивостями. Як і сальметерол він є представником класу ТДБА і поєднує переваги і пролонгованих (тривалість бронхорозширювального ефекту до 12 год), і короткодіючих (швидкий початок дії) бронходилататорів. Отже, бронхорозширювальний ефект формотеролу розвивається так само швидко, як і у сальбутамолу (β2-агоніста швидкої дії), а за тривалістю й силою не поступається такому в сальметеролу. Такі особливості формотеролу зумовлені його унікальним механізмом дії, який полягає у стимуляції β2-адренорецепторів, які містяться у гладкій мускулатурі бронхів, шляхом активації внутрішньоклітинної аденілатциклази. Остання утворює комплекс із G-протеїном, під впливом якого зростає утворення циклічного АМФ і стимуляція протеїнкінази типу А, що приводить до розслаблення гладкої мускулатури внутрішніх органів. Внутрішньоклітинний механізм дії формотеролу відрізняється від механізму дії як сальбутамолу, так і сальметеролу.
Формотерол має незначну ліпофільність, тому після проникнення у клітини дихальних шляхів препарат швидко дифундує у плазматичну мембрану, в якій створюється своєрідне депо препарату. «Депонований» формотерол потрапляє у міжклітинний простір, одночасно зв’язуючись із адренорецепторами гладких м’язів та ліпідами, що забезпечує як швидкий початок дії препарату, так і тривалий лікувальний ефект. Іще однією особливістю препарату є ступінь спорідненості з рецепторами. Так, формотерол на відміну від сальметеролу є повним агоністом β2-адренорецепторів. Формотерол покриває відносно менше рецепторів, але стимулює їх повністю. Повторне застосування приводить до більшого покриття і підсилення терапевтичної активності при стабільно високому рівні безпеки.
На відміну від формотеролу сальметерол – частковий агоніст β2-адренорецепторів. Він покриває більше рецепторів, але стимулює їх частково. Повторне застосування не приводить до більшого покриття (адже всі рецептори вже покриті), проте провокує ризик побічних ефектів за рахунок втрати селективності (Н.П. Княжеская, М.О. Потапова, 2007). Згідно з результатами дослідження R.D. Grembiale (2002) формотерол здійснює більш швидкий і тривалий приріст об’єму форсованого видиху за 1 с (ОФВ1), ніж сальметерол чи сальбутамол (рис. 1). Згідно з даними М. Palmqvist і співавт. (1999) формотерол викликає дозозалежний бронхопротективний ефект порівняно із сальметеролом (рис. 2). Окрім бронхорозширення формотерол справляє ще низку ефектів, основні з яких представлені на рисунку 3 (А.В. Аверьянов, 2006).
Отже, формотерол – це потужний β2-агоніст 12-годинної дії, для якого характерне унікальне поєднання таких фармакологічних властивостей, як:
• висока ефективність і β2-селективність, що забезпечують унікальний профіль безпеки препарату;
• швидкий початок дії (упродовж 1-3 хв);
• тривалий ефект упродовж 12 год;
• відсутність антагоністичної дії щодо короткодіючих β2-агоністів та істотного впливу на їхні ефекти;
• відсутність кумуляції в терапевтичних дозах.
Відтак формотерол – потужний і сучасний засіб боротьби з БОС при ХОЗЛ. Утім, зрозуміло, що відмінності між засобами доставки та розміром часток при інгаляції можуть суттєво позначатися на результаті терапії. Тож сучасним засобом доставки формотеролу є інгалятор Циклохалер НП, який ідеальний для використання у тандемі з капсулами Зафірон (виробник ТОВ «Адамед», Польща). Одна капсула Зафірону містить 1 капсулу формотеролу фумарату дигідрату 12,5 мкг. Середній діаметр часток становить усього 2,4 мкм (для порівняння: середнє значення для інших препаратів – 3,5 мкм), що забезпечує рівень легеневої диспозиції близько 40%.
! Застосування препарату Зафірон – одна з основних ланок у терапії ХОЗЛ. При використанні 1 капсули препарату 2 рази на добу Зафірон:
• запобігає розвиткові гострої бронхообструкції;
• забезпечує розслаблення скороченої гладкої мускулатури;
• зменшує наслідки оксидативного стресу у хворих на ХОЗЛ;
• сприяє широкому використанню для лікування супутніх патологій інших лікарських засобів, навіть інгібіторів цитохрому Р450.
Підготувала Олександра Мєркулова
Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія» № 2 (39), травень 2017 р.