Новітні підходи до ведення пацієнтів із глюкокортикоїд-індукованим остеопорозом (за рекомендаціями Американської колегії ревматологів 2017 року)

Глюкокортикоїди (ГК) є єдиними лікарськими засобами, що поєднують у собі яскраві та швидкі протизапальні й імуноcупресивні властивості, завдяки чому здатні чинити різнобічний вплив на імунопатологічні процеси при ревматичних захворюваннях і деяких інших станах [1, 4, 5, 7]. ГК широко використовують у лікуванні пацієнтів із хронічними неінфекційними запальними хворобами, зокрема астмою, хронічними захворюваннями легень, дифузними захворюваннями сполучної тканини, ревматоїдним артритом, саркоїдозом, запальними захворюваннями кишечника, нирок і в посттрансплантаційному періоді.

За оцінками науковців, близько 1% населення США отримує тривалу ГК-терапію [15]. У Великій Британії поширеність застосування ГК коливається від 0,5 до 1,7% у жінок старше 55 років [23]. У Нідерландах, за оцінками дослідників, понад 75 тисяч пацієнтів тривалий час приймають ГК, а 15 тисяч нових пацієнтів щорічно розпочинають ГК-терапію [18]. За даними багатонаціонального дослідження GLOW, у середньому 3,1% (від 2,7 до 4,6%) жінок віком ≥55 років приймають пероральні ГК. Потужний протизапальний та імуносупресивний ефекти цих препаратів зумовлюють доцільність їх застосування при численних патологічних станах, натомість широке клінічне використання ГК обмежено розвитком побічних ефектів, зокрема остеопорозу та пов’язаних із ним переломів кісток [7].

ГК-індукований остеопороз є найбільш частою й тяжкою формою вторинного остеопорозу й характеризується швидкою втратою кісткової маси та збільшенням ризику переломів уже в ранні терміни після початку ГК-терапії, що зумовлює необхідність первинної профілактики переломів у пацієнтів групи високого ризику [2]. ГК-індукований остеопороз – це метаболічне захворювання кісткової тканини, що розвивається при лікуванні ГК унаслідок їх негативного впливу на обидва процеси кісткового ремоделювання – остеобласт-опосередковане формування й остеокласт-опосередковану резорбцію кісткової тканини – з наступним розвитком переломів кісток [7]. ГК-індукований остеопороз викликає найбільше занепокоєння у лікарів і пацієнтів, оскільки спричиняє хронічний больовий синдром, інвалідність і втрату самостійності в повсякденному житті, нерідко призводить до летальних наслідків. З другого боку, остеопороз легше за інші побічні ефекти ГК діагностується й піддається проведенню профілактичних заходів [1, 4].

За період вивчення проблеми ГК-індукованого остеопорозу медичне товариство пройшло шлях від визнання існування цієї проблеми та її небезпеки для суспільства до розуміння складних механізмів розвитку вторинного остеопорозу й розроблення заходів зі своєчасної діагностики, профілактики, запобігання та лікування.

Більш ніж у 10% пацієнтів, які отримують довготривалу ГК-терапію, діагностують переломи кісток, а в 30-40% при рентгенологічному дослідженні виявляють хребцеві переломи [10]. Остеопоротичні переломи відбуваються в кожного п’ятого пацієнта, що отримує ГК-терапію впродовж 1 року, а через 5-10 років частка осіб із переломами сягає 50% [6].

У разі прийому ГК у щоденній дозі ≥7,5 мг відносний ризик переломів шийки стегна становить 2,27 (95% довірчий інтервал від 1,94 до 2,66), а вертебральних переломів – 5,18 (4,25-6,31) порівняно з пацієнтами, які отримували несистемну терапію ГК (інгаляційні, топічні, у вигляді назальних або очних крапель) [2]. Переломи кісток скелета мають різну локалізацію: хребці, проксимальні відділи стегнової кістки, кістки таза, передпліччя, ребра, діафізи трубчастих кісток. Найвищий ризик відзначають для переломів хребців, що, як правило, перебігають безсимптомно чи малосимптомно. Ризик переломів зростає в перші місяці &застосування ГК, відповідно до збільшення дози та тривалості прийому [7]. Доведено, що навіть низькі дози ГК (≤2,5 мг у преднізолоновому еквіваленті) при тривалому використанні підвищують ризик переломів [22]. У 2003 році T.P. van Staa і співавт. [21] довів, що хоч би який показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) мали жінки до початку прийому ГК, після старту системної ГК-&терапії ризик виникнення переломів, особливо хребцевих, істотно перевищує ризик у жінок, які не отримують системну терапію ГК. Звісно, ризик переломів також залежить від віку пацієнтів, статі й основного захворювання та його впливу на кістковий метаболізм. Добре відомо також, що після відміни ГК ризик переломів різко зменшується, хоча відносний ризик утримується на високому рівні ще до 2 років після припинення терапії ГК [14].

Попри те що ГК-індукований остеопороз має досить високий рівень поширеності, відносно невелика частка лікарів обізнана щодо потенційного ризику тривалої ГК-&терапії [4, 7]. Відтак, невелика кількість пацієнтів отримують адекватну діагностичну оцінку стану кісткової тканини й профілактичну терапію. Цей дефіцит знань та інертність мислення лікарів багатьох спеціальностей необхідно подолати шляхом розроблення чітких рекомендацій щодо ведення пацієнтів із тривалим застосуванням ГК із приводу основного захворювання.

Американська колегія ревматологів (ACR) визначила проблему ГК-індукованого остеопорозу як одну з найважливіших для систем охорони здоров’я. Перші рекомендації щодо профілактики та лікування було опубліковано в 1996 році [9], надалі ACR оновила ці рекомендації у 2001 та 2010 роках [8, 17], оскільки з’явилися нові методи оцінки ризику переломів і нова інформація щодо факторів ризику та терапії. У 2017 році опубліковано нове керівництво з оцінки ризику розвитку ГК-індукованого остеопорозу, оцінки ризику переломів кісток і підходів до лікування [12].

Перші рекомендації ACR (1996) стосувалися пацієнтів, які вже почали тривалий прийом ГК [9]. У рекомендаціях було зазначено, що добова доза, яка потребувала б уваги лікаря, становить 7,5 мг (у перерахунку на преднізолон), тривалість прийому – понад 6 міс. У 2000 році з’явилися результати широкомасштабного когортного дослідження, які &продемонстрували збільшення ризику переломів кісток на тлі використання дози ГК <5 мг/добу. Ці дослідження вказали передусім на відсутність «безпечних» доз ГК і необхідність лікувально-профілактичних заходів у всіх пацієнтів, яким проводиться тривала пероральна ГК-терапія чи планується її проведення.

Після перегляду рекомендацій ACR у 2001 році було знижено «порогову» добову дозу ГК до 5 мг, а також тривалість прийому ГК до 3 міс. Ризедронат і алендронат було рекомендовано як препарати першої лінії для профілактики й лікування ГК-індукованого остеопорозу в усіх жінок у постменопаузі та в чоловіків, яким розпочато тривалу системну терапію ГК у дозі >5 мг/добу, або за умови низьких значень МЩКТ (≤-1,0 SD за Т-критерієм) [8].

Згідно з останніми керівництвами [12] розвиток ГК-індукованого остеопорозу розглядається за умови застосування ГК у добовій дозі ≥2,5 мг (у преднізолоновому еквіваленті) впродовж ≥3 міс. Саме ці пацієнти мають ризик розвитку остеопорозу. Для обрання найкращої стратегії профілактики й лікування запропоновано стратифікацію пацієнтів за ступенем ризику виникнення переломів. Ризик переломів оцінюють за підставі показника МЩКТ, історії переломів (власної та родинної) й дози ГК, яку застосовують (табл. 1). Із цією метою запропоновано використовувати інструмент FRAX (https://www.shef.ac.uk/FRAX/Tool.jsp). На сьогодні створено україномовну версію FRAX [3]. Використовуючи цей інструмент, можна вирахувати ризик, пов’язаний із прийомом ГК, при цьому враховується доза 2,5-7,5 мг/добу (в еквіваленті преднізолону). За допомогою FRAX у чоловіків старше 50 років та в жінок у постменопаузі можна провести оцінку 10-річної ймовірності виникнення основних остеопоротичних переломів (клінічно маніфестного перелому хребців, перелому дистального відділу передпліччя, проксимального відділу стегна чи плечової кістки) та окремо перелому проксимального відділу стегна. FRAX можна визначати як без урахування даних остеоденситометрії (наприклад, за відсутності доступу до денситометричного обладнання), так і з урахуванням результатів двофотонної рентгенівської денситометрії [4].

Для осіб, що отримують дозу преднізолону 7,5 мг/добу, ризик перелому, оцінений за допомогою FRAX, має бути збільшений на 15% для основних (великих) остеопоротичних переломів і на 20% для ризику переломів стегнової кістки [19]. Наприклад, якщо 10-річний ризик виникнення перелому стегна становить 2%, то за умови прийому ГК-терапії оцінка ризику має бути збільшена до 2,4%, якщо доза преднізолону становить 7,5 мг/добу. Отже, найнижчою небезпечною щодо розвитку ГК-індукованого остеопорозу дозою вважається 2,5 мг/добу (у преднізолоновому еквіваленті), а ризик переломів зростає при застосуванні дози ≥7,5 мг/добу. Водночас FRAX враховує середні дози ГК і може недооцінювати ризик переломів у пацієнтів, що отримують високі та надвисокі дози ГК, і, навпаки, переоцінювати ризик переломів у пацієнтів, що отримують лікування нижчими дозами [4]. Під час розрахунку FRAX не враховується також тривалість прийому ГК, хіба що за тривалості прийому пероральних ГК <3 міс у графі «Глюкокортикоїди» обирається відповідь «Ні».

Необхідно зазначити, що досі стратифікація ризиків при застосуванні ГК стосувалася тільки жінок і чоловіків старше 40 років; для пацієнтів молодше 40 років і дітей не було розроблено подібних критеріїв. Рекомендації ACR-2017 уперше запропонували критерії для визначення середнього й низького ризику розвитку остеопоротичних переломів у дорослих пацієнтів молодше 40 років. Це надзвичайно важливо для ревматологічних пацієнтів, оскільки дебют основних системних захворювань сполучної тканини відбувається саме в молодому віці, до 40-річного віку такі пацієнти підходять із тривалим анамнезом прийому ГК і власне зі значними втратами МЩКТ.

Рекомендації щодо оцінки та переоцінки ризиків перелому. В рекомендаціях ACR-2017 вказано, що всі рекомендації з оцінки та переоцінки ризиків переломів ґрунтуються на реальній клінічній практиці. Зазначено, що в разі старту ГК-терапії первинна оцінка ризику переломів має бути проведена якнайшвидше, принаймні в перші 6 міс після початку тривалої ГК-терапії (рис. 1). Ця оцінка має бути комплексною та включати клінічну оцінку ризику переломів. Так, рекомендовано проводити оцінку анамнезу зі з’ясуванням деталей прийому ГК (доза, тривалість, схема використання), оцінку падінь, переломів, слабкості та інших факторів ризику остеопорозу (недоїдання/мальабсорбція, значна втрата ваги чи низька маса тіла, гіпогонадизм, вторинний гіперпаратиреоз, захворювання щитоподібної залози, родинна історія переломів, історія вживання алкоголю чи куріння та інші клінічні ситуації), а також фізикальний огляд із вимірюванням зросту й маси тіла, сили м’язів, пошук клінічних симптомів недіагностованого хребцевого перелому (наприклад, болючість спини, типова деформація, зменшення зросту, зменшення простору між нижніми ребрами та верхнім краєм крил таза тощо). Крім того, для дорослих віком до 40 років початковий абсолютний ризик переломів слід оцінювати з використанням FRAX з урахуванням доз ГК і тестування МЩКТ якомога швидше (до 6 міс від початку прийому ГК). Для пацієнтів старше 40 років визначення МЩКТ слід проводити також якомога швидше. Це стосується насамперед пацієнтів з анамнезом переломів або наявністю інших вагомих чинників остеопорозу, що вказані вище. Рекомендаціями чітко встановлено термін проведення первинної оцінки ризику переломів – до 6 міс або якомога швидше.

Повторну оцінку ризику переломів слід здійснювати в усіх пацієнтів кожні 12 міс за умови, якщо ГК-терапії триває (рис. 2). Для пацієнтів віком ≥40 років, які продовжують прийом ГК і не отримують протиостеопоротичних препаратів, окрім кальцію та вітаміну D, переоцінка ризику переломів за допомогою FRAX і визначення МЩКТ має виконуватися кожні 1-3 роки. Для пацієнтів, що отримують дуже високі дози ГК (≥30 мг/добу в преднізолоновому еквіваленті чи кумулятивну дозу 5 г у попередньому році) або мали в анамнезі &остеопоротичні переломи, повторну оцінку необхідно проводити раніше зазначеного терміну. Тестування в цьому діапазоні років прийнятне лише для пацієнтів, що отримують більш низькі дози ГК без будь-яких інших чинників остеопорозу.

У пацієнтів віком ≥40 років, які продовжують ГК-терапію, а також отримують протиостеопоротичне лікування сумісно з препаратами кальцію та вітаміну D, визначення МЩКТ слід здійснювати кожні 2-3 роки. Насамперед це стосується пацієнтів, що отримують дуже високі дози ГК (≥30 мг/добу в преднізолоновому еквіваленті чи кумулятивну дозу 5 г у попередньому році), мають анамнез остеопоротичних переломів за останні 18 міс після початку лікування протиостеопоротичними препаратами, погану прихильність до лікування чи інші вагомі фактори ризику остеопорозу. Для пацієнтів, які завершили протиостеопоротичне лікування (отримували препарати для лікування остеопорозу в минулому, крім препаратів кальцію та вітаміну D), визначення МЩКТ слід проводити кожні 2-3 роки. Для пацієнтів, що отримують високі дози ГК, мають переломи в анамнезі чи інші фактори ризику остеопорозу, переоцінка має проводитися раніше, ніж у зазначені терміни.

Для пацієнтів віком <40 років, які продовжують прийом ГК, перебувають у зоні середнього чи високого ризику переломів, при визначенні МЩКТ мають показник Z-індексу <-3,0 SD у ділянці стегна чи поперекової ділянки хребта, отримують дуже високі дози ГК і додатково мають інші фактори ризику остеопорозу, рекомендовано виконувати тестування з визначенням МЩКТ кожні 2-3 роки.

Рекомендації щодо лікування деталізовано та наочно представлено в таблиці 2.

Потрібно ще раз підкреслити, що оптимізацію споживання кальцію (1000-1200 мг/добу)
й вітаміну D (600-800 МО/добу) сумісно з модифікацією способу життя настійливо рекомендують усім пацієнтам, яким планується тривала ГК-терапія незалежно від вихідного ризику переломів або показника МЩКТ. Для пацієнтів із низьким ризиком переломів цей захід може бути єдиним необхідним, для інших груп пацієнтів із більш високим ризиком переломів необхідно додавати пероральні бісфосфонати та інші протиостеопоротичні засоби. Пацієнтам слід підтримувати нормальний рівень вітаміну D у сироватці крові. Бажаний рівень 25(ОН)D3 у сироватці крові має бути не нижче 20 нг/мл (50 нмоль/л), оптимальний рівень – не нижче 30 нг/мл (75 нмоль/л). Добре відомо, що терапія ГК призводить до зниження кишкової й ниркової абсорбції кальцію, тому оптимізація прийому кальцію є вельми необхідним заходом. Прийом кальцію необхідно комбінувати з вітаміном D. Саме така комбінація більш дієва в запобіганні зниженню МЩКТ, аніж монотерапія цими препаратами [4].

Для дорослих пацієнтів віком ≥40 років (жінки без дітородного потенціалу та чоловіки), що мають підвищений ризик переломів, рекомендовано прийом пероральних бісфосфонатів (сильний рівень доказів для пацієнтів із високим ризиком переломів та умовна рекомендація при середньому ризику) (рис. 3). Для тих пацієнтів, кому не підходять пероральні бісфосфонати (наприклад, через супутні захворювання, переваги пацієнта, побоювання щодо недотримання режиму прийому), слід насамперед розглянути можливість використання внутрішньовенних бісфосфонатів, а вже потім інші альтернативні методи лікування (крім прийому кальцію та вітаміну D). Якщо лікування бісфосфонатами не є доцільним, треба використовувати &терипаратид, аби крім кальцію та вітаміну D пацієнт отримував додаткове лікування. У разі неможливості застосування пероральних і внутрішньовенних бісфосфонатів і терипаратиду рекомендовано деносумаб. У постменопаузальних жінок, яким не підходить жоден із перерахованих препаратів, слід застосовувати ралоксифен. Послідовність застосування препаратів визначали на підставі порівняння їх ефективності (зменшення переломів), токсичності й вартості. Утім, ці рекомендації мають умовний характер.

У дорослих віком до 40 років (рис. 3) з анамнезом остеопоротичних переломів або тих, хто продовжує лікування ГК (упродовж 6 міс у дозі ≥7,5 мг/добу), у яких Z-індекс у ділянці стегна чи поперекових хребців <-3,0 SD або втрата кісткової тканини становить ≥10% на рівні стегна чи поперекових хребців (оцінюється за допомогою двофотонної рентгенівської абсорбціометрії), слід використовувати пероральні бісфосфонати додатково до прийому кальцію та вітаміну D. Якщо застосування пероральних бісфосфонатів є неприйнятним для пацієнта, то вдаються до тієї самої послідовності призначення альтернативних протиостеопоротичних препаратів, як і в дорослих пацієнтів віком від 40 років. Єдиним винятком є ралоксифен, що не використовують у чоловіків і в жінок у пременопаузі.

У жінок, які відповідають критеріям середнього та високого ризику переломів і перебувають у дітородному віці, але не планують вагітніти протягом періоду лікування остеопорозу, використовують ефективні контрацептиви чи не є сексуально активними, слід застосовувати пероральні бісфосфонати, аби крім кальцію та вітаміну D пацієнт отримував додаткове лікування. Якщо лікування пероральними бісфосфонатами є недоцільним або неприйнятним, слід уводити терипаратид. Через відсутність даних про безпечність і потенційну шкоду для плода деносумабу та внутрішньовенних бісфосфонатів [13, 16, 20] цю терапію рекомендовано тільки жінкам із високим ризиком переломів. Водночас терапію деносумабом і внутрішньовенними бісфосфонатами слід розпочинати тільки після попередження пацієнтів щодо виникнення небезпеки для плода в разі незапланованої вагітності. На сьогодні недостатньо даних про безпеку доступних протиостеопоротичних препаратів під час вагітності. Тому ці пропозиції не включають рекомендацій щодо профілактики чи лікування остеопорозу під час вагітності, крім раціонального застосування кальцію та вітаміну D.

Для дорослих пацієнтів віком ≥30 років, що отримують високодозове лікування ГК (стартова доза преднізолону ≥30 мг/добу чи кумулятивна річна доза 5 г), як стартовий препарат рекомендовано пероральні бісфосфонати. У разі недоцільності чи неприйнятності пероральних бісфосфонатів рекомендовано препарати другої лінії відповідно до вікових груп.

Рекомендації щодо подальшого лікування ГК-індукованого остеопорозу охоплюють різні клінічні ситуації: невдалого лікування, припинення прийому ГК у пацієнтів із різним рівнем ризиків переломів (табл. 3). Так, для пацієнтів віком ≥40 років, які продовжують прийом ГК і у яких попереднє протиостеопоротичне лікування виявилося неефективним (поява нових переломів під час лікування чи швидка втрата кісткової маси), пропонується лікування лікарським засобом з іншим механізмом дії – терипаратидом або деносумабом. У цьому разі можна також розглянути можливість використання внутрішньовенних бісфосфонатів, якщо лікування вважається &неефективним через погану абсорбцію чи погану прихильність до лікування. При цьому пацієнти мають продовжувати прийом препаратів кальцію та вітаміну D.

При середньому й високому ризику переломів і завершенні 5-річного періоду лікування пероральними бісфосфонатами в разі тривалого прийому ГК рекомендовано продовжити активне протиостеопоротичне лікування, крім застосування кальцію та вітаміну D. Рекомендована терапія передбачає продовження використання перорального бісфосфонату чи перехід на внутрішньовенні бісфосфонати (у разі доведеної поганої абсорбції чи низької прихильності до лікування) або препарати з іншим механізмом дії – терипаратид або деносумаб. Вибір препарату залежить від початкової реакції на бісфосфонати (динаміка змін МЩКТ, поява нових переломів) та рідкісних побічних ефектів, зокрема некрозу щелепи й атипових переломів стегнової кістки, частота яких може зростати при збільшенні тривалості антирезорбтивної терапії.

Тактика протиостеопоротичного лікування при припиненні ГК-терапії має ґрунтуватися на оцінці ризиків переломів. При низькому ризику переломів рекомендовано припинення активного лікування остеопорозу, крім застосування кальцію та вітаміну D. В іншому разі протиостеопоротичне лікування має бути продовжено доти, доки ризик переломів оцінюватиметься як низький. Продовження лікування остеопорозу при високому ризику є сильною рекомендацією, всі інші мають умовний характер.

Ці рекомендації розраховані на звичайних пацієнтів, які тривалий час приймають ГК. Вони не можуть бути поширені на пацієнтів, що мають численні фактори ризику або фінансові чи соціальні бар’єри для адекватного лікування та діагностики.

Існують певні побоювання потенційної шкоди тривалого прийому кальцію та вітаміну D щодо серцево-судинних ризиків [11]. Однак оптимізація споживання кальцію є надзвичайно важливою в пацієнтів, які приймають ГК, зважаючи на підвищену екскрецію кальцію із сечею при використанні ГК. Із цієї причини рекомендації не раз акцентують на оптимізації споживання кальцію. Одночасно наголошують на необхідності якісних досліджень для встановлення переваг або шкоди тривалого застосування кальцію та вітаміну D у пацієнтів, які тривало приймають ГК.

Отже, ГК-індукований остеопороз є серйозною проблемою для пацієнтів, які тривалий час приймають ГК. Проблема ГК-індукованого остеопорозу є також спільною для лікарів багатьох спеціальностей, оскільки тривалу ГК-терапію пацієнти отримують при різних захворюваннях. За останні 20 років наші знання про епідеміологію та патофізіологію цього захворювання істотно розширилися, з’явилися препарати з доведеною ефективністю для його профілактики та лікування. Проте значна кількість досліджень свідчить про серйозні недоліки в організації допомоги пацієнтам із ГК-індукованим остеопорозом. Новітні рекомендації з менеджменту ГК-індукованого остеопорозу ґрунтуються на стратифікації ризику переломів, тестуванні МЩКТ, оцінюванні дози ГК, яку приймають пацієнти. Чітка структура рекомендацій і врахування різних клінічних ситуацій полегшать розуміння ведення таких пацієнтів і підвищать прихильність лікарів до їх виконання. Вони покликані поліпшити розуміння проблеми ГК- індукованого остеопорозу й удосконалити методи лікування та профілактики цього захворювання.

Література

1. Головач І.Ю. Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: етапи розвитку вчення в Україні та сучасний стан проблеми // Боль. Суставы. Позвоночник, 2011; 3 (3): 47-53.
2. Головач И.Ю. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз: исторические аспекты и современные подходы к профилактике и лечению // Фарматека, 2015; S4: 50-55.
3. Григор’єва Н.В., Поворознюк В.В. Показники 10-річного ризику основних остеопоротичних переломів та переломів стегнової кістки, визначені за допомогою української версії FRAX, у жінок із переломами тіл хребців // Боль. Суставы. Позвоночник, 2017; 7 (1): 16-23.
4. Лесняк О.М., Баранова И.А., Торопцова Н.В. Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин старше 18 лет. Методические рекомендации. – Ярославль: ИПК «Литера», 2013. – 48 с.
5. Насонов Л.Е. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. // Тер. архив, 1999; 5: 5-9.
6. Остеопороз: руководство для врачей. Под ред. О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 464 с.
7. Поворознюк В.В., Нейко Є.М., Головач І.Ю. Глюкокортикоїд-індукований остеопороз. Монографія. – К.: ТМК, 2000. – 208 с.
8. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1496-503.
9. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1791-1801.
10. Angeli A., Guglielmi G., Dovio A., et al. High prevalence of asymptomatic vertebral fractures in post-menopausal women receiving chronic glucocorticoid therapy: a cross-sectional outpatient study. Bone, 2006; 39: 253-259.
11. Bolland M.J., Grey A., Avenell A., Gamble G.D., Reid I.R. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ, 2011; 342: d2040.
12. Buckley L., Guyatt G., Fink H.A., et al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2017. doi: 10.1002/art.40137.
13. Bussiere J.L., Pyrah I., Boyce R., et al. Reproductive toxicity of denosumab in cynomolgus monkeys. Reprod. Toxicol. 2013; 42: 27-40.
14. Dore R.K. How to prevent glucocorticoid-induced osteoporosis. Cleve. Clin. J. Med. 2010; 77 (8): 529-536.
15. Fardet L., Petersen I., Nazareth I. Monitoring of patients on long-term glucocorticoid therapy: a population-based cohort study. Medicine (Baltimore), 2015; 94: e647.
16. Green S.B., Pappas A.L. Effects of maternal bisphosphonate use on fetal and neonatal outcomes. Am. J. Health Syst. Pharm. 2014; 71: 2029-2036.
17. Grossman J.M., Gordon R., Ranganath V.K., et al. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis. Arthritis Rheum. 2010; 62: 1515-1526.
18. Heerdink E.R. Clustering of drug use in the elderly. – Thesis, Utrecht University, The Netherlands, 1995.
19. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., McCloskey E.V. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporos Int. 2011; 22: 809-16.
20. Stathopoulos I.P., Liakou C.G., Katsalira A., et al. The use of bisphosphonates in women prior to or during pregnancy and lactation. Hormones (Athens), 2011; 10: 280-291.
21. van Staa T.P., Laan R.F., Barton I.P., Cohen S., Reid D.M., Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 2003; 48: 3224-3229.
22. van Staa T.P., Leufkens H.G., Abenhaim L., et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J. Bone Miner Res., 2000; 15 (6): 993-1000.
23. Walsh L.J., Wong C.A., Pringle M., Tattersfield A.E. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: a cross sectional study. BMJ, 1996; 313: 344-346.