10 жовтня, 2017
Применение бринзоламида и бримонидина в лечении больных с глаукомой и повышенным внутриглазным давлением
25-26 мая в Одессе состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Филатовские чтения 2017». В рамках научного симпозиума «Патология роговицы. Кератопластика» были представлены доклады, характеризующие современное лечение глаукомы с помощью комбинации бринзоламида и бримонидина (глазные капли Симбринза® компании «Новартис»).
В частности, обоснованию применения бринзоламида и бримонидина в комплексном лечении больных глаукомой было посвящено выступление доктора медицинских наук, профессора С. К. Дмитриева (г. Одесса).
– В наше время глаукома является второй по распространенности причиной слепоты во всем мире (Resnikoff S. et al., 2004). Согласно статистическим данным, около 7 из 67 млн всех случаев слепоты обусловлено именно глаукомой (Quigley H., 1996). Только в США на лечение первичной открытоугловой глаукомы (ПОУГ) ежегодно расходуется около 2,86 млрд долларов (Rein D. et al., 2006). По прогнозам, до 2020 г. количество больных с глаукомой в мире возрастет до 80 млн, из которых 11 млн ослепнут в связи с глаукомным поражением. Ситуация осложняется также тем, что около половины лиц с глаукомой не знают о своей патологии, а следовательно, не обращаются к врачу и не начинают лечение своевременно (Квигли Х., Броман А. Т., 2006).
ПОУГ – хроническое прогрессирующее заболевание, поражающее зрительный нерв и отличающееся развитием специфической оптической нейропатии и характерных изменений полей зрения. В некоторых случаях ПОУГ сопровождается периодическим или стойким повышением внутриглазного давления (ВГД). ПОУГ является наиболее частой формой глаукомы среди жителей Украины. По данным 2009 г., распространенность глаукомы в Украине среди лиц >15 лет составляет 443,5 на 100 тыс. населения, из которых на диспансерном учете состоят 396,9 на 100 тыс. Глаукома занимает 2-е место в структуре причин первичной инвалидности в связи с офтальмопатологией (ее доля – 16% всех случаев).
Процесс развития ПОУГ является однонаправленным и имеет отрицательный вектор прогрессирования (Куликова Н. К. и соавт., 2012). Согласно данным литературы, средняя продолжительность заболевания от начальной стадии до полного развития составляет около 7 лет. В условиях декомпенсированного процесса глаукоматозная экскавация диска зрительного нерва развивается в течение 1-2 лет, субкомпенсированного – 3-8 лет, а при компенсированном течении заболевания это осложнение может возникнуть через 4-24 года (Шевалева Л. Н., Леонова А. Г., 1968).
Согласно приказам МЗ Украины (от 15.03.2007 г. № 117, характеризирующего принципы диагностики и лечения глаукомы, и от 24.11.2011 г. № 816, в котором указаны алгоритмы профилактики, диагностики, лечения и наблюдения пациента с глаукомой на первичном (семейные врачи) и вторичном (офтальмологи) звене медицинской помощи), диагностика глаукомы в учреждениях, обеспечивающих первичную медицинскую помощь, предусматривает сбор жалоб и анамнеза (генетическая склонность, травмы зрительного анализатора, воспалительные процессы и сосудистые катастрофы глаза, прием препаратов, способных повышать ВГД), а также проверку остроты зрения; желательно определение ВГД (тонометрия).
Список диагностических методов для учреждений вторичного звена медицинской помощи является более широким и включает рефрактометрию, биомикроскопию, в т. ч. ультразвуковую, офтальмоскопию, осмотр зрительного нерва, суточную тонометрию, тонографию, периметрию, гониоскопию, кератопахиметрию, ультразвуковую биометрию, при необходимости – оптическую когерентную томографию; ультразвуковую допплерографию сосудов головы, шеи, глазного яблока.
Наиболее эффективным лечением ПОУГ является хирургическое вмешательство, обеспечивающее стабильное (т. е. без выраженных суточных колебаний) ВГД (Курышева Н. И., 2004). Поскольку основное сопротивление оттоку внутриглазной жидкости (ВГЖ) наблюдается со стороны внутренней стенки шлеммова канала, с 1968 г. золотым стандартом фильтрационной хирургии глаукомы выступает трабекулэктомия – иссечение небольшого участка его стенки (Ethier C. R., 2002; Johnson M., 2006).
Что касается медикаментозного лечения ПОУГ, оно предусматривает моно- или комбинированную терапию, в первую очередь направленную на достижение толерантного уровня ВГД. Показано, что снижение показателей ВГД на 1 мм рт. ст. сопровождается снижением риска прогрессирования глаукомы на 10% (Курышева Н. И., 2004). Так называемое давление цели определяется эмпирически, с учетом всех факторов риска, имеющихся у конкретного больного. Целевое давление, как и толерантное, не должно оказывать повреждающее действие на глазное яблоко. В среднем давление цели предусматривает снижение исходных показателей на 20-30%.
Противоглаукомные фармакопрепараты прошли эволюцию от холиномиметиков (пилокарпин) до аналогов простагландинов (травопрост, латанопрост, биматопрост, тафлупрост), β-блокаторов (тимолол, бетаксолол), ингибиторов карбоангидразы (ИКА; бринзоламид, дорзоламид, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид) и адреномиметиков (бримонидин). Современные противоглаукомные средства должны выполнять две основные функции: снижать ВГД и улучшать кровоток в сосудах сетчатки и зрительного нерва.
Гипотензивными средствами первого выбора являются синтетические аналоги простагландина F2α (травопрост, латанопрост) и β-блокатор тимолол. Первые снижают ВГД путем усиления оттока ВГЖ по увеосклеральному пути, однако их применение ограничивается длинным перечнем побочных действий, среди которых гиперемия слизистой оболочки глазного яблока, обострение увеитов, гиперпигментация радужной оболочки, отек макулы, усиленный рост ресниц. Что касается тимолола, его инстилляции способны привести к нежелательной вазоконстрикции как в переднем, так и в заднем отрезке глаза.
Гипотензивные средства второй линии представлены пилокарпином, бетаксололом, бринзоламидом, дорзоламидом, клонидином, проксодололом.
Бринзоламид – представитель группы ИКА. Карбоангидраза (КА) – это цинксодержащий металлофермент, который катализирует превращение углекислого газа и воды в ионы гидрокарбоната, участвующие в транспорте ВГЖ. Блокада КА ведет к замедлению поступления натрия и, соответственно, воды в переднюю камеру глаза.
В свою очередь, бримонидин является высокоселективным α2-адреномиметиком. α2-Агонисты через активацию рецептора G-белка ингибируют активность аденилатциклазы. Это снижает концентрацию циклического аденозинмонофосфата и, следовательно, секрецию ВГЖ цилиарным телом. Максимальное снижение ВГД при применении бримонидина достигается через 2 ч, длительность действия препарата составляет 12 ч. Гипотензивный эффект бримонидина реализуется за счет двойного механизма действия и обеспечивается не только посредством снижения образования ВГЖ, но и путем повышения ее оттока по увеосклеральному пути.
Фиксированная комбинация бринзоламида и бримонидина (глазные капли Симбринза® компании «Новартис») усиливает глазное кровообращение и обеспечивает нейропротекцию. Кроме того, эта комбинация снижает уровень ВГД приблизительно на 37% от исходного уровня (т. е. примерно на 10 мм рт. ст.) на фоне отсутствия побочных эффектов, свойственных β-блокаторам и аналогам простагландинов.
Согласно Европейскому руководству по лечению глаукомы (2014), при отсутствии достижения целевого ВГД следует назначать фиксированные комбинации, являющиеся более предпочтительными, чем свободные. Таким образом, современным подходом к медикаментозной терапии глаукомы является применение оригинальной фиксированной комбинации бринзоламид/бримонидин.
Доклад доктора медицинских наук, профессора П. А. Бездетко (г. Харьков) также фокусировался на современной фармакотерапии глаукомы, ее акцентах и перспективах.
– В настоящее время около 10-15% пациентов с глаукомой даже в условиях адекватного лечения обречены на слепоту. В серии недавних крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований была получена информация о том, что достижение целевого ВГД не является синонимом стабилизации течения глаукомы.
Наряду с повышением ВГД пусковым звеном патогенеза глаукомной оптической нейропатии служит ишемия, а именно постепенное нарастание сосудистой недостаточности диска зрительного нерва (Hayreh S. S., 2001).
Возможности выбора лекарственных средств для стартовой фармакотерапии повышенного ВГД очень широки, однако различные противоглаукомные гипотензивные препараты существенно отличаются по действию на гидро- и гемодинамику глаукомных глаз. В настоящее время их классифицируют на препараты первого выбора и средства второй линии.
Препараты первого ряда, влияющие на уровень ВГД, можно разделить на две группы: вещества, уменьшающие выработку ВГЖ (симпатомиметики, β-блокаторы, ИКА), и средства, стимулирующие увеосклеральный отток (синтетические простагландины, α-агонисты). Однако сохранения зрительной функции не гарантирует ни огромный арсенал современных гипотензивных препаратов, ни успешное проведение новейших микроинвазивных хирургических операций, особенно если они выполняются на продвинутых стадиях заболевания.
Глаукома – наиболее распространенная оптическая нейропатия, характеризующаяся патологической дегенерацией ганглионарных клеток сетчатки и структурными повреждениями диска зрительного нерва. Согласно современным научным взглядам, идеальный фармакопрепарат для лечения глаукомы должен сочетать в себе мощный гипотензивный эффект, нейропротекторное влияние и способность улучшать гемодинамику зрительного нерва.
Бринзоламид – высокоспецифичный неконкурентный ингибитор карбоангидразы ІІ (КА ІІ), основного изофермента в отростках цилиарного тела, который регулирует образование ВГЖ в задней камере глаза. Селективное угнетение КА ІІ бринзоламидом блокирует образование бикарбоната, что ведет к уменьшению транспорта натрия через ресничный эпителий и подавлению продукции ВГЖ.
Важно, что ИКА характеризуются благоприятным воздействием на перфузию глаза. Применение препаратов этой группы сопровождается развитием метаболического ацидоза с последующей вторичной вазодилатацией и улучшением кровотока (Weiser J. S. et al., 2007). В крупном метаанализе было установлено, что ИКА эффективно усиливают глазное кровообращение (Tielsch J. M. et al., 2002). Согласно более позднему метаанализу B. Siesky и соавт. (2009), в 76% проанализированных публикаций было отмечено улучшение глазного кровотока под влиянием местных средств этой группы.
Предложенный в 1996 г. бримонидина тартрат 0,2% в настоящее время применяется для снижения ВГД у пациентов с офтальмогипертензией и глаукомой. Бримонидин является α2-агонистом, ингибирующим аденилатциклазу, что сопровождается подавлением цАМФ-зависимого образования водянистой влаги. Инстилляции бримонидина активно снижают ВГД, достигая пика гипотензивного действия через 2 ч. Снижение ВГД под действием бримонидина происходит за счет двойного механизма: уменьшения продукции водянистой влаги цилиарным телом в сочетании с усилением увеосклерального оттока. Переносимость препарата обычно хорошая, в единичных случаях отмечаются гиперемия конъюнктивы, ощущение жжения в глазу, сухость ротовой полости, сонливость. Бримонидин в концентрациях 0,15% и 0,2% одинаково результативно снижает ВГД, при этом различий в частоте и интенсивности побочных эффектов не наблюдается. Важно, что бримонидин можно также отнести к препаратам прямого нейропротекторного действия за счет способности повышать уровень BDNF (нейротрофического фактора мозга) и антагонистического влияния на NMDA-рецепторы. В основе защиты бримонидином ганглионарных клеток сетчатки лежит несколько основных механизмов: торможение высвобождения глутамата и сокращение его содержания в стекловидном теле, модуляция вышеупомянутых NMDA-рецепторов с последующим уменьшением потока ионов кальция и натрия внутрь ганглионарных клеток, а также непрямое влияние на другие клетки сетчатки (Donello J. E. et al., 2001). В свою очередь, повышение уровня BDNF под действием бримонидина ведет к активации химических медиаторов и сигнальных путей, задействованных в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживания.
Следует более детально остановиться на механизме глутаматзависимой нейропротекции. На мембране нейронов сетчатки, включая биполярные и ганглионарные клетки, присутствуют α2-адренорецепторы, регулирующие выброс нейромедиаторов (в первую очередь глутамата). Активация этих рецепторов бримонидином сопровождается как пресинаптическим торможением высвобождения глутамата, так и постсинаптическим подавлением активности NMDA-рецепторов. В экспериментальной модели глаукомы у крыс бримонидин показал выраженное нейропротекторное действие (Dong C. J. et al., 2008).
Современные рекомендации указывают, что для достижения более выраженного гипотензивного эффекта, чем результат монотерапии, возможны два пути: применение 2-3 препаратов или использование фиксированной комбинации противоглаукомных средств. Второй вариант является более предпочтительным, поскольку, во‑первых, при использовании фиксированных комбинаций требуется меньшее количество инстилляций препарата, чем в условиях применения нескольких средств; во‑вторых, более удобный режим использования сопровождается более высокой степенью соблюдения врачебных рекомендаций (комплайенса); в‑третьих, комбинированные формы, как правило, обладают большей гипотензивной активностью. В связи с этим для повышения эффективности медикаментозного лечения глаукомы и улучшения качества жизни больных был разработан ряд комбинированных препаратов, содержащих вещества, обладающие различным механизмом гипотензивного действия, при совместном назначении которых наблюдается аддитивный эффект.
В большинство противоглаукомных комбинированных средств входят β-блокаторы в сочетании с другими веществами, снижающими ВГД (пилокарпин, селективные α-агонисты, синтетические простагландины, ИКА). Однако представители класса β-блокаторов противопоказаны при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и бронхиальной астме, а также приводят к вазоконстрикции, в т. ч. сосудов диска зрительного нерва.
В апреле 2013 г. компания Alcon начала выпуск фиксированной комбинации бринзоламида и бримонидина, не содержащей β-блокатор. Это одобренное FDA сочетание обеспечивает устойчивое снижение ВГД до 37% (прежде всего путем подавления образования ВГЖ цилиарным телом глаза). Механизмы действия бринзоламида и бримонидина различны: как уже упоминалось, первый угнетает КА цилиарного тела, снижая выработку камерной влаги, а второй – ингибирует аденилатциклазу, также уменьшая продукцию ВГЖ и стимулируя увеосклеральный отток.
Эффективность комбинации бринзоламид/бримонидин (глазные капли Симбринза® компании «Новартис») изучалась в целом ряде рандомизированных исследований. Так, в работе T. Aung и соавт. (2014) было продемонстрировано убедительное преимущество этого сочетания перед монотерапией одним из действующих веществ. Более того, S. A. Gandolfi и соавт. (2014) показали, что фиксированное комбинированное средство бринзоламид/бримонидин обеспечивало столь же хороший результат и также хорошо переносилось, как и сочетанная терапия этими же активными компонентами, снижая при этом лекарственную нагрузку. V. Kozobolis и соавт. (2016), сравнивавшие бринзоламид/бримонидин с дорзоламидом/тимололом, указывают на то, что первая комбинация может использоваться как эффективная и безопасная альтернатива схемам с β-блокаторами, особенно у пациентов с сопутствующей патологией.
Во время клинических исследований комбинации бринзоламид/бримонидин (глазные капли Симбринза® компании «Новартис») при применении 2 р/день наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия глаза и реакции аллергического типа со стороны органа зрения, которые возникали примерно у 6-7% пациентов, а также дисгевзия – горький или необычный привкус во рту после инстилляции препарата (3% больных). В целом профиль безопасности комбинированного средства был подобен таковым его отдельных компонентов.
Таким образом, сочетание бринзоламид/бримонидин снижает ВГД на 10 мм рт. ст. (или 37% стартового уровня), являясь единственной фиксированной комбинацией без β-блокатора (Gandolfi S. A. et al., 2014; Proxima Research, 2017). На фиксированную комбинацию бринзоламид/бримонидин следует переводить тех пациентов, состояние которых не контролируется с помощью аналогов простагландинов (латанопрост), монотерапии (бринзоламид, дорзоламид, бримонидин) или сочетанного использования бринзоламида и бримонидина.
Согласно высказыванию главы подразделения неврологии и офтальмологии аналитической компании GlobalData Катерины Дали, после 2016 г. наблюдается стремительное развитие рынка противоглаукомных препаратов, связанное с выходом в продажу новых лекарственных средств. Одним из таких инновационных средств является препарат Симбринза® компании «Новартис».
Справка «ЗУ»
Препарат Симбринза®, который производится компанией «Новартис», является комбинированным противоглаукомным средством, не включающим β-блокатор. 1 мл суспензии Симбринза® (глазные капли) содержит 10 мг бринзоламида и 2 мг бримонидина тартрата. Эти два компонента изучены в большом количестве клинических исследований. Различные механизмы их действия обеспечивают мультифакторное влияние на развитие глаукомы, снижая ВГД как путем уменьшения выработки ВГЖ, так и путем усиления ее оттока. Согласно инструкции по применению препарата, среднее снижение ВГД после курса Симбринзы достигало 37% (по данным контролированного 6-месячного клинического исследования, n=890).
Важно отметить, что применение фиксированных комбинаций характеризуется значительно более высокими показателями приверженности к лечению, чем использование монотерапии, что дополнительно обуславливает целесообразность назначения Симбринзы. Препарат показан для снижения повышенного ВГД у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией, у которых монотерапия не обеспечила достаточного снижения ВГД.
Подготовила Лариса Стрильчук
Медична газета "Здоров'я України" № 17 (414) вересень 2017 p.