Эффективность ингибирования тирозинкиназных рецепторов у пациентов с тяжелой рефрактерной астмой

Тучные клетки нередко обнаруживаются в дыхательных путях пациентов с тяжелой БА, несмотря на лечение глюкокортикоидами. Присутствие данных клеток свидетельствует о плохом контроле над заболеванием и, как следствие, низком качестве жизни. Взаимодействие фактора стволовых клеток и рецепторной тирозинкиназы (KIT, c-kit) тучных клеток играет центральную роль в развитии и выживании последних.

Целью исследования было оценить влияние ингибитора KIT иматиниба на выраженность гиперреактивности дыхательных путей, а также на концентрацию и активацию тучных клеток у больных тяжелой БА.

Методы. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном 24-недельном исследовании приняли участие пациенты с рефрактерной БА на фоне непрерывного лечения ингаляционным беклометазоном (≥960 мкг/день) и по крайней мере еще одним противоастматическим препаратом. Критериями включения в исследование также служили оценка по 6-балльному опроснику контроля астмы (ACQ‑6) ≥1,5 балла и концентрация метахолина, используемая в провокационной пробе, приводящая к уменьшению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) на 20% (РС20), ≤10 мг/мл. Участники были рандомизированы для перорального приема иматиниба (200 мг в первые 2 нед, затем 400 мг) или плацебо 1 р/сут на протяжении 24 нед. В период до рандомизации и по окончании периода терапии пациентам была выполнена бронхоскопия дыхательных путей с био­псией. Первичной конечной точкой служило изменение выраженности гиперреактивности бронхов, которая определялась по концентрации метахолина, необходимого для снижения ОФВ1 на 20% (PC20).

Результаты. У 62 пациентов в возрасте 18-65 лет терапия иматинибом достоверно уменьшала выраженность гиперреактивности дыхательных путей по сравнению с плацебо. Спустя 6 мес PC20 метахолина увеличилась в среднем на 1,73±0,60 при повышении дозы иматиниба вдвое и на 1,07±0,60 в группе плацебо (р=0,048). Применение иматиниба в большей степени, чем плацебо, способствовало снижению уровня сывороточной триптазы – маркера активации тучных клеток (снижение на 2,02±2,32 vs 0,56±1,39 нг/мл соответственно; р=0,02). Уменьшение концентрации тучных клеток в дыхательных путях наблюдалось в обеих группах. В группе иматиниба снижение выраженности гиперреактивности дыхательных путей обратно пропорционально коррелировало с количеством эозинофилов периферической крови (р=0,03). Частота побочных эффектов существенно не различалась между группами. Иматиниб ассоциировался с большей вероятностью развития мышечных спазмов и метаболических нарушений, в частности гипофосфатемии. Два пациента в группе активной терапии прекратили участие в исследовании из-за побочных эффектов (нейтропения у одного пациента и судороги у другого). В целом 7 тяжелых побочных эффектов были зарегистрированы у 3 участников во время лечения иматинибом и 10 у 5 больных, получавших плацебо.

Выводы. У пациентов с тяжелой рефрактерной БА применение иматиниба ассоциировано с уменьшением выраженности гиперреактивности дыхательных путей, снижением количества тучных клеток в бронхах и ингибированием высвобождения триптазы.

Cahill K. N., Katz H. R. et al. KIT Inhibition by Imatinib in Patients with Severe Refractory Asthma.

N Engl J Med 2017; 376:1911-1920; 18 May 2017.

Медична газета "Здоров'я України" № 17 (414) вересень 2017 p.