9 жовтня, 2017
Роль триметазидина* в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: больше чем антиангинальный эффект
В настоящее время становится очевидным, что оптимальной стратегией лечения пациентов с ИБС и сопутствующими состояниями является не замена гемодинамического подхода на метаболический, а взаимодополняющее их сочетание.
Фармакологические особенности оригинального триметазидина* и доказательства эффективности данного препарата при сердечно-сосудистых заболеваниях делают его незаменимым участником этой стратегии. Данную позицию занимают и зарубежные эксперты.
Появление в свет статьи C.P. McCarthy и соавт. в новом Европейском кардиологическом журнале сердечно-сосудистой фармакотерапии свидетельствует о постоянном растущем интересе к триметазидину. Авторы демонстрируют доказанные преимущества назначения препарата не только в качестве антиангинального цитопротекторного средства в дополнение к традиционным методам лечения, но и для устранения других патологических состояний, что обусловлено механизмом действия препарата и основано на солидной доказательной базе, накопленной за годы его применения.
Наиболее признанной и изученной является роль триметазидина* как антиангинального препарата. Традиционные антиишемические агенты, такие как β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты, сохраняют важное значение в клинической практике благодаря способности облегчать симптомы у пациентов со стабильной ИБС. Но, к сожалению, эти препараты не лишены побочных эффектов: они в различной степени влияют на сердечный ритм и артериальное давление. Благодаря уникальному механизму действия триметазидин практически не оказывает влияния на гемодинамику, поэтому может быть идеальным препаратом для пациентов, чувствительных к колебаниям гемодинамических параметров. В серии клинических исследований изучена эффективность триметазидина как в режиме монотерапии, так и в качестве компонента комбинированной терапии стенокардии.
Монотерапия триметазидином*
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Passeron и соавт. с участием 109 пациентов триметазидин достоверно сокращал частоту приступов стенокардии с 8,1±0,3 до 2,9±0,5 в неделю. Кроме того, у участников исследования более чем наполовину уменьшилась потребность в приеме нитратов: с 9,1±0,6 до 3,1±0,5 таблетки в неделю.
В сравнительных исследованиях триметазидин продемонстрировал результаты, эквивалентные традиционным антиангинальным препаратам. В рамках многоцентрового двойного слепого исследования Koylan и соавт. сравнивались эффекты триметазидина и дилтиазема в отношении физической выносливости у 116 пациентов со стабильной стенокардией. Больных рандомизировали к приему триметазидина (20 мг 3 раза в сутки) или дилтиазема (60 мг 3 раза в сутки) в течение 4 нед после двухнедельного отмывочного периода с плацебо. Оба препарата обеспечивали схожее и статистически достоверное сокращение частоты атак загрудинной боли и потребления нитратов, а также сокращали длительность приступов и эпизодов максимальной депрессии сегмента ST во время тредмил-тестов. Вместе с тем дилтиазем вызывал некоторое удлинение интервала PR и комплекса QRS (р=0,039) по данным амбулаторного мониторирования ЭКГ, а на фоне приема триметазидина этого не наблюдалось.
В другом многоцентровом исследовании (двойном слепом в параллельных группах) с участием 149 больных стабильной стенокардией триметазидин в дозе 20 мг 3 раза в сутки по сравнению с пропранололом в дозе 40 мг 3 раза в сутки проявлял схожую антиангинальную эффективность, которая выражалась в уменьшении количества приступов за неделю, увеличении длительности выполнения нагрузки и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм.
В комплексе с β-блокаторами
В рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование ТАСТ (Trimetazidine in Angina Combination Therapy) включили 177 пациентов со стабильной стенокардией, чтобы оценить эффективность и переносимость триметазидина в комбинации с гемодинамическими препаратами – β-блокаторами или нитратами длительного действия. Пациенты дополнительно принимали триметазидин в дозе 20 мг 3 раза в сутки или плацебо в течение 12 нед. За это время длительность выполнения нагрузочного теста увеличилась на 89 с в группе триметазидина против 23,6 с в группе плацебо (р<0,05). Время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм увеличилось на 90 с в группе триметазидина против 16,7 с в группе плацебо (р<0,05). Время до начала болевого приступа увеличилось на 100 с в группе триметазидина против 21,3 с в группе плацебо (р<0,005). Среднее количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось с 5,6±0,6 до 2,7±0,5 в группе триметазидина и с 6,8±0,7 до 5,1±0,7 в группе плацебо (р<0,05). Среднее потребление нитратов короткого действия в неделю уменьшилось с 5,2±0,9 до 2,8±0,8 в группе триметазидина и с 5,5±0,8 до 4,1±0,9 в группе плацебо.
В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование TRIMPOL II (TRIMetazidine in POLand) включили 426 пациентов со стабильной стенокардией. Терапия триметазидином (60 мг в сутки) дополнительно к метопрололу (50 мг в сутки) в течение 12 нед достоверно увеличила общую длительность выполнения нагрузки (+20,1 с; р=0,023), время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (+33,4 с; р=0,003), время до появления ангинозной боли (+33,9 с; р<0,001), а также достоверно уменьшила среднее количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитратов короткого действия при минимуме побочных эффектов.
В крупнейшем исследовании VASCO (12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое) изучали антиангинальный эффект и безопасность двух доз триметазидина MR (70 и 140 мг в сутки) у 645 симптомных пациентов с хронической стабильной ИБС, которые получали базисную терапию атенололом. По сравнению с исходными данными, в общей когорте больных терапия триметазидином достоверно увеличила длительность выполнения нагрузки (триметазидин: 6±23%; плацебо: 0,7±5%; р=0,0074), причем обе дозы обеспечивали сопоставимое улучшение (70 мг в сутки: 5,3±20%; р=0,0338; 140 мг в сутки: 6,8±20%; р=0,0044).
В комплексе с блокаторами кальциевых каналов
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании длительностью 4 нед, проведенном Manchanda и соавт. с участием 64 больных стабильной стенокардией, терапия триметазидином в комбинации с дилтиаземом по сравнению с плацебо сокращала количество приступов в среднем на 4,8 в неделю (р<0,002), продлевала время до депрессии сегмента ST в среднем на 94,2 с (р<0,05), время до появления боли на 113,1 с (р<0,02), а также увеличивала максимальную выполненную работу при пиковой нагрузке на 1,4 метаболического эквивалента (р<0,05).
Впоследствии эта же группа авторов в исследовании с применением меньшей дозы дилтиазема (90 мг в сутки) получила схожие результаты.
По сравнению с плацебо терапия триметазидином продлевала среднее время до депрессии сегмента ST на 128 с (р<0,01), улучшала среднюю оценку в тредмил-тесте по Duke на 57,4% (р<0,02), а также сокращала количество приступов стенокардии в среднем на 5,1 в неделю (р<0,01).
Триметазидин и реперфузионное повреждение
За последние 30 лет тромболитическая терапия и ЧКВ произвели революцию в лечении ОИМ, предоставив возможность существенно ограничивать размеры инфаркта. Но, будучи несомненно полезным, резкое возобновление кровотока, как оказалось, вызывает дополнительное и ускоренное повреждение миокарда помимо того, которое обусловлено ишемией. Это явление получило название «реперфузионное повреждение», и доказано, что оно обусловливает около 50% конечного размера инфаркта. Для противодействия данному феномену было предложено несколько медикаментозных средств. После получения убедительных экспериментальных результатов, продемонстрировавших способность триметазидина ограничивать повреждение миокарда на животных моделях ишемии-реперфузии, начались клинические исследования препарата в этом направлении. В одном из таких исследований Bonello и соавт. рандомизировали 582 пациента со стабильной стенокардией, у которых планировалась реваскуляризация, в две группы – для получения нагрузочной дозы 60 мг триметазидина или без дополнительной терапии перед проведением процедуры. Уровни кардиального тропонина I после вмешательства были достоверно ниже в группе триметазидина, и общее количество тропонина, которое выделилось в кровь после ЧКВ, определяемое по площади под кривой концентрации согласно результатам серийных измерений, также было достоверно снижено (р=0,05).
Свойство триметазидина предотвращать повреждение миокарда при ЧКВ впоследствии изучалось у пациентов с ОИМ. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Steg и соавт. отмечено раннее и более полное восстановление сегмента ST у пациентов, которые предварительно получали триметазидин в течение 48 ч. Этот результат подтвердился в другом рандомизированном исследовании. Labrou и соавт. обнаружили, что триметазидин минимизировал реперфузионное поражение миокарда во время ЧКВ, а также улучшал общую и региональную подвижность стенок, оцененную через 1 и 3 мес после реперфузии. Вместе с тем ценность обоих исследований ограничена небольшим количеством пациентов.
Триметазидин может быть полезным и в профилактике реперфузионного повреждения при операциях аортокоронарного шунтирования (АКШ).
В недавно опубликованном метаанализе 6 рандомизированных контролируемых исследований Zhang и соавт. показали достоверное снижение послеоперационных концентраций креатинкиназы, креатинкиназы-МВ, тропонина и тропонина I у пациентов, получавших перед операцией триметазидин, по сравнению с контрольной группой.
В подгрупповых анализах по времени обследования больных (≤12 или >12 ч после АКШ) результаты были сопоставимыми.
Триметазидин и контраст-индуцированная нефропатия
Риск развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН) в результате проведения ангиографии не превышает 2% у пациентов из общей популяции, но может увеличиваться до 50% при наличии тяжелого заболевания почек. Продолжается поиск ренопротективных средств, которые могли бы предотвращать данное осложнение. Триметазидин продемонстрировал обнадеживающие результаты в некоторых исследованиях. В одном из них, проведенном Onbasili и соавт., триметазидин назначали перед ангиографией в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к инфузиям изотонического солевого раствора. Частота развития КИН в группе триметазидина составила 2,5% (у 1 из 40 пациентов), а в группе контроля – 16,6% (7 из 42), что подтверждает наличие профилактического эффекта (р<0,05). В поддержку эффективности триметазидина свидетельствуют результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследования Rahman и соавт. с участием 400 пациентов, у которых перед проведением коронарографии уровень сывороточного креатинина был уже повышенным. Частота развития КИН достоверно уменьшалась при назначении триметазидина дополнительно к инфузиям солевого раствора по сравнению с контрольной группой: 4 и 14% соответственно (р<0,05).
В исследовании Shehata и соавт. оценивалось влияние перипроцедурной терапии триметазидином на час-
тоту развития ЧКВ-индуцированного повреждения миокарда и КИН у пациентов группы высокого риска, имевших сахарный диабет и нарушения функции почек от незначительных до умеренных. При приеме триметазидина в дозе 70 мг в сутки в течение 3 дней до процедуры частота развития КИН составила 12% по сравнению с 28% в контрольной группе (р<0,05). Уровни сердечного тропонина I были достоверно ниже в группе триметазидина по сравнению с контролем через 6 ч после ЧКВ (8±0,3 против 16±0,2 пг/мл), через 12 ч после ЧКВ (13±0,9 против 24±0,8 пг/мл)
и через 24 ч после вмешательства (7±0,7 против 14±0,3 пг/мл; р<0,001).
Результаты этого исследования еще раз подтверждают возможность предотвращения как реперфузионного повреждения миокарда, так и контраст-индуцированных почечных осложнений у пациентов, которым проводятся ЧКВ.
В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований Nadkarni и соавт. изучали, может ли триметазидин дополнительно к инфузиям солевого раствора в сочетании с N-ацетилцистеином или без него предотвращать КИН. Исследователи подтвердили, что триметазидин достоверно снижал частоту развития КИН на 11% (р<0,01).
Триметазидин при СН
В последние 30 лет исследователи стали уделять больше внимания изучению связи между СН и нарушениями механизмов обеспечения клетки энергией. Триметазидин как модулятор метаболизма и ингибитор кардиального фиброза оказался привлекательным объектом исследований в этой области. На сегодня существует солидная доказательная база относительно способности триметазидина не только облегчать симптомы ХСН, но и повышать ФВ у данной категории больных. В недалеком прошлом (1990 г.) небольшое исследование с двойным ослеплением и плацебо-контролем, проведенное с участием 20 пациентов, показало, что прием триметазидина дополнительно к стандартной терапии ишемической кардиомиопатии III-IV функционального класса по NYHA полностью освобождает пациентов от приступов стенокардии в течение 6 мес. Более того, в группе триметазидина все пациенты отметили облегчение одышки, а ФВ выросла на 9,3%, в то время как в группе плацебо она снизилась на 15,6% (р<0,018). В дальнейшем еще одно небольшое исследование, проведенное Fragasso и соавт., продемонстрировало, что присоединение триметазидина к базисной терапии СН приводит не только к улучшению функционального класса по NYHA (р<0,0001) и конечно-диастолического объема левого желудочка (с 98±36 до 81±27 мл; р=0,04), но и к достоверному приросту ФВ (с 36±7 до 43±10%; р=0,002), в то время как в группе плацебо соответствующие показатели ухудшились за период наблюдения.
О клинической ценности любого лекарства сегодня судят по его влиянию на смертность. Принципиально то, что в настоящее время мы уже располагаем данными, демонстрирующими улучшение выживаемости пациентов с ХСН на фоне терапии триметазидином. В метаанализ Gao и соавт. включены результаты 17 рандомизированных исследований, проведенных с 1966 по май 2010 г. с участием 955 больных ХСН. По сравнению с плацебо терапия триметазидином ассоциировалась с повышением толерантности к нагрузкам (взвешенная средняя разница 30,26 с;
р<0,01), переходом пациентов в более низкие функциональные классы по NYHA (среднее уменьшение на 0,41; р<0,01), улучшением ФВ при ишемической СН (в среднем на 7,37%; р<0,01) и при СН неишемической этиологии (в среднем на 8,72%; р<0,01). Но, кроме того, данный метаанализ показал, что на фоне терапии триметазидином достоверно снижается частота госпитализаций (относительный риск, ОР 0,42; р<0,00001) и общая смертность (ОР 0,29; р<0,00001). В 2013 г. эти данные были подкреплены результатами многоцентрового ретроспективного исследования Fragasso и соавт., в котором прослеживали исходы 669 больных ХСН.
Добавление триметазидина к традиционной терапии ассоциировалось с уменьшением числа госпитализаций (скорректированный ОР 0,524; 95% доверительный интервал, ДИ 0,352-0,781; р=0,001), снижением сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,072; 95% ДИ 0,019-0,268; р=0,0001), а также общей смертности (ОР 0,102; 95% ДИ 0,046-0,227; р=0,0001).
Триметазидин при заболеваниях периферических артерий
В некоторых исследованиях триметазидин изучался как средство терапии заболеваний периферических артерий. В исследовании Syrkin и соавт. триметазидин увеличивал дистанцию ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой. В 2011 г. были опубликованы результаты двойного слепого исследования Vitale и соавт., в котором 100 пациентов с симптомными заболеваниями периферических артерий рандомизировали в группы триметазидина или плацебо. В то время как лодыжечно-плечевой индекс не изменился за 3 мес наблюдения, максимальная дистанция ходьбы увеличилась на 23% в группе триметазидина по сравнению с 14% в группе плацебо. Следует отметить, что эти исследования проводились на малых выборках и не обладали значимой статистической мощностью. Поэтому, чтобы сделать какие-либо выводы об эффективности триметазидина у данной категории пациентов, необходимо провести более крупные исследования.
Заключение
Триметазидин – уникальный и недооцененный антиангинальный препарат, привлекательная и потенциально выигрышная альтернатива традиционным средствам, особенно у пациентов с нарушениями гемодинамики. Препарат продемонстрировал дополнительные преимущества в профилактике реперфузионного повреждения, КИН и лечении заболеваний периферических артерий.
Учитывая данные о снижении смертности пациентов с ХСН на фоне терапии триметазидином, полученные в метаанализе и ретроспективных исследованиях, следует признать необходимость проведения крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований с целью определения истинной ценности триметазидина в терапии этой категории больных.
Список литературы находится в редакции.
European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy, 2016; 2: 266-272.
Перевел сангл. Дмитрий Молчанов