Стратегии модификации естественного течения бронхиальной астмы у детей

Бронхиальная астма (БА) характеризуется значительной гетерогенностью в этиологии и тяжести клинических проявлений на протяжении всей жизни больного. Несмотря на необходимость дальнейших исследований типов астмы и факторов, влияющих на ее развитие, в разработке стратегий влияния на естественное течение этого заболевания были достигнуты определенные успехи. Настоящий обзор направлен на обсуждение последних данных о факторах, обусловливающих обычное (естественное) течение астмы у детей, анализ методов воздействия и основных достижений, полученных в этом направлении; также рассматриваются перспективные стратегии, основанные на недавно полученных данных, которые в настоящее время находятся на стадии дальнейшего изучения.

Введение

БА является болезнью, связанной с ростом и развитием; большинство случаев заболевания диагностируются в возрасте до 6 лет, а нарушения функций легких могут выявляться и в младенчестве. Однако клиническая диагностика астмы в раннем детском возрасте затруднена, поскольку свистящее дыхание, хрипы и одышка у детей проявляются при многих заболеваниях, включая бронхиолит (S.W. Turner et al., 2004; H. Bisgaard et al., 2012; F.M. Ducharne et al., 2014). Почти 50% детей в возрасте до 6 лет могут жаловаться на одышку, а у 40% из них свистящее дыхание проявляется с 3 до 6 лет (F.D. Martinez et al., 1995). Наличие различных типов свистящего дыхания и астмы у детей представляет собой серьезную проблему, усложняющую естественное течение заболевания. Исследователи выделили несколько фенотипов одышки у дошкольников, на основании которых были разработаны индексы для прогнозирования развития астмы у детей школьного возраста (J.A. Castro-Rodriguez et al., 2000; G. Luo et al., 2015). В когортном исследовании Tucson Children’s Respiratory Study изучались три группы дошкольников с одышкой и свистящими хрипами: ранние транзиторные хрипы у детей с трех лет с разрешением симптоматики к шести годам; персистирующие хрипы с трех лет, которые сохранялись до шести лет, и позднее появление свистящих хрипов с началом астматических проявлений между тремя и шестью годами. В исследовании было достоверно уста­новлено влияние различных вариантов и длительности свистящего дыхания на развитие разных фенотипов астмы. Также были выявлены основные факторы риска стойкой одышки и хрипов у детей, включая атопию и астму у матери (O.E. Savenije et al., 2011; F.M. Ducharne et al., 2014; R. Howard et al., 2015).

Ранее было установлено, что несмотря на то что свистящие хрипы у детей могут благополучно разрешиться при взрослении, легочная дисфункция зачастую проявляется и позже, на протяжении жизни (A.J. Martin et al., 1980; W.J. Kelly et al., 1988; D.J. Godden et al., 1994).

Результаты недавно опубликованного многолетнего исследования (McGeachie et al., 2016), в котором приняли участие около 700 детей с легкой и средней степени тяжести БА, показали зависимость снижения функции легких от особенностей роста и развития ребенка, а также воздействия определенных факторов риска по мере его взросления. Ежегодная оценка легочной функции пациентов до достижения ими 26 лет продемонстрировала отчетливые различия показателей функции внешнего дыхания (ФВД). На основании данных измерения объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) были определены четыре примерно одинаковые по количеству детей группы со следующими фенотипами: нормальное развитие легких; нормальное развитие легких с ранним снижением их функции; замедленное развитие легких без снижения их функции; замедленное развитие легких с ранним снижением их функции. Факто­рами риска, способствующими развитию структурных и функциональных нарушений дыхательной системы, являлись курение матери, снижение легочной функции при поступлении в школу, недостаточность витамина D, гиперреактивность дыхательных путей, принадлежность к мужскому полу.

Несмотря на то что для дальнейшего определения типов и вариантов течения БА требуется продолжение многолетних исследований, на сегодняшний день достигнуты определенные успехи в стратегиях трансформации естественного течения данного забо­левания.

Медицинское сопровождение пациентов раннего детского возраста

Среди методов контроля рецидивирующих свистящих хрипов у детей дошкольного возраста наибольшее количество доказательств эффективности (J.A. Castro-Rodriguez et al., 2009; B.F. Chauhan et al., Cochrane Database Syst. Rev. 2013; Chong J. et al., Cochrane Database Syst. Rev. 2015; Kaiser S.V. et al., 2016) имеется в случае использования ингаляционных кортикостероидов (ИКС) по сравнению с меньшим количеством данных, подтверждающих эффективность ингибиторов лейкотриена (M. Brodlie et al., Cochrane Database Syst. Rev. 2015).

Недавнее многоцентровое рандомизированное перекрестное исследование продемонстрировало гетеро­генность ответа на лечение БА: 74% из 230 детей в возрасте 12-59 мес, нуждающихся в ежедневном меди­каментозном контроле, по-разному реагировали на ежедневную терапию ИКС, прерывистое применение ИКС и лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Из данных методов лечения у детей с дифференцированным ответом на лечение БА наибольшая эффективность была достигнута при ежедневной терапии ИКС (A.M. Fitzpatrick et al., 2016).

Поскольку распространенность свистящего дыхания и заболеваемость астмой среди детей раннего возраста являются достаточно высокими, можно ожидать, что соответствующие вмешательства в этом периоде повлияют на функцию легких и контроль над астмой в дальнейшем.

К сожалению, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования не обнаружили, что терапия ИКС у детей дошкольного возраста изменяет естественное течение БА или персистирующего свистящего дыхания (T.W. Guilbert et al., 2006; C.S. Murray et al., 2006; H. Bisgaard et al.,2006), хотя ни в одном из исследований не было изучено долгосрочное использование ежедневной терапии, направленной на контроль симптомов (F.M. Ducharne et al., 2014).

В настоящее время изучается антииммуноглобулиновая терапия Е с омализумабом с целью предотвращения астмы у детей дошкольного возраста с высоким риском развития заболевания.

Предупреждение воздействия сигаретного дыма в эру электронных сигарет

Существует множество доказательств вредного воздействия сигаретного дыма, а также того, что прекращение курения улучшает контроль астмы и функцию легких (P. Tonnesen et al., 2005; R. Chaudhuri et al., 2006; L.J. Akinbami et al., 2013). Электронные сигареты (или е-сигареты) – это системы доставки никотина с питанием от батарей; предполагается, что такой способ доставки уменьшает токсическое и канцерогенное воздействие никотина по сравнению с обычными горючими сигаретами (A. Cooke et al., 2015; C. Dinakar et al., 2016; R. Polosa et al. 2016).

Электронное курение широко распространено в США. Так, в 2014 году 12,6% взрослых американцев когда-либо использовали е-сигарету, а 3,7% пользовались ею постоянно. Большинство взрослых ­пользователей являются постоянными или бывшими потребителями обычных сигарет; это свидетельствует о том, что е-сигареты не способствуют широкому распространению курения или возникновению рецидива у лиц, бросивших курить (C.D. Delnevo et al., 2016).

Тем не менее электронное курение также часто практикуется подростками: в 2015 году 44% учащихся 9-12-х классов сообщили, что когда-либо пользовались электронным паровым продуктом, а 5,3% учеников средней школы и 16,0% студентов употребляли е-сигареты (L. Kann et al., 2016; T. Singh et al., 2016). Во Флориде использование е-сигарет среди студентов с астмой встречалось чаще, чем у студентов без астмы (K. Choi et al., 2016).

Несмотря на то что эти цифры могут уменьшиться в связи с введенным в США в 2016 году запретом на продажу е-сигарет лицам младше 18 лет, тем не менее вызывает озабоченность сам факт возможности использования таких сигарет для начала курения среди подростков и молодых людей с астмой. Вместе с тем существуют данные, свидетельствующие об эффективности использования е-сигарет для прекращения курения или снижения его вреда у пациентов с астмой (E. Beard et al., 2016). Проспективное исследование 18 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, перешедших с обычного курения на электронное, в течение двух лет наблюдения выявило существенные улучшения показателей легочной функции, респираторных симптомов, снижение гиперреактивности дыхательных путей (R. Polosa et al., 2016). Несмотря на обнадеживающие результаты исследований, токсичность различных е-сигарет значительно варьирует, а долгосрочные последствия электронного курения все еще остаются неизвестными (N.J. Leigh et al., 2016; R. Putzhammer et al., 2016). До тех пор, пока все эти влияния не уточнены, для пациентов с астмой должны быть рекомендованы и другие безопасные методы ­прекращения курения.

Предотвращение вредного воздействия загрязненного воздуха в раннем детстве

Воздействие загрязнителей воздуха (особенно таких поллютантов, как двуокись азота, озон и твердые частицы) является основным фактором риска аномального развития и функционирования легких, а также связано с увеличением распространенности БА со снижением контроля над этим заболеванием (W.J. Gauderman et al., 2004; U. Gehring et al., 2013; E. Morales et al., 2015; G. D’Amato et al., 2016). Последние данные свидетельствуют о роли влияния загрязненного воздуха в пренатальном периоде и раннем детском возрасте, обусловливающего нарушения легочной функции в более позднем возрасте. E.S. Schultz и соавт. (2012) продемонстрировали результаты исследования длительного воздействия двуокиси азота и твердых частиц с аэродинамическим диаметром <10 мкм у 2278 лиц, начиная с рождения и до 8 лет жизни. Результаты когортного исследования достоверно показали наличие отрицательной связи между воздействием поллютантов и ОФВ₁ в возрасте до 16 лет, а дальнейшее воздействие, как оказалось, имеет дополнительные негативные последствия.

Исследование H. Sbihi и соавт. (2016), в ходе которого использовались административные базы данных медицинских визитов за 10-летний период в канадской популяционной когорте из более чем 65 тыс. человек, показало, что воздействие двуокиси азота в пренатальный период способствовало развитию стойкой БА, которой страдали пациенты старше 6 лет, в отличие от так называемой «преходящей астмы», которая имела благополучное разрешение к 6 годам жизни.

Мероприятия, направленные на сокращение ­загрязнения воздуха, приносят очевидную выгоду. Например, с 1994 по 2011 год в Южной Калифорнии были реализованы стратегии по сокращению масштабов загрязнения. За этот период были ­выделены три отдельные большие когорты детей в возрасте от 11 до 15 лет, у которых проводилось ежегодное исследование функции легких. Результаты данного исследования показали, что мероприятия по сокращению загрязнения воздуха и улучшению его качества оказывают положительное влияние на функцию легких у детей как с астмой, так и без нее (W.J. Gauderman et al., 2015).

Улучшение показателей ОФВ₁ и форсированной жизненной емкости легких было связано со снижением во вдыхаемом воздухе уровня двуокиси азота и твердых частиц с аэродинамическими диаметрами менее 2,5 и 10 мкм. Такая закономерность была выявлена как у детей с астмой, так и без нее; при этом доля детей в возрасте 15 лет с показателями ОФВ₁ <80% от прогнозируемого значения существенно снизилась во всех трех когортах – с 7,9 до 6,3 и 3,6%.

Перспективы использования микробных иммуностимуляторов

Важным фактором патогенеза БА является экологическое микробное сообщество внутри и снаружи тела, которое стало основным видом воздействия организма человека на окружающую среду. Появление новых объективных высокоспецифичных методов идентификации и количественной оценки генетического материала способствует накоплению знаний в области биологии живых организмов (von E. Multus, 2016; C.C. Johnson et al., 2017). Одновременно появилась так называемая «гигиеническая гипотеза», в которой утверждается, что рост распространенности аллергических заболеваний связан со снижением микробного воздействия на человеческий организм (D.P. Strachan, 1989). Эта гипотеза основана на полученных в настоящее время дополнительных объективных данных о том, что риск аллергических заболеваний снижается при воздействии ряда сочетанных экологических факторов, среди которых первое место занимает уровень нагрузки бытовыми аллергенами, обусловленный так называемой «величиной домашнего хозяйства» или уровнем дохода семьи (von E. Multus, 2016; C.C. Johnson et al., 2017).

P. Wu и соавт. (2016) показали, что такое воздействие представляется особенно важным в раннем детском возрасте. В популяционной когорте (n=136 098) новорожденных исследовалось влияние некоторых факторов, способных трансформировать микробиом младенцев и ассоциирующихся с повышенным риском развития детской БА. Такими факторами были урогенитальные инфекции у матери, использование ею антибиотиков во время беременности, способ родоразрешения, исполь­зование антибиотиков в неонатальный период, наличие дома старших братьев и сестер. Кумулятивное дозозависимое воздействие этих факторов связывают с повышенным риском детской БА, при этом самым сильным предиктором является использование антибиотиков в неонатальном периоде.

Поскольку многие из экологических воздействий, связанных с уменьшением риска аллергии, стали признаваться в качестве детерминант микробиома человека (в том числе проживание на ферме, совместное проживание с собакой, доступ к гигиене и появление на свет через естественные родовые пути), «гигиеническая гипотеза» трансформировалась в «гипотезу микробиоты», согласно которой факторы окружающей среды уменьшают риск развития аллергических заболеваний посредством модификации микробиома организма-хозяина (S.V. Lynch et al., 2016). Данная ­гипотеза постоянно подтверждается увеличением числа доказательств.

Другие факторы риска БА также могут реализовываться через воздействие на человеческий микробиом. Например, состав микробиома носоглотки у младенцев с острой респираторно-синцитиальной инфекцией сходен с таковым у младенцев, у которых в последующем развивается БА (C. Rosas-Salazar et al., 2016).

Микробиота кишечника различна у лиц с астмой и без нее (M.C. Arrieta et al., 2015; A. Hevia et al., 2016); также выявлены отличия кишечного микробиома у членов сообществ с разной степенью индустри­ализации и распространенности аллергических заболеваний (von E. Multus, 2016; S.V. Lynch et al., 2016). Установлено, что орофарингеальная колонизация и микробиота кишечника уже в возрасте 1 года ассоциировались с риском последующей атопии и БА (C.M. Teo et al., 2015). Данные, полученные в первую очередь на животных моделях, демонстрируют роль кишечного микробиома в развитии механизмов иммунной толерантности (Y. Belkaid et al., 2014). Также было показано, что воздействие определенных видов микроорганизмов, ассоциирующихся с защитой человека от аллергии, уменьшает экспериментально индуцированное воспаление дыхательных путей у мышей (M. Peters et al., 2010).

Очевидно, что в скором времени можно будет прогнозировать риск развития БА на основании данных микробиома новорожденных. Так, Fujimura и соавт. (2016) использовали секвенирование 16S рРНК в образцах стула 298 детей в возрасте от 1 до 11 мес, определив, таким образом, три различных композиционных состояния кишечной микробиоты, каждое из которых было связано со значительной мультисенсибилизацией с высоким риском развития атопии в возрасте двух лет и клинически диагностированной астмой в 4 года.

Установление связи между ранними микробными воздействиями и риском развития БА привело к попыткам модификации колонизации кишечника для предотвращения этого заболевания. К сожалению, несколько рандомизированных исследований не смогли показать, что использование пробиотиков и пребиотиков в пренатальном периоде и раннем детстве снижают заболеваемость астмой (D.A. Osborn et al., 2007; M.B. Azad et al., 2013; M.R. Simpson et al., 2015). Эффективной альтернативой могут быть бактериальные лизаты, а также иммунорегуляторные клеточные экстракты, которые уменьшают аллергическое воспаление дыхательных путей у мышиных моделей (S. Navarro et al., 2011; R. Fu et al., 2014; S.С. Kearney et al., 2015).

Наиболее изученным бактериальным лизатом ­является OM‑85 BV, который содержит экстракты, полученные из восьми видов бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus species, Klebsiella species, Neisseria catarrhalis и Haemophilus influenza. В нескольких небольших исследованиях было продемонстрировано, что обработка бактериальным лизатом слизистых оболочек дыхательных путей уменьшает количество рецидивирующих респираторных инфекций у детей и взрослых, и OM‑85 BV для этих целей используется в Европе в течение десятилетий (B.E. Del-Rio-Navarro et al., 2006; M. Cazzola et al., 2012; S.С. Kearney et al., 2015). Рандомизированное исследование C.H. Razi и соавт. (2010) показало, что при применении бактериального лизата OM‑85 BV у 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет с рецидивирущими свистящими хрипами почти в 40% случаев отмечалось достоверное снижение остроты и продолжительности приступов в течение 1 года после начала терапии. Следует отметить, что нерандомизированные клинические данные дополнительно подтверждают потенциальное преимущество использования OM‑85 BV при астме, аллергическом рините и рецидивирующих респираторных инфекциях (A.M. Koatz et al., 2016). Эффективность OM‑85 BV в профилактике тяжелой обструкции нижних дыхательных путей у новорожденных группы высокого риска в настоящее время изучается в многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (NCT02148796).

Добавление витамина D

Дефицит витамина D распространен во всем мире, и некоторые из его многочисленных физиологических последствий (включая воздействие на развитие легких и иммунную функцию) играют центральную роль в патогенезе астмы (G.R. Zosky et al., 2011; E.H. Mann et al., 2015).

Роль витамина D в течение первого десятилетия жизни недавно была изучена E.M. Hollams и соавт. (2016). Это исследование показало, что длительная недостаточность витамина D в раннем детстве связана с повышенным риском развития астмы и свистящего дыхания в возрасте 10 лет. В группе детей с высоким риском развития БА измерялся уровень 25-гидроксивитамина D во время семи посещений ребенком врача в период от рождения до 10 лет. Несмотря на отсутствие четкой ассоциации между уровнем витамина D и астмой или свистящим дыханием, в подгруппе из 80 человек было установлено, что суммарная длительная недостаточность витамина D, определяемая при всех последующих визитах у отдельно взятого ребенка, положительно ассоциировалась с астмой и свистящим дыханием в возрасте 10 лет.

M. Kusel и соавт. (2012) установили обратную зависимость между уровнями витамина D и ранней аллергической сенсибилизацией, микробной ­колонизацией носоглотки (Streptococcus), а также младенческими инфекциями нижних дыхательных путей, сопровождающимися лихорадкой, которые являлись факторами риска появления стойкого свистящего дыхания и астмы. Эти данные позволили исследователям сделать предположение о том, что эффекты недостаточности витамина D, способствующие последующему развитию астмы, могут частично модулироваться с помощью аллергической сенсибилизации, бактериальной колонизации ­респираторного тракта и/или инфекциями в младенчестве. Также эти данные позволяют предположить, что профилактика дефицита витамина D в течение всего периода детства может иметь важное значение для предупреждения развития всех вышеуказанных расстройств. При этом профилактика дефицита витамина D является более легкой для выполнения и, соответственно, предпочтительнее необходимости последующего контроля астмы.

В Кокрановском обзоре плацебо-контролируемых исследований (в том числе 435 детей и 658 взрослых) был сделан вывод о том, что витамин D способствует снижению риска обострения БА и необходимости ее медикаментозной терапии, хотя следует отметить, что в этих исследованиях не была представлена группа лиц с тяжелой формой астмы (A.R. Martineau et al., 2016).

Поскольку многие биохимические процессы, в которых участвует витамин D, начинаются до или вскоре после рождения, наблюдается возрастание интереса исследователей к возможной роли добавок витамина D в дородовый период и в раннем детском возрасте для профилактики астмы (H. Mirzakharani et al., 2015). Обсервационные исследования, зачастую демонстрирующие неоднородные и противоречивые результаты, а также растущий объем данных клинических испытаний свидетельствуют о защитном эффекте добавок витамина D во время беременности и в неонатальном периоде.

Профилактическая доза витамина D все еще точно не определена; во время беременности безопасными считаются суточные дозы 2400-4400 МЕ (A.C. Ross et al., 2010; A.A. Litonjua et al., 2016). Однако рекомендации одинаковой дозы для всех пациентов могут оказаться недостаточными, поэтому в будущих исследованиях необходимо определить оптимальный режим дозирования для достижения заданного уровня у разных категорий. Аналогичным образом, доза добавки витамина D или желаемый уровень измеряемого 25-гидроксивитамина D для предупреждения астмы у младенцев и детей раннего возраста также остается неопределенным. Рекомендованная ежедневная норма потребления витамина D у детей составляет 600 МЕ (A.C. Ross et al., 2010). Однако, учитывая высокую распространенность дефицита витамина D во многих странах, в будущем предстоит выяснить, окажется ли более эффективным в предотвращении развития астмы индивидуальное дозирование для достижения тех или иных целевых показателей по сравнению с единой дозой для всех групп пациентов.

Заключение

Различные варианты течения БА и показатели функции легких, которые наблюдаются у пациентов на протяжении всей жизни, все еще полностью не определены. Эта область исследований прогрессирует параллельно с изучением факторов, способствующих развитию астмы, что позволяет более полно оценить их значение для снижения риска заболевания.

В данном обзоре были выделены направления исследований, в том числе поиск лечебных средств, которые можно было бы применять у детей дошкольного возраста для предотвращения появления у них стойкого свистящего дыхания и хрипов, неопределенность пользы е-сигарет для курильщиков с БА, а также возможность микробиологического воздействия на пациентов с целью снижения риска развития астмы. Есть надежда, что эти направления исследований существенно дополнят арсенал эффективных стратегий для трансформации естественного течения БА у детей. Также следует обратить пристальное внимание на уже имеющиеся доказательства того, что снижение загрязнения воздуха и предупреждение дефицита витамина D у детей приводят к значимому улучшению результатов лечения БА.

Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017; 17 (2): 139-145.

Реферативный перевод с англ. Наталии Поздняковой

Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія» № 2 (39), травень 2017 р.