11 жовтня, 2017
Латанопрост и дорзоламид в современном лечении глаукомы: эффективно и безопасно
Невзирая на успехи фармацевтики, лазерного и микрохирургического лечения глаукомы, она продолжает занимать одно из лидирующих мест в перечне офтальмологических заболеваний, приводя к безвозвратной утрате зрения у миллионов больных во всем мире.
Неудивительно, что глаукома находится в сфере пристального внимания ученых из разных стран. Тщательные научные изыскания, скрупулезный статистический анализ накопленных клинических данных создали предпосылки для появления современных практических руководств по лечению этой патологии.
Современные руководства
В 2016 г. были опубликованы сразу два руководства: рекомендации по лечению глаукомы представили Международный совет по офтальмологии (МСО) и Американская академия офтальмологии (ААО).
Эксперты двух авторитетных и хорошо известных в научном мире организаций заявили, что «единственным проверенным видом лечения, обеспечивающим эффективное предотвращение потери зрения от глаукомы, является снижение внутриглазного давления (ВГД)». Представители ААО сформулировали такие цели лечения больных глаукомой:
• поддержание ВГД на целевом уровне;
• улучшение состояния зрительного нерва / слоя нервных волокон сетчатки;
• стабилизация полей зрения.
Эксперты ААО и МСО утверждают, что при лечении глаукомы необходимо стремиться к достижению целевого давления, т. к. снижение ВГД на ≥25% замедляет прогрессирование заболевания. В качестве инициальной терапии для больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) эти международные организации рекомендуют прибегнуть к медикаментозному (консервативному) лечению, единогласно отдавая предпочтение аналогам простагландинов (табл.).
Эксперты МСО конкретизируют свой выбор, отдавая предпочтение такому аналогу простагландинов, как латанопрост, подчеркивая его высокую эффективность и экономическую доступность.
Латанопрост
Этот аналог простагландина F2α, воздействующий преимущественно на увеосклеральный путь оттока внутриглазной жидкости, так же эффективно, как другие представители этой группы (биматопрост, травопрост, тафлупрост), снижает ВГД, но превосходит по гипотензивному действию тимолол, дорзоламид и бримонидин. Латанопрост обладает хорошим кратко- и долгосрочным профилем безопасности, переносится значительно лучше других аналогов простагландинов и практически не имеет системных побочных эффектов. Все эти данные подтверждены результатами рандомизированных контролированных исследований (РКИ), систематических обзоров и метаанализов.
В крупнейшем систематическом обзоре и метаанализе 114 РКИ (n=20 275), посвященном определению наиболее эффективных средств в лечении глаукомы, было доказано, что максимально выраженным гипотензивным действием обладают биматопрост (среднее снижение ВГД 5,61 мм рт. ст.; 95% ДИ 4,94-6,29), латанопрост (4,85 мм рт. ст.; 95% ДИ 4,24-5,46) и травопрост (4,83 мм рт. ст.; 95% ДИ 4,12-5,54). Т. Li и соавт. (2016) утверждают, что левобунололу (4,51 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,85-5,24), тафлупросту (4,37 мм рт. ст.; 95% ДИ 2,94-5,83), тимололу (3,70 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,16-4,24), апраклонидину (2,52 мм рт. ст.; 95% ДИ 0,94-4,11), дорзоламиду (2,49 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,16-4,24) присуща средняя гипотензивная активность. К наиболее мягким средствам отнесены бринзоламид (2,42 мм рт. ст.; 95% ДИ 1,62-3,23), бетаксолол (2,24 мм рт. ст.; 95% ДИ 1,59-2,88) и унопростон (1,91 мм рт. ст.; 95% ДИ 1,15-2,67). Распределив указанным образом перечисленные лекарственные средства, ученые рекомендовали индивидуально подходить к назначению препаратов, учитывая не только их эффективность и безопасность, но также возможные побочные действия и стоимость.
Латанопрост может применяться и для лечения закрытоугольной глаукомы (ЗУГ). R. Chen и соавт. (2016), основываясь на метаанализе результатов 17 исследований (n=807), считают монотерапию латанопростом ЗУГ высокоэффективной: его применение способствует снижению среднего ВГД на 7,9 мм рт. ст. (32,4%), пикового – на 7,4 мм рт. ст. (29,8%), минимального – на 7,9 мм рт. ст. (32,5%).
В метаанализе 5 РКИ (n=528) Н. Lou и соавт. (2014) убедительно доказали превосходство латанопроста в сравнении с тимололом в лечении ЗУГ: применение этого аналога простагландина позволяло достичь более значимого снижения ВГД в течение суток (взвешенная разность средних (ВРС) – 2,22 мм рт. ст.; 95% ДИ 1,65-2,79; р<0,00001), чем использование β-блокатора. Пиковые (ВРС 2,44 мм рт. ст.; 95% ДИ 0,85-4,03; р=0,003) и минимальные (ВРС 2,67 мм рт. ст.; 95% ДИ 1,33-5,61; р=0,006) значения ВГД у пациентов, принимавших латанопрост, были достоверно ниже, чем у больных, получавших тимолол.
В работе J. Li и соавт. (2015), осуществивших анализ 10 РКИ (n=1096), также подтверждены преимущества латанопроста в сравнении с тимололом в снижении ВГД (стандартизованные средние различия (ССР) – 0,64; 95% ДИ 0,46-0,82; р=0,001). Несмотря на то что гипотензивное действие латанопроста несколько уступало таковому травопроста и биматопроста (ССР -0,19; 95% ДИ от -0,35 до -0,02; р=0,026), ученые считают применение латанопроста более целесообразным, т. к. он реже провоцировал появление конъюнктивальной гиперемии (ОР 0,42; 95% ДИ 0,30-0,59; р=0,001) и других офтальмологических побочных явлений (ОР 0,61; 95% ДИ 0,48-0,78; р=0,001), чем травопрост и биматопрост.
Дорзоламид
Представитель группы ингибиторов карбоангидразы, способствующий снижению ВГД посредством уменьшения секреции внутриглазной жидкости. В отличие от других средств этого класса, принимаемых перорально, данный ингибитор карбоангидразы предназначен для местного применения и лишен выраженного системного действия. Топическое введение дорзоламида сопровождается 15-20% снижением ВГД, поэтому для усиления гипотензивного действия его часто комбинируют с тимололом.
Одно из последних исследований, выполненных под руководством К. Lorenz (2017), убедительно продемонстрировало эффективность данной комбинации в снижении ВГД. В соответствии с дизайном исследования больным глаукомой, ожидающим проведения трабекулотомии (n=62), за 28 дней до оперативного вмешательства назначали комбинацию дорзоламид/тимолол или стандартную терапию пероральным ацетазоламидом и топическим дексаметазоном. На протяжении последующих 24 недель пациенты находились под тщательным медицинским наблюдением. Оказалось, что предоперационное назначение топической комбинации дорзоламид/тимолол не уступает по гипотензивному действию сочетанной стандартной терапии (скорректированные средние значения -8,12 vs -8,30 мм рт. ст. соответственно; межгрупповые различия 0,18; 95% ДИ от -1,91 до 2,26; р=0,9401). Сравнив вторичные конечные точки (количество инъекций 5-фтор-урацила, предоперационные изменения ВГД, гиперемия конъюнктивы), исследователи пришли к выводу, что профиль безопасности фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол превосходит таковой ацетазоламида и дексаметазона (рис. 1).
Основываясь на полученных данных, ученые сделали вывод, что предоперационное использование фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол эквивалентно по эффективности предоперационному лечению ацетазоламидом и дексаметазоном, но характеризуется более благоприятным профилем безопасности.
Заслуживающие не меньшего внимания результаты получены и в проспективном рандомизированном перекрестном исследовании с участием больных нормотензивной глаукомой (n=44). В соответствии с дизайном испытания N. Y. Lee и соавт. (2016) распределили пациентов на 2 группы: вошедшим в группу А назначили фиксированную комбинацию дорзоламид/тимолол, в группу В – латанопрост. По истечении 4 нед прием препаратов отменили и заменили их лубрикантом; по завершении еще 4 нед больным из группы А рекомендовали принимать латанопрост, а пациентам группы В – дорзоламид/тимолол (тоже на протяжении 4 нед). Проанализировав полученные результаты, исследователи не зафиксировали значимых межгрупповых различий в значениях дневного ВГД: латанопрост снижал ВГД на 13,1%, фиксированная комбинация дорзоламид/тимолол – на 12,3%. Дневное систолическое и диастолическое артериальное давление было несколько ниже при использовании ингибитора карбоангидразы/β-блокатора, однако эти различия не являлись статистически достоверными. Глазное перфузионное давление и диастолическое глазное перфузионное давление также достоверно не отличались между группами (рис. 2).
На основании полученных данных исследователи установили, что эффективность фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол не уступает таковой латанопроста в лечении первично диагностированной нормотензивной глаукомы.
Результативность дорзоламида/тимолола подтверждена не только данными РКИ, но и результатами метаанализов. Например, С. Webers и соавт. (2007) сравнили абсолютные и относительные изменения ВГД при комбинации 2% дорзоламида с 0,5% раствором тимолола. Ученые установили, что суммарные изменения ВГД при применении 0,5% тимолола колебались от -0,7 (средние суточные изменения; 95% ДИ от -1,2 до -0,2) до -2,0 мм рт. ст. (пиковые значения; 95% ДИ от -1,3 до -2,7). Сочетание 2% дорзоламида с указанным β-блокатором обеспечивало более выраженное гипотензивное действие: минимальные изменения ВГД в этом случае составили -4,1 мм рт. ст. (95% ДИ от -4,4 до -3,8), а максимальные достигали -4,9 (95% ДИ от -5,3 до -4,5). Использование фиксированной комбинации 2% дорзоламида и 0,5% тимолола оказывало аналогичный гипотензивный эффект (минимальные изменения: -3,8 мм рт. ст.; 95% ДИ от -4,2 до -3,4; максимальные изменения: -4,9 мм рт. ст.; 95% ДИ от -5,3 до -4,5).
В более позднем метаанализе, осуществленном под руководством Н. Miao (2013), доказано, что эффективность фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол сопоставима по выраженности гипотензивного действия с фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол. Результаты метаанализа 8 исследований (n=841) свидетельствуют, что среднее снижение дневного ВГД при использовании комбинации латанопрост/тимолол статистически не отличается от указанного показателя на фоне применения дорзоламида и тимолола (ВРС 0,16 мм рт. ст.; 95% ДИ от -0,31 до 0,63; р=0,51). Исследователи не выявили значимых различий в способности указанных комбинаций снижать ВГД в утренние (ВРС 0,58 мм рт. ст.; 95% ДИ от -0,002 до 1,17), дневные (ВРС -0,07 мм рт. ст.; 95% ДИ от -0,50 до 0,36) и вечерние (ВРС 0,41 мм рт. ст.; 95% ДИ от -0,18 до 1,00) часы.
Таким образом, латанопрост и фиксированная комбинация дорзоламид/тимолол полностью соответствуют требованиям, предъявляемым к идеальным препаратам, предназначенным для лечения глаукомы. По мнению Е. Егорова и соавт. (2008), они должны характеризоваться следующими особенностями:
• эффективно снижать ВГД;
• поддерживать низкий уровень ВГД с небольшими колебаниями его значений в течение суток;
• сохранять гипотензивное действие в течение длительного периода времени;
• отличаться минимальным риском нежелательных побочных реакций;
• иметь удобный и простой режим дозирования.
Латанопрост и комбинация дорзоламид/тимолол – высокоэффективные и безопасные гипотензивные средства для лечения глаукомы, рекомендуемые в качестве препаратов выбора в терапии первой и второй линии соответственно.
СПРАВКА «ЗУ»
На фармацевтическом рынке Украины представлены глазные капли Латанокс® (латанопрост), Дорзол® (дорзоламида гидрохлорид) и Дорзотимол® (комбинация дорзоламида гидрохлорида и тимолола малеата) производства компании Jadran (Хорватия).
Латанопрост, аналог простагландина F2, является селективным агонистом рецепторов FP-типа и снижает ВГД путем увеличения оттока водянистой влаги; дорзоламид ингибирует наиболее активный изофермент кардоангидразы (карбоангидразу II), что сопровождается уменьшением образования внутриглазной жидкости и снижением ВГД; комбинация дорзоламида и тимолола обеспечивает выраженное гипотензивное действие и характеризуется благоприятным профилем безопасности.
Латанокс® (латанопрост), использующийся как препарат первой линии в лечении глаукомы, а также средства Дорзол® и Дорзотимол® – вторая линия терапии заболевания – продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость в условиях клинической практики.
Список литературы находится в редакции.
Подготовила Татьяна Можина
Медична газета "Здоров'я України" № 17 (414) вересень 2017 p.