Можливості застосування β2-агоністів тривалої дії в лікуванні хворих на хронічне обструктивне захворювання легень

Стаття у форматі PDF.

Захворювання, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом (БОС), – найактуальніша проблема сучасної медицини, адже захворюваність на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) та бронхіальну астму (БА) щороку зростає як в Україні, так і в усьому світі. Незважаючи на динамічність процесів створення та апробації нових лікарських засобів для боротьби з БОС, на центральній арені наразі залишаються добре знайомі та докладно вивчені препарати класу β₂-агоністів тривалої дії (ТДБА). Особливості застосування та можливості терапії ТДБА були однією із ключових тем науково-практичної конференції Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. академіка Ф.Г. Яновського НАМН України «Актуальні проблеми лікування пацієнтів із ХОЗЛ», яка відбулася 13 квітня в м. Києві.

Зокрема, одним із ключових виступів на тему оцінки досвіду країн Євро­пейського Союзу (ЄС) щодо менеджменту ХОЗЛ і використання ТДБА стала доповідь заві­дувача кафедри фтизіатрії і пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора Миколи Мико­лайо­вича Островського.

– Насамперед слід зазначити, що ТДБА, згідно з оновленими рекомендаціями GOLD-2017, при ХОЗЛ набули неабиякої ваги, особливо в лікуванні фенотипів захворювання з високою частотою загострень. Це прямо пов’язано з особливостями патогенезу ХОЗЛ. На відміну від БА, в основі якої лежить еозинофільне запалення, ХОЗЛ характеризується запальним процесом у бронхах переважно нейтрофільного характеру. Широко поширені інгаляційні кортикостероїди (ІКС) мають більш виражений вплив саме на прояви ­еозинофільного запалення, тому наразі золотим стандартом лікування БОС при ХОЗЛ залишаються саме ТДБА. Рекомендації з лікування БА, насамперед GINA‑2017, фокусують увагу, що при астмі ТДБА слід застосовувати тільки у складі комбінованої терапії. Під час лікування ХОЗЛ ТДБА можна призначати як у складі комбінованих засобів, так і у вигляді монотерапії.

Наразі ТДБА вважаються добре вивченим класом препаратів, зі зрозумілим та очікуваним механізмом дії, її тривалістю, докладно відпрацьованими схемами лікування. Майже в усіх країнах ЄС проведено масштабні дослідження ефективності й безпеки застосування ТДБА, відтак наукові медичні бази даних видають тисячі результатів пошуку доказової бази. Нещодавно C. Michael Roberts, Jose Luis Lopez Campos опублікували цікаві результати комплексного аудиту менеджменту ХОЗЛ у країнах Європи. В груповий метааналіз увійшли результати 16 країн, 422 лікувально-профілактичних установ, понад 17 тис. клінічних випадків. Перший метааналіз було присвячено дослідженню поширення використання ТДБА при ХОЗЛ у різних країнах Євро­пи.

Найнижчий рівень їх застосування ­наразі спостерігається в Румунії (0,6% від усіх призначених засобів для лікування ХОЗЛ), Великій Британії (2,9-7,1% – залежно від регіону), Хорватії (5,4%), Іспанії (5,9%), Австрії (14,3%). Найбільшого поширення ТДБА набули в Польщі (45,9%). Другий метааналіз був присвячений вивченню поширеності використання в Євро­пі антагоністів мускаринових рецепторів. Тут лідерами стали Австрія (72,7%), Бельгія (64,3%) і Велика Британія (56,5%). Польщу можна назвати своєрідним аутсайдером, адже відсоток застосування цих препаратів тут не перевищує 28,7%. Також цікавий дисонанс призначень спостерігаємо в метааналізі, в ході якого досліджували поширеність призначень фіксованих комбінацій ІКС і ТДБА.

У підсумку лідерами виявилися Велика Британія (80,3% призначень), Хорватія (78,9%) та Австрія (66,3%). Польща знову «відстала» з результатом 15%. У ході четвертого мета­аналізу досліджували поширеність застосування монотерапевтичних засобів ІКС. Лідерами стали Мальта (54,5%) і Польща (37,6%). Зрозуміло, що такий розмах результатів є трохи дивним, адже всі з перелічених країн використовують відносно уніфіковані рекомендації. Утім, настанови, безумовно, передбачають певну свободу вибору, яку лікарі різних країн використовують по-своєму. Дуже цікаво було дізнатися про національні особливості лікування ХОЗЛ, але оцінити наслідки цих особливостей, крім того, ще й неабияк важливо. Першим критерієм ефективності лікування ХОЗЛ автори дослідження обрали відсоток повторних госпіталізацій серед осіб, що отримують лікування.

Найнижчий відсоток госпіталізованих у цей термін спостерігається з-поміж мешканців Польщі (22,5%), лікарі якої, як зазначалося вище, віддають перевагу використанню ТДБА чи роздільній комбінації ТДБА й ІКС. Найбільший відсоток госпіталізованих повторно у термін 90 діб спостерігається у Великій Британії (46,9%) та Австрії (39,7%). Крім того, автори метааналізу оцінили рівні смертності пацієнтів від ХОЗЛ як у лікарнях, так і впродовж 90 днів після виписки хворих. Відповідні показники для Польщі становлять 3,5 і 4,8% (для порівняння: у Великій Британії – 5,5 і 11,3%, Австрії – 4,1 і 6,1%). Отже, на підставі результатів групового метааналізу автори дійшли висновку, що використання ТДБА у вигляді монотерапії чи в роздільній комбінації з ІКС не тільки не погіршує результатів лікування порівняно з призначенням фіксованих комбінацій, а й забезпечує нижчий відсоток повторних госпіталізацій і менший рівень лікарняної та амбулаторної смертності.

Основними доступними в Україні препаратами ТДБА є формотерол (24 мкг) і сальметерол (100 мкг). Формотерол – висо­коселективний препарат з унікальними властивостями. Як і сальметерол він є представником класу ТДБА і поєднує переваги і пролонгованих (тривалість бронхо­розширювального ефекту до 12 год), і короткодіючих (швидкий початок дії) бронходилататорів. Отже, бронхорозширювальний ефект формотеролу розвивається так само швидко, як і у сальбутамолу (β₂-агоніста швидкої дії), а за тривалістю й силою не поступається такому в сальметеролу. Такі особливості формотеролу зумовлені його унікальним механізмом дії, який полягає у стимуляції β₂-адренорецепторів, які містяться у гладкій мускулатурі бронхів, шляхом активації внутрішньоклітинної аденілатциклази. Остання утворює комплекс із G-протеїном, під впливом якого зростає утворення циклічного АМФ і стимуляція протеїнкінази типу А, що приводить до розслаблення гладкої мускулатури внутрішніх органів. Внутрішньоклітинний механізм дії формотеролу відрізняється від механізму дії як сальбутамолу, так і сальметеролу.

Формотерол має незначну ліпофільність, тому після проникнення у клітини дихальних шляхів препарат швидко дифундує у плазматичну мембрану, в якій створюється своєрідне депо препарату. «Депонований» формотерол потрапляє у міжклітинний простір, одночасно зв’язуючись із адренорецепторами гладких м’язів та ліпідами, що забезпечує як швидкий початок дії препарату, так і тривалий лікувальний ефект. Іще однією особливістю препарату є ступінь спорідненості з рецепторами. Так, формотерол на відміну від сальметеролу є повним агоністом β₂-адренорецепторів. Формотерол покриває відносно менше рецепторів, але стимулює їх повністю. Повторне застосування приводить до більшого покриття і підсилення терапевтичної активності при стабільно високому рівні безпеки.

На відміну від формо­теролу сальметерол – частковий агоніст β₂-адренорецепторів. Він покриває більше рецепторів, але стимулює їх частково. ­Повторне застосування не приводить до більшого покриття (адже всі рецептори вже покриті), проте провокує ризик побічних ефектів за рахунок втрати селективності (Н.П. Княжеская, ­М.О. Потапова, 2007). Згідно з результатами ­дослідження R.D. Grembiale (2002) формотерол здійснює більш швидкий і тривалий приріст об’єму форсованого видиху за 1 с (ОФВ₁), ніж сальметерол чи сальбутамол (рис. 1). Згідно з даними М. Palmqvist і співавт. (1999) формотерол викликає дозозалежний бронхопротективний ефект порівняно із сальметеролом (рис. 2). Окрім бронхорозширення формотерол справляє ще низку ефектів, основні з яких представлені на рисунку 3 (А.В. Аверьянов, 2006).

Отже, формотерол – це потужний β₂-агоніст 12-годинної дії, для якого характерне унікальне поєднання таких фармакологічних властивостей, як:

• висока ефективність і β₂-селективність, що забезпечують унікальний профіль безпеки препарату;

• швидкий початок дії (упродовж 1-3 хв);

• тривалий ефект упродовж 12 год;

• відсутність антагоністичної дії щодо короткодіючих β₂-агоністів та істотного впливу на їхні ефекти;

• відсутність кумуляції в терапевтичних дозах.

Відтак формотерол – потужний і сучасний засіб боротьби з БОС при ХОЗЛ. Утім, зрозуміло, що відмінності між засобами доставки та розміром часток при інгаляції можуть суттєво позначатися на результаті терапії. Тож сучасним засобом доставки формотеролу є інгалятор Циклохалер НП, який ідеальний для використання у тандемі з капсулами Зафірон (виробник ТОВ «Адамед», Польща). Одна капсула Зафірону містить 1 капсулу формотеролу фумарату дигідрату 12,5 мкг. Середній діаметр часток становить усього 2,4 мкм (для порівняння: середнє значення для інших препаратів – 3,5 мкм), що забезпечує рівень легеневої диспозиції близько 40%.

! Застосування препарату Зафірон – одна з основних ланок у терапії ХОЗЛ. При використанні 1 капсули препарату 2 рази на добу Зафірон:

• запобігає розвиткові гострої бронхообструкції;

• забезпечує розслаблення скороченої гладкої мускулатури;

• зменшує наслідки оксидативного стресу у хворих на ХОЗЛ;

• сприяє широкому використанню для лікування супутніх патологій інших ­лікарських засобів, навіть інгібіторів ­цитохрому Р450.

Підготувала Олександра Мєркулова