11 жовтня, 2017
Эффективная статинотерапия у пациентов высокого риска: от промежуточных доз для длительного приема до интенсивной терапии в острых ситуациях
8-9 июня в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция Украинской ассоциации по неотложной кардиологии «Международные стандарты неотложной помощи пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями: практические аспекты внедрения в Украине».
В ходе конференции с докладом «Реперфузионные повреждения миокарда у больных с ишемической болезнью сердца после перкутанных коронарных вмешательств и возможности их уменьшения» выступил руководитель отдела инфаркта миокарда и восстановительного лечения ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Валентин Александрович Шумаков.
Современные технологии, применяемые при оказании помощи пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС), – как фармакологические, так и интервенционные – предоставляют возможности, о которых и не мечтали кардиологи, стоявшие у истоков учения об инфаркте миокарда (ИМ). Однако медицинская наука и практика движутся вперед и результаты, получаемые при проведении реперфузии миокарда, уже не в полной мере удовлетворяют врачей. Как всегда бывает в таких случаях, у медали оказалась вторая сторона, и эйфория, вызванная возможностями спасения миокарда при своевременной реперфузии, сменилась озабоченностью по поводу осложнений, которые достаточно часто сопровождают эту процедуру. Как выяснилось, открытие сосуда, направленное на предотвращение полного некроза миокарда в зоне ишемии, может спровоцировать еще большее повреждение миокарда и обусловить развитие осложнений, одним из которых является перипроцедурный ИМ.
Одним из механизмов, объясняющих возможность реперфузионных осложнений, является развитие эндотелиального и мышечного отека на фоне ишемии миокарда. Отек эндотелиоцитов и кардиомиоцитов развивается одновременно, что приводит к сдавлению сосуда по двум направлениям – изнутри и снаружи. При восстановлении кровотока и поступлении крови в инфаркт-зависимый сосуд под большим давлением нарушается микроциркуляция в области ишемии и в неповрежденных участках миокарда. Вследствие этого перестают функционировать не только некротизированные, но и вполне жизнеспособные участки сердечной мышцы. Среди механизмов развития перипроцедурного ИМ следует также выделить феномен no-reflow, дистальную микроэмболизацию компонентами бляшек, связанную с нестабильностью покрышки бляшки, и повышенный воспалительный статус. Микроэмболизация коронарных сосудов, подтвержденная ангиографически, увеличивает риск летального исхода после перкутанного коронарного вмешательство (ПКВ) в 5-7 раз (C. Evergaard et al., 2015). Таким образом, реперфузия миокарда в некоторых ситуациях напоминает тушение пожара керосином.
Известно, что ПКВ ассоциируются с повреждением кардиомиоцитов в 30% случаев – об этом свидетельствует увеличение уровня сердечных биомаркеров.
Тем не менее ПКВ спасают жизнь огромному количеству пациентов с ОКС и улучшают качество жизни больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС), следовательно, задача состоит в том, чтобы обеспечить жизнеспасающую процедуру адекватным сопровождением – протекторной терапией, направленной на защиту миокарда от реперфузионного повреждения. Помимо стратегии восстановления и поддержания кровотока в инфаркт-зависимом сосуде, которая включает в себя механические методы и медикаментозную терапию (антикоагулянты, антиагреганты), в настоящее время для защиты кардиомиоцитов при ПКВ используется комплексная фармакокардиопротекция с применением β-блокаторов (внутрикоронарное введение), ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Но, несмотря на ангиографический успех ПКВ и оптимальное лечение, направленное на предупреждение механических и тромботических осложнений, частота развития перипроцедурного ИМ остается высокой.
Активно изучаются сегодня возможности, связанные с другими препаратами, например глюкокортикоидами (ГК). В одном из экспериментальных исследований изучали эффективность метилпреднизолона в предупреждении реперфузионных повреждений миокарда в дозе 30 мг/кг. Оказалось, что метилпреднизолон, введенный как до, так и после микроэмболизации, способен значительно уменьшить зону ишемии при ОКС (A. Skyschally et al., 2004). Еще в одной экспериментальной работе на животных изучали влияние ГК на наличие и степень отечности тканей миокарда при реперфузионном повреждении (оценивали по количественному содержанию в тканях воды, с помощью иммуногистохимического метода). Было показано, что высокие дозы ГК достоверно снижают содержание воды в миокарде в обеих группах, за счет чего уменьшался отек тканей миокарда (V. Fuster et al., 2015).
Профессор В.А. Шумаков рассказал о результатах работы, проведенной сотрудниками отдела инфаркта миокарда и восстановительного лечения ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, в результате которой был сформирован запатентованный протокол «Способ лечения реперфузионных осложнений сердечной мышцы при инфаркте миокарда». Его основная цель – снижение объема повреждения сердечной мышцы у больных ИМ путем последовательного внутрикоронарного и внутривенного введения метилпреднизолона во время первичного стентирования. Протокол предусматривает определение зоны повреждения сердечной мышцы при ИМ и инфаркт-зависимой артерии и последующее проведение коронарографии с одновременным струйным введением в артерию ГК в эффективной терапевтической дозе. При этом динамика миокардиального повреждения оценивается с помощью ядерно-магнитного резонанса.
Определенные надежды возлагались на возможности, связанные с применением аденозина. В клиническом исследовании AMISTAD-II изучалась роль аденозина в предупреждении реперфузионных повреждений миокарда. Однако это было единственное исследование, в котором отмечали положительную динамику после стентирования при назначении аденозина. В других подобных исследованиях с аденозином наблюдались только положительные изменения лабораторных показателей без влияния на клиническую картину и риск развития осложнений.
В настоящее время большое внимание уделяется возможностям терапии, направленной на снижение атеросклеротических и воспалительных процессов в стенке сосуда, что может обеспечить дополнительные преимущества для ближайших и отдаленных клинических исходов у пациентов, подвергающихся ПКВ.
Широкие перспективы в этом отношении демонстрируют статины, которые оказывают не только гиполипидемический, но и множество других, плейотропных эффектов: улучшение эндотелиальной функции, подавление воспалительных реакций, повышение биодоступности оксида азота с присущими ему антиоксидантными свойствами, стабилизация атеросклеротических бляшек. Клинические и фундаментальные научные исследования показали, что статины могут обеспечить благоприятное воздействие без значимого снижения уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Плейотропные эффекты статинов могут развиться сразу же после однократной нагрузочной дозы статина и приводят к улучшению коронарной микроциркуляции и функции эндотелия с уменьшением тромбоэмболических событий и, как следствие, к защите миокарда от процедурного ишемического повреждения, что улучшает клинические ранние и долгосрочные результаты.
Возможности статинов, связанные с уменьшением перипроцедурального повреждения миокарда, изучены во многих клинических исследованиях.
Метаанализ 20 рандомизированных исследований (8750 пациентов с ОКС) показал, что назначение статинов перед стентированием коронарных артерий в 2 раза уменьшает смертность, как в первые 30 дней после ПКВ, так и через 30 дней после процедуры (E.P. Navarese, 2016).
В большинстве исследований, посвященных применению статинов для профилактики перипроцедурного ИМ, использовался аторвастатин. Одним из первых в этой области было проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ARMYDA («Аторвастатин для снижения повреждения миокарда во время ангиопластики»). В исследовании оценивали влияние 7-дневного лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сут на постпроцедурный уровень маркеров повреждения миокарда у пациентов со стабильной стенокардией, направленных на чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Данный подход обеспечил уменьшение риска возникновения перипроцедурного ИМ на 80%, а также значительное снижение пиковых уровней всех маркеров повреждения миокарда после вмешательства.
В более позднем рандомизированном исследовании NAPLES II показано, что даже одна высокая нагрузочная доза (80 мг) аторвастатина, назначенная в течение 24 ч перед стентированием, является эффективной для снижения частоты перипроцедурного ИМ.
В исследованиях в области, проведенных в последние годы, изучались эффекты при ПКВ еще одного современного статина с выраженным гиполипидемическим эффектом – розувастатина. Эффективность назначения высоких доз розувастатина (40 мг) перед процедурой ЧКВ для предотвращения перипроцедурного повреждения миокарда, а также основных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у пациентов со стабильной ИБС была продемонстрирована в проспективном рандомизированном исследовании ROMA. Основная цель исследования заключалась в оценке частоты перипроцедурного ИМ, определяемого как повышение уровня креатинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ) >3 верхних границ нормы (ВГН), сопровождающегося / не сопровождающегося болью в груди, изменениями сегмента ST у пациентов, подвергающихся ЧКВ. Вторичными конечными точками были частота развития осложнений – кардиальная смерть, перипроцедурный ИМ, спонтанный ИМ, повторная реваскуляризация, инсульт и частота перипроцедурного подъема уровня сердечных тропонинов >3 ВГН.
Многофакторный анализ показал, что предварительное назначение розувастатина значительно уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений, а однократная высокая (40 мг) нагрузочная доза розувастатина, принятая в течение 24 ч перед плановой ЧКВ, снижает частоту перипроцедурного ИМ. Авторы сделали вывод, что предпроцедурное назначение розувастатина может стать важной стратегией для снижения частоты перипроцедурного ИМ и кумулятивного показателя сердечно-сосудистых осложнений в течение 12 мес после вмешательства.
Учитывая широкое использование статинов для первичной и вторичной профилактики в современной клинической практике, большинство пациентов, нуждающихся в проведении ЧКВ, уже принимают статины на момент процедуры. Таким образом, следующей задачей стало изучение эффективности острой нагрузки статинами перед ЧКВ у больных, длительно принимающих статины.
В проспективном рандомизированном двойном слепом одноцентровом клиническом исследовании ROMA II применяли нагрузочные дозы розувастатина (40 мг) и аторвастатина (80 мг) за 24 ч перед процедурой ЧКВ и оценивали их влияние на частоту перипроцедурного миокардиального некроза, диагностированного при повышении уровня КФК-МВ >3 ВГН у пациентов, уже находящихся на длительном лечении статинами, подвергнутых плановому ЧКВ.
Согласно полученным результатам высокие нагрузочные дозы обоих статинов значимо улучшили процедурный и долгосрочный клинический исход ЧКВ у стабильных пациентов. Сравнение нагрузочной дозы розувастатина и аторвастатина перед ЧКВ у стабильных пациентов, уже находящихся на длительной терапии статинами, показало сходное влияние на процедурный, среднесрочный и долгосрочный исходы. Оба статина подтвердили положительное воздействие по сравнению с отсутствием перезагрузки, то есть дополнительной нагрузки статином перед ЧКВ.
Таким образом, на сегодняшний день высокодозовая статинотерапия является реальным инструментом для снижения риска развития осложнений, в том числе перипроцедурного ИМ у пациентов, подвергающихся стентированию коронарных артерий. Розувастатин – современный препарат, обладающий выраженным гиполипидемическим эффектом, демонстрирует широкие перспективы для применения в этом направлении. Розувастатин также является оптимальным препаратом для проведения длительной статинотерапии у пациентов высокого риска.
Роксера® – один из наиболее изученных генерических розувастатинов: его эффективность и безопасность были подтверждены в клинических исследованиях с участием более 11 000 пациентов из 8 стран.
Две схемы титрования дозы розувастатина (Роксера®) сравнивали в международном многоцентровом открытом исследовании ROSU-PATH. Стандартная схема титрования Роксеры предусматривала 10-20-40 мг, а альтернативная – 15-30-40мг. Согласно результатам исследования ROSU-PATH назначение розувастатина по альтернативной схеме привело к более быстрому и эффективному снижению уровня ХС ЛПНП и, соответственно, более эффективному достижению целевых уровней липидов. Особого внимания заслуживает стартовая дозировка Роксеры 15 мг, которая позволяет снизить уровень ХС ЛПНП на 50%, что является одной из целей лечения пациентов с ИБС, согласно современным рекомендациям. Назначение розувастатина в субмаксимальной дозировке 30 мг - это хорошая альтернатива в случае наличия опасений по поводу применения максимальных доз статинов при необходимости высокодозовой статинотерапии. Помимо высокой гиполипидемической эффективности в исследовании ROSU-PATH была продемонстрирована отличная переносимость препарата Роксера®. Частота возникновения побочных явлений по итогам исследования составила менее 2%, а повышение уровня трансаминаз зафиксировано лишь у одного из 472 пациентов, включенных в исследование.
Использование в клинической практике промежуточных дозировок розувастатина – 15 и 30 мг – обеспечивает гибкость терапиии и позволяет скорректировать ее в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента.
Подготовила Наталья Очеретяная