4 жовтня, 2017
Аллерген-специфическая иммунотерапия: преимущества и недостатки
Аллергический ринит (АР) является одним из наиболее часто встречающихся хронических заболеваний, которое занимает пятое место по распространенности среди населения. АР приводит к значительным экономическим убыткам в глобальном аспекте (к примеру, 6,1-11,2 млн долларов было потрачено за прошедший год в системе здравоохранения США для лечения больных с данной патологией). АР является также главным предиктором и фактором риска развития бронхиальной астмы (БА).
Вступление
Аллерген-специфическая гипосенсибилизирующая иммунотерапия (аллерген-специфическая иммунотерапия – АСИТ) стала одним из наиболее научно оправданных и широко используемых эффективных методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии. АСИТ достоверно способна модифицировать IgE-опосредованный иммунный ответ при АР и тем самым уменьшать острые назальные и глазные проявления заболевания.
В клинической практике наиболее часто используются две основные методики АСИТ: подкожный метод АСИТ (при котором иммунотерапия проводится путем подкожной инъекции препарата) и сублингвальный метод АСИТ (при котором введение препарата осуществляется в виде рассасываемого драже). Оба метода доказали свою эффективность в отношении лечения пациентов с АР, уменьшении как назальной, так и глазной симптоматики, значимым снижением необходимости применения симптоматической противоаллергической медикаментозной терапии, показали невысокий процент системных реакций при использовании, то есть имели высокий уровень безопасности для пациента.
Подкожный метод АСИТ
Подкожный метод АСИТ был впервые разработан учеными Нуном и Фриманом более 100 лет назад и использован для лечения пациента с поллинозом. Подкожный метод АСИТ состоит во введении в организм пациента возрастающих доз водно-солевого экстракта того аллергена, к которому у больного выявлена сенсибилизация и который ответственен за клинические проявления заболевания, до достижения оптимальной «поддерживающей дозы». Таким образом добиваются снижения чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена – специфическая гипосенсибилизация (J. Freeman, 2011). Этот метод в течение десятилетий эффективно использовался в клинической практике для лечения пациентов с АР, БА и анафилактическими реакциями на укусы насекомых. Было выявлено, что при сезонных АР после проведения в течение 3 лет АСИТ подкожным либо сублингвальным методом с использованием аллергенов пыльцы трав сохранялась устойчивая клиническая эффективность в течение до 2 лет после прекращения терапии (S.R. Durham, W. Emminger, 2012).
Преимущества подкожного метода АСИТ конечно же должны быть сопоставлены с реальными рисками редких, но опасных для жизни системных аллергических реакций на само введение препаратов АСИТ. За период с 1990 по 2001 год в национальном обзоре аллергологов в Северной Америке было отмечено, что частота смертельных реакций на подкожное введение препаратов при проведении АСИТ составила 1 на 2,5 млн визитов, что означает в среднем 3,4 смертельных реакции в год (D.I. Bernstein, M. Wanner, 2004). При анализе данных среди причин летальных исходов были: возникновение неконтролируемого приступа БА при введении инъекции, ошибки дозирования препарата АСИТ, задержки или неадекватное введение адреналина во время анафилаксии, предшествующие случаи системных анафилактических реакций при проведении инъекций и введение препаратов АСИТ во время максимального обострения сезонной аллергии (M.J. Reid, R. Lockey, 1993).
Можно выделить местные (локальные) и системные патологические аллергические реакции на подкожный метод АСИТ. Большие местные реакции включают в себя зуд и/или эритему (>2,5 см) на месте инъекции и являются весьма частыми для пациентов. У 26-86% пациентов, получающих препараты АСИТ подкожным методом, наблюдаются подобные локальные реакции (C.A. Coop, M.S. Tankersley, 2008). В отношении пациентов, у которых до введения препаратов АСИТ в анамнезе уже были системные аллергические реакции, в ретроспективном исследовании Roy и соавт. было отмечено, что скорость развития системных патологических реакций на СИТ была в четыре раза выше, чем у соответствующих пациентов без истории системных реакций, и в дополнение к этому – одной трети таких выраженных системных реакций предшествовали локальные реакции (S.R. Roy, J.R. Sigmon, J. Olivier, et al., 2007). Однако несмотря на наличие противоречивых данных о рисках предыдущих локальных аллергических реакций, практические рекомендации по проведению СИТ указывают, что обычно нет необходимости в корректировке дозы препарата при подкожном введении АСИТ, поскольку такие корректировки не вызывали значительного снижения риска последующих системных реакций (L. Cox, H. Nelson, 2011). Тем не менее существует определенная целесообразность повторять ту же (без повышения) или корректировать дозу препарата АСИТ для отдельных пациентов, которые, как считается, подвергаются большему риску в отношении возникновения системной реакции.
Частота системных реакций различной степени тяжести, связанных с подкожным методом АСИТ, относительно низка и составляет 0,1-0,2% при использовании традиционных протоколов наращивания концентрации (T.G. Epstein, G.M. Liss, 2013). Скорость системных реакций возрастает с ускоренными режимами формирования аллерген-специфической устойчивости (C.C. Copenhaver, A. Parker, S. Patch et al., 2011). По причине наличия риска серьезных фатальных системных реакций было начато глобальное североамериканское ежегодное эпидемиологическое исследование фатальных реакций СИТ среди сертифицированных аллергологов. Согласно данным за 2008-2013 годы были зафиксированы два фатальных случая системной аллергической реакции на подкожное введение препаратов СИТ, отмеченные у больных, находящихся под контролируемым лечением непосредственно у специалистов-аллергологов, и два случая среди пациентов, проходящих лечение под наблюдением специалистов общего профиля, то есть неаллергологов.
Несмотря на то что данное исследование можно подвергнуть критике за низкие показатели общего количества учитываемых случаев терапии (низкий уровень достоверности), все же эти данные свидетельствуют о явном уменьшении числа связанных с инъекцией АСИТ летальных исходов среди практикующих аллергологов по сравнению с вышеупомянутым ретроспективным 12-летним обследованием 1990-2001 годов. Хотя эта тенденция не достоверна в полной мере, все-таки ее можно объяснить четким соблюдением врачами рекомендаций относительно тщательного доинъекционного скрининга пациентов и обязательный отвод от инъекций пациентов с неконтролируемой БА, которая считается наиболее значимым фактором риска фатальных реакций (L. Cox, H. Nelson, R. Lockey et al., 2011).
Также важным открытием проведенного исследования было установление того, что 14% зарегистрированных системных аллергических реакций начинались отдаленно, через 30 мин после введения инъекции. Причем большинство из этих поздних системных реакций оценивались как умеренные или средней степени тяжести, ни одна из них не была смертельной, и пациенты редко получали адреналин во время этих событий (T.G. Epstein et al., 2016). Данное исследование и другие, проводимые в этой области, способствовали обсуждению того, должны ли все пациенты, получающие подкожно препараты АСИТ, получать сопутствующие инъекции адреналина (D.J. Fitzhugh, D.I. Bernstein, 2016).
Нынешние рекомендации по аллерген-специфической гипосенсибилизирующей иммунотерапии не рекомендуют рутинное назначение адреналина и утверждают, что решение о назначении адреналина пациентам, получающим АСИТ, должно приниматься по усмотрению врача.
В недавнем отчете Американского национального эпидемиологического исследования были представлены характеристики системных реакций, связанных с подкожным введением препаратов АСИТ. В течение 4-5 лет в рамках ежегодного исследовательского проекта использовалась пятиуровневая система классификации, разработанная Всемирной аллергологической организацией (The World Allergy Organization – WAO) для оценки тяжести системных реакций: в качестве 1-й степени были приняты незначительные системные реакции, а 5-го класса – системные аллергические реакции, приводящие к летальному исходу (L. Cox, D. Larenas-Linneman, 2010). За исследуемые 4-5 лет было установлено, что на каждые 100 тыс. проводимых подкожных инъекций регистрировалась одна 4-й степени (угрожающая жизни) системная реакция (D.J. Fitzhugh, D.I. Bernstein, 2016). Следует отметить, что клиницисты, которые никогда не вводили препараты АСИТ неконтролируемым астматикам, гораздо реже наблюдали серьезные системные реакции (3 и 4 степени тяжести) по сравнению с теми, кто не учитывал этот фактор риска. Методика уменьшения дозы аллергена при подкожном методе введения препарата АСИТ у высокосенсибилизированных пациентов в период максимального обострения поллиноза также способствовала уменьшению количества системных реакций (D.J. Fitzhugh, D.I. Bernstein, 2016).
Родригес и др. провели проспективное исследование среди более 1500 пациентов, оценили данные по безопасности АСИТ в педиатрической практике (в исследовании приняли участие пациенты в возрасте 18 лет и младше). В качестве АСИТ для аллергического АР использовался как подкожный, так и сублингвальный методы введения препарата у 90% пациентов, и хотя у 1,53% больных наблюдались 29 системных реакций (наиболее часто встречались респираторные и кожные симптомы), только три из них были достоверно идентифицированы как анафилаксия, в двух случаях пациентам инъекционно вводился адреналин. Было обнаружено, что риск системных реакций у пациентов, чувствительных к пылевым клещам, был существенно ниже по сравнению с пациентами с аллергией на пыльцу растений (P. Rodriguez Del Rio, 2016).
Сублингвальный метод АСИТ
Сублингвальный метод используется в 45% всех случаев АСИТ пациентов в Европе. Таблетированные формы препаратов АСИТ лишь совсем недавно были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), и применение сублингвального метода не столь распространено в США, как подкожный метод АСИТ. Однако стоит заметить, что в проведенном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании сублингвальный метод АСИТ не уступал подкожному по уменьшению симптомов аллергии и потребности в медикаментозном лечении у пациентов с сезонным полинозом, в том числе и аллергией на цветение амброзии. Также не было выявлено достоверных различий по степени подавления назальных и глазных симптомов у пациентов с длительным аллергическим анамнезом на клеща домашней пыли. В США были проведены исследования, доказавшие эффективность и безопасность применения сублингвальных препаратов АСИТ, содержащих растительные аллергены, продолжается исследование безопасности аллергенов амброзии в этой группе населения (P. Rodriguez Del Rio, C. Vidal, J. Just et al., 2016).
Сублингвальный метод введения препаратов АСИТ показал более высокий профиль безопасности, чем подкожный. При рассмотрении тяжелых системных реакций пациенты, получающие АСИТ сублингвальным методом, оказываются в значительно более низком риске, чем пациенты, проходящие лечение методом подкожных инъекций. В одном недавнем обзоре было зарегистрировано 11 случаев нефатальной анафилаксии по критериям WAO из 1 млрд сублингвальных доз, полученных с 2000 года (M.A. Calderon, F.E. Simons, H.J. Malling et al., 2012). Еще один проведенный обзор показал, что на 1000 сублингвальных доз приходится 2,7 реакции, и из этих реакций только 0,056% были классифицированы как тяжелые (а именно – острая боль в животе, рвота, крапивница и отек глаз) (L.S. Cox, D. Larenas Linneman, H. Nolte et al., 2006). Наиболее часто встречающимися реакциями на применение сублингвальных доз АСИТ являются местные аллергические реакции непосредственно на слизистой ротовой полости и в желудочно-кишечном тракте (S.A. Stallergenes, 2016).
Такого рода местные аллергические реакции являются умеренными по своей природе и чаще всего встречаются на стадии наращивания дозировки при проведении АСИТ (Merck Sharp, Dohme Corporation, 2016). Имеются данные о более редко встречающихся желудочно-кишечных симптомах, таких как диарея, тошнота и боль в животе. И хотя эти симптомы могли бы расцениваться как слабо выраженная системная реакция, все же Всемирная аллергологическая организация рекомендует относить их к местным реакциям, если они не сопровождаются другими системными проявлениями (G.W. Canonica, L. Cox, R. Pawankar et al., 2013).
Несмотря на невысокий риск системной реакции, 3% пациентов прекращают сублингвальную терапию из-за местных реакций, хотя в одном плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о 6% частоте отмены (J. Maloney, D.I. Bernstein, H. Nelson et al., 2014).
Совсем недавно несколько крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали безопасность сублингвального АСИТ у пациентов с длительным анамнезом сезонного аллергического ринита. В одном из исследований было проанализировано данные 1500 детей и взрослых, страдавших АР и получавших таблетки АСИТ сублингвально. У 79% исследуемых пациентов были выявлены локальные аллергические реакции, проявляющиеся раздражением горла, зудом ротовой полости или парестезией, отеком рта и ушным зудом. Симптомы локальной аллергической реакции не были длительными и купировались самостоятельно. В этом исследовании не было выявлено случаев сильной анафилаксии, связанной с сублингвальным приемом АСИТ, однако несмотря на это 6% пациентов прекратили лечение из-за местных побочных реакций (J. Maloney, S. Durham, D. Skoner et al., 2015).
В ходе ряда клинических испытаний было установлено, что сублингвальный метод АСИТ также не имел более высокого риска неблагоприятных реакций у хорошо контролируемых астматиков. Метаанализ восьми исследований с использованием сублингвального планшета для АР к травянистому растению тимофеевка луговая дал возможность оценить частоту побочных реакций сублингвального метода у взрослых и педиатрических пациентов с астмой и без нее (J. Maloney, S. Durham, D. Skoner et al., 2015). Среди обследованных лиц 24% взрослых пациентов и 31% педиатрических больных имели хорошо контролируемую легкую астму, и у этих пациентов не было увеличения частоты побочных реакций, связанных с проведением АСИТ сублингвально, по сравнению с лицами без астмы. В последующем в крупном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании пациенты с неконтролируемым течением бронхиальной астмы были разделены на две группы, одна из которых получала плацебо, а вторая, соответственно, препараты АСИТ сублингвально в двух дозах (6 SQ-HDM и 12 SQ-HDM) в дополнение к ингаляционным кортикостероидам и сальбутамолу (J. Virchow, V. Backer, P. Kuna et al., 2016).
В течение последних анализируемых 6 мес исследования было отмечено достоверное снижение дозы ингаляционного кортикостероида у пациентов, получающих АСИТ-терапию, вплоть до полной его отмены в конце курса лечения. Пациенты, получавшие активное лечение сублингвальными АСИТ-планшетами по сравнению с плацебо, увеличили время до возникновения первого умеренного или тяжелого обострения бронхиальной астмы во время снижения дозы ингаляционного кортикостероида. Из побочных эффектов терапии наиболее частым нежелательным проявлением был зуд в ротовой полости легкой и средней степени тяжести (13% в шести группах SQ-HDM, 20% в группе 12 SQ-HDM), отек слизистой рта и раздражение горла. Во время исследования не было зафиксировано эпизодов анафилаксии у пациентов, тяжелых системных аллергических реакций, требующих введения адреналина, или тяжелых местных аллергических реакций, нарушающих проходимость дыхательных путей.
Как и ранее упомянутое исследование, многоцентровое исследование DBPC для пациентов с АР показало, что АСИТ сублингвальным методом, как правило, хорошо переносится во всей исследуемой популяции, включая пациентов с тяжелыми астматическими приступами в анамнезе (H. Nolte, D.I. Bernstein, H.S. Nelson et al., 2016). Частота местных побочных эффектов, связанных с лечением, составила 84%, они характеризовались как незначительные или умеренные. Семи из 1400 пациентов необходимо было инъекционное введение адреналина в связи с возникновением системной анафилактической реакции на активный компонент АСИТ.
Хотя в предыдущих исследованиях основное внимание уделялось сублингвальным дозам, в другом исследовании было проведено одновременное применение доз АСИТ к травянистому растению тимофеевка луговая и к амброзии. Частота местных аллергических реакций достигла 71%; при этом тяжелых системных аллергических реакций (тяжелых приступов астмы или реакций, требующих адреналина) не наблюдалось. Авторы пришли к заключению, что более обоснованным является поочередное применение сублингвальных доз АСИТ (J. Maloney, G. Berman, R. Gagnon et al., 2016).
АСИТ к укусам насекомых
Хотя это и не аэроаллерген, подкожная иммунотерапия к ядам перепончатокрылых насекомых обычно хорошо переносится большинством пациентов. Серьезная настороженность возникла у пациентов с анафилактическими реакциями на укусы насекомых, имеющих системный мастоцитоз, из-за чего они подвергаются высокому риску развития значительных системных аллергических реакций на подкожные инъекции АСИТ к укусам насекомых. M. Verburg, J.M. Oldhoff, R.J. Klemans и соавт. сообщили о разработке протокола наращивания дозировки АСИТ к укусам ос и успешной апробации у девяти пациентов с кожным мастоцитозом и/или системным мастоцитозом. У одного пациента с кожным мастоцитозом была диагностирована системная аллергическая реакция на инъекции во время наращивания дозы, которая была быстро скорректирована медикаментозно. Этот пациент успешно продолжил лечение после корректировки дозы. Таким образом, авторы считают, что этот протокол наращивания дозировки АСИТ может успешно применяться у пациентов с кожным мастоцитозом; однако следует проявлять осторожность у пациентов с системным мастоцитозом (M. Verburg, J.M. Oldhoff, R.J. Klemans et al., 2015).
По сравнению с АСИТ к укусам ос аналогичная к укусам медоносных пчел имеет относительно высокий риск системных аллергических побочных реакций, хотя причины этого не совсем понятны. В одном из исследований была оценена фаза наращивания АСИТ к укусам медоносных пчел путем сравнения системных реакций с иммунологическими изменениями, субъективными жалобами пациента и объективными симптомами у 93 исследуемых пациентов (P. Korosec, K. Ziberna, M. Silar et al.). Из 13 пациентов, у которых наблюдались тяжелые системные реакции, пять прекратили АСИТ. Активация базофилов (CD63) была предиктором серьезных системных аллергических реакций при АСИТ к укусам медоносных пчел; короткий промежуток между приступом и началом симптомов (<5 мин) и низким удельным уровнем ige к rapi m1 также коррелировал с тяжелыми системными реакциями. авторы рекомендовали стандартное измерение чувствительности активации базофила cd63 перед началом асит к укусам медоносных пчел для выявления пациентов с высоким риском развития тяжелых системных реакций во время лечения.
Выводы
Постоянное развитие более старых и новых методов АСИТ требует строгой оценки безопасности как во время клинических испытаний, так и в ходе постмаркетингового наблюдения. В этом обзоре были освещены последние данные об изучении местных и системных реакций, связанных с подкожным и сублингвальным методами АСИТ. Сублингвальные препараты имеют хорошие профили безопасности и одобрены для самостоятельного применения в Европе и Северной Америке. Идентификация предикторов риска для тяжелых аллергических реакций при аллерген-специфической иммунотерапии имеет важное значение и может позволить повысить качество и снизить риски побочных явлений АСИТ в будущем.
Curr Opin Allergy Clin Immunol.
2017; 17 (1): 55-59.
Реферативный перевод с англ. Юлии Иванченко
Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія» № 2 (39), травень 2017 р.