Актуальні проблеми лікування пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень

Стаття у форматі PDF.

13 квітня в м. Києві відбулася визначна подія у світі пульмонології – VI Науково-практична конференція «Актуальні проблеми лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень». Цей захід традиційно організувала ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського» за безпосередньої участі Асоціації фтизіатрів і пульмонологів України. Хедлайнери конференції зазначають, що хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) – це питання, якому «тісно» в рамках загальнотерапевтичних конференцій, адже бронхообструктивні захворювання – це невичерпна тема. До того ж цей напрям пульмонології розвивається украй швидко, щороку виходять оновлені європейські рекомендації, на полицях аптек з’являються нові лікарські засоби, публікуються результати десятків клінічних випробувань. На жаль, вирішеною проблему ХОЗЛ наразі назвати не можна. Саме тому щороку конференція, присвячена ХОЗЛ, викликає підвищений інтерес медичної спільноти, збирає десятки чудових фахівців, науковців та практикуючих лікарів. Цей рік не був виключенням: до уваги гостей конференції були представлені наукові доповіді високого рівня, були проведені симпозіуми, цікаві круглі столи і майстер-класи за участю провідних вітчизняних фахівців.

Доповідь завідувача кафедри фтизіатрії і пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора Миколи Миколайовича Островського була присвячена місцю фіксованої комбінації індакатерол/глікопірроній у нових рекомендаціях Глобальної стратегії з діагностики, лікування та профілактики ХОЗЛ (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD – GOLD) 2017 року.

– Оновлені рекомендації GOLD‑­2017 характеризуються до­волі суттєвими відмінностями порівняно з попередньою редакцією. Практично це означає задокументовану потребу врахування індивідуальних та клінічних особливостей пацієнта – фенотип ХОЗЛ (стать, вік, куріння, зовнішні фактори ризику, наявність гіперінфляції, швидкість падіння об’єму форсованого видиху за 1 с (ОФВ1), супутня патологія, зниження толерантності до фізичних навантажень, надлишок чи дефіцит маси тіла, схильність до загострень, порушення газообміну), а відтак – і персоналізований підбір терапії для виконання завдань лікування ХОЗЛ.

GOLD‑2017 пропонує новий більш персоналізований (індивідуальний) принцип оцінки належності до груп «квадратів» ABCD. Відтепер стратифікація пацієнтів за групами ABCD для подальшого вибору фармакотерапії грунтується на оцінці симптомів (за допомогою опитувальників CAT або mMRC) та історії загострень і не враховує дані спірометрії. Проте ці дані залишаються важливим аспектом діагностики, прогнозу та рішення щодо інших необхідних терапевтичних підходів. Розглянемо приклад оцінки належності конкретних пацієнтів до однієї з груп «квадратів».

Клінічний приклад оцінки

Розглянемо двох пацієнтів – обидва з ОФВ1<30% від належного та оцінкою за САТ – 18 балів. Один без загострень за минулий рік, другий мав 3 загострення минулого року. Згідно із попередньою класифікацією обидвох пацієнтів слід віднести до групи GOLD D. Проте, за новою класифікацією, пацієнт із трьома загостреннями буде віднесений до GOLD ступінь 4, група D. Індивідуальний підхід до фармако­терапії має вирішувати головну проблему – персистуючі загострення. Другого пацієнта, що без загострень, слід віднести до GOLD ступінь 4, група B (табл.). У такого пацієнта, крім фармакотерапії та реабілітації, хірургічний метод лікування може бути важливим рішенням з урахуванням тяжкості симптомів та спірометричних показників.

Довгоочікуваним нововведенням GOLD‑2017 став новий алгоритм фармакологічного лікування з можливістю ескалації або деескалації терапії на зразок бронхіальної астми.

GOLD‑2017 також пропонує новий алгоритм терапії для пацієнтів кожної із груп АВСD. Розглянемо їх докладніше.

Група А

Усім пацієнтам групи А мають бути призначені бронходилататори залежно від їхнього впливу на задишку. Це можуть бути як препарати короткої, так і тривалої дії. Зазначене лікування необхідно продовжувати, якщо спостерігається позитивний вплив на симптоми.

Група В

Як ініціальну терапію слід обрати бронходилататор тривалої дії (БХТД). Немає доказів щодо переваг того чи іншого класу БХТД у зменшенні симптомів у цієї групи пацієнтів. Вибір між класами препаратів залежить від індивідуального сприйняття зменшення симптомів пацієнтом.

Пацієнтам із персистуючою задишкою на монотерапії рекомендований прийом двох бронходилататорів. У пацієнтів із тяжкою задишкою два бронходилататори можна розглядати як початкову терапію. Якщо додавання другого бронходилататора не привело до зменшення симптомів, слід повернутися до монотерапії. У рекомендаціях зазначається, що пацієнти групи В здебільшого мають коморбідність, що додає симптоматики, впливає на прогноз та потребує додаткового обстеження.

Коментар: у значній кількості досліджень (Bateman et al., 2013; Vogelmeier et al., 2013; R. Buhl, C. Gessner, W. Schuermann et al., 2015) продемонстровано явні переваги комбінації індакатерол/глікопірроній в усуненні симптомів та профілактиці загострень ХОЗЛ. Так, індакатерол/глікопірроній більш виражено зменшує задишку порівняно з монотерапією (12-й тиж) (Bateman et al., 2013). Також комбінація індакатерол/глікопірроній значуще зменшує задишку на 12-му і 26-му тижнях порівняно із сальметеролом/флутика­зоном (Vogelmeier et al., 2013). R. Buhl, C. Gessner, W. Schuermann і спів­авт. (2015) довели, що індакатерол/глікопірроній забезпечує значуще зменшення задишки у більшої кількості пацієнтів порівняно з комбінацією тіотропій + формотерол.

Група С

Пацієнти із персистуючими загостреннями можуть мати переваги від додавання другого бронхолітика або від прийому комбінації β-агоністів тривалої дії (БАТД) / інгаляційних кортикостероїдів (ІКС). Оскільки у деяких пацієнтів ІКС збільшують ризик розвитку пневмоній, то першим вибором є комбінація БАТД/М-холінолітики тривалої дії (МХТД). Стартова терапія має розпочинатися з монотерапії бронходилататором. У двох прямих порівняльних дослідженнях (C. Vogelmeier et al., 2014; M.L. Decreamer et al., 2013) МХТД краще профілактував загострення, аніж БАТД. Отже, у цій групі рекомендовано розпочинати терапію з МХТД.

Група D

Рекомендовано розпочинати терапію із комбінації БАТД/МХТД, оскільки:

• БАТД/МХТД пацієнти у дослідженнях оцінювали як більш ефективне лікування порівняно з монопрепаратами. Якщо для ініціальної терапії вибрано монобронходилататор, то віддають перевагу МХТД;

• БАТД/МХТД ефективніше профілактують загострення, ніж БАТД/ІКС, а також мають переваги за впливом на інші кінцеві точки в пацієнтів групи D;

• у пацієнтів групи D існує високий ризик розвитку пневмоній під час прийому ІКС.

У деяких пацієнтів як перший вибір можна розглядати ІКС/БАТД. Це стосується хворих з історією або ознаками, що вказують на наявність оверлап-синдрому АCOS. Високий рівень еозинофілів крові також може бути критерієм вибору призначення ІКС, проте це питання наразі перебуває у процесі обговорення.

У пацієнтів із загостреннями, незважаючи на терапію БАТД/МХТД, існують такі альтернативні шляхи.

Ескалація до БАТД/МХТД/ІКС. При цьому порівняння ефективності у профілактиці загострень БАТД/МХТД і БАТД/МХТД/ІКС наразі перебуває у процесі дослідження.

Переключення на БАТД/ІКС. Однак немає доказів, що переключення з БАТД/МХТД на БАТД/ІКС краще запобігатиме загостренням. Якщо терапія БАТД/ІКС не справила позитивного ефекту на симптоми/загострення, можна додати МХТД.

Якщо у пацієнта під час прийому БАТД/МХТД/ІКС загострення спостерігається й далі, слід розглянути:

• додавання рофлуміласту (у пацієнтів з ОФВ1<50% від належного та хронічним бронхітом, зокрема, у випадку мінімум однієї госпіталізації у зв’язку із загостренням за минулий рік);

• додавання макроліду (найкращу з існуючих доказових баз має азитроміцин; під час прийняття рішення також слід ураховувати можливість розвитку антибіотикорезистентності);

• відміну ІКС (недостатня ефективність, підвищення ризику небажаних явищ (у тому числі пневмонії) та доказова база, що демонструє їх відміну без шкоди, підтримують цю рекомендацію).

Експерти GOLD‑2017 як доказову базу використовували декілька нових і вкрай цікавих клінічних досліджень. Розглянемо деякі з них. Автори відомого дослідження LANTERN Zhong і співавт. (2015) зазначають, що комбінація індакатерол/глікопірроній (Ультібро Бризхайлер) на 31% зменшує ризик загострень порівняно із сальметерол/флутиказоном у пацієнтів GOLD II, GOLD III та історією загострень в анамнезі. Ці автори також довели, що зазначена комбінація значно подовжує час до першого загострення (на 35%) порівняно із сальметерол/флутиказоном.

Дані дослідження SPARK (Wedzicha et al., 2013) дають змогу зробити висновок про те, що комбінація індакатеролу з глікопірронієм зменшує ризик загострень порівняно з тіотропієм. Схожими сучасними порівняльними дослідженнями, що дають докази фіксованої переваги комбінації індакатеролу з глікопірронієм (Ультібро Бризхайлер), є також FLAME (J.A. Wedzicha, D. Banerji, K.R. Chapman et al., 2016), ILLUMINATE (D.A. Mahler et al., 2014), BLAZE (C.F. Vogelmeier et al., 2013).

Отже, Ультібро Бризхайлер – це доведена терапія для пацієнтів iз ХОЗЛ різних груп. Згідно із GOLD‑2017 Ультібро Бризхайлер є препаратом вибору в таких груп хворих:

• в уперше виявлених пацієнтів GOLD B із вираженими симптомами;

• у пацієнтів GOLD B, які приймають монотерапію БАТД або МХТД і в яких все одно спостерігається виражена задишка;

• у пацієнтів GOLD С із персистуючими загостреннями, незважаючи на прийом МХТД;

• у пацієнтів GOLD D як стартова терапія;

• у пацієнтів, які приймають БАТД/ІКС, з наявністю виражених симптомів і відсутністю показань до інгаляційних кортикостероїдів.

Наступний виступ продовжив тему ефективної терапії ХОЗЛ за допомогою сучасних фіксованих комбінацій. Темою доповіді старшого наукового співробітника ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського» (м. Київ) Ярославa Олександровича Дзюблика була «Доведена ефективність Ультібро Бризхайлер у профілактиці загострень ХОЗЛ. Перспективи, відкриті дослідженням FLAME».

– Не викликає сумнівів той факт, що основною рушійною силою прогресування ХОЗЛ є його загострення. Відповідно до міжнародних рекомендацій GOLD загострення ХОЗЛ – це гостра подія, що характеризується по­гіршенням респіраторних симптомів, які виходять за межі звичайного ступеня їх вираженості, що призводить до необхідності зміни терапії пацієнта. Наявність в анамнезі загострення ХОЗЛ є найбільш достовірним предиктором подальших загострень, і це зафіксовано в оновлених рекомендаціях GOLD‑2017. Проте обмеження повітряного потоку у хворого також пов’язане зі збільшенням ризику загострень, тобто чим гіршою є функція легень, тим частіше треба очікувати загострень. У відомому дослідженні UPLIFT (2012) було показано, що одне загострення ХОЗЛ подвоює швидкість падіння функції легень протягом наступних 1-2 років із 28 мл на рік до 48-59 мл на рік. Загострення ХОЗЛ справляють істотний негативний вплив на якість життя пацієнтів. Окрім того, кількість загострень обов'язково враховують під час визначення клінічної групи пацієнта і, відповідно, під час вибору базисної терапії. Однак існують деякі клінічні проблеми, пов'язані як із визначенням загострення, так і з його реєстрацією. У ході низки досліджень було продемонстровано, що близько 50% епізодів погіршення симптомів, які можуть бути загостреннями, залишаються незадокументованими. Це пов’язано з:

• обмеженим доступом пацієнтів до кваліфікованої медичної допомоги;

• острахом значних витрат;

• самолікуванням;

• недостатніми знаннями лікарів;

• відсутністю або незадовільним станом медичної документації пацієнтів.

Наразі основу базисної терапії хворих на ХОЗЛ становлять протизапальні препарати і бронхолітики. Останні роки фахівці дедалі більше віддають перевагу призначенням БХТД та їх комбінацій, у тому числі у пацієнтів із високим ризиком загострень. З точки зору фармакодинаміки можливі такі механізми запобігання загостренням під час використання БХТД (J.A. Wedzicha et al., 2012):

• механічні (зниження гіперінфляції та опору повітряному потоку, збільшення ємності вдиху), пов’язані з впливом препаратів на тонус бронхів;

• біологічні (зменшення продукції мокротиння, пряма або непряма протизапальна дія, противірусна активність).

З урахуванням різноманітних позитивних властивостей БAТД, з одного боку, і доведеного збільшення частоти інфекційних ускладнень, пов’язаних із використанням ІКС, з іншого, застосування комбінації β-агоніста й МХТД вбачається надзвичайно перспективним. Для вивчення ефективності впливу подвійної бронхолітичної терапії на частоту загострень ХОЗЛ було проведено дослідження FLAME (2016), яке увійшло до програми клінічних досліджень препарату Ультібро Бризхайлер. У 52-тижневому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому багатоцентровому дослідженні оцінювали ефективність двох комбінованих препаратів – індакатерол/глікопірроній у дозі 110/50 мкг 1 раз на добу і сальметерол/флутиказон у дозі 50/500 мкг 2 рази на добу (рис.). В дослідження було залучено 3362 пацієнти із 43 країн. Упродовж 4 тиж хворі отримували інгаляційно тіотропій у дозі 18 мкг 1 раз на добу. Згодом у співвідношенні 1:1 пацієнти були рандомізовані у дві групи для проведення терапії або індакатеролом/глікопірронієм, або сальметеролом/флутиказоном. Реєстрували всі загострення захворювання (погіршення симптомів тривалістю від двох і більше днів за даними електронного щоденника), показники функції дихання, а також оцінювали якість життя згідно із стандартними опитувальниками. У дослідження включали пацієнтів старше 40 років, індекс задишки за шкалою MRC 2 бали і більше, ОФВ1 25-60% від належного, співвідношення ОФВ₁/ФЖЕЛ 0,7 і менше, в історії не менш як 1 загострення, яке потребувало призначення антибіотика і/або системного кортикостероїда. 75% пацієнтів, що були залучені в дослідження FLAME, належали до групи GOLD D.

Наприкінці 52-го тижня лікування в групі індакатерол/глікопірроній зареєстровано на 11% менше загострень, ніж в групі сальметерол/флутиказон. Частота середньо- і тяжких загострень у пацієнтів, що приймали індакатерол/глікопірроній, була на 17% менше, ніж у групі порівняння. Комбінація індакатерол/глікопірроній виявилася ефективнішою за комбінацію сальметерол/флутиказон на 13% і за зниженням частоти тяжких загострень. Іще одним не менш важливим показником є час до настання першого загострення з моменту включення пацієнта в дослідження. Було встановлено, що індакатерол/глікопірроній подовжує час до першого загострення по­рівняно із сальметеролом/флутиказоном. При цьому ризик розвитку всіх загострень був нижчим на 16%, а середньо- і тяжких – на 22 і 19% відповідно.

Загалом у дослідженні FLAME було доведено, що:

• індакатерол/глікопірроній зменшує частоту загострень ХОЗЛ порівняно із сальметеролом/флутиказоном;

• індакатерол/глікопірроній подовжує час до настання першого загострення порівняно із сальметеролом/флутиказоном;

• зменшення частоти загострень у групі індакатерол/глікопірроній порівняно з групою сальметерол/флутиказон спостерігалося незалежно від вихідного рівня еозинофілів у крові;

• індакатерол/глікопірроній більш значуще збільшує показник ОФВ₁ порівняно із сальметеролом/флутиказоном;

• обидва препарати мають порівнянний профіль безпеки, проте в групі індакатерол/глікопірроній спостерігалося достовірно менше пневмоній.

Отже, FLAME стало дослідженням, у якому переконливо продемонстровано перевагу Ультібро Бризхайлер у запобіганні загостренням порівняно із сальметеролом/флутиказоном у пацієнтів з ≥1 загостренням за попередній рік.

Результати новітніх досліджень, положення європейських рекомендацій і власний досвід – ось три «кити», які роблять конференції на зразок цієї необхідними в роботі кожного практикуючого лікаря-пульмонолога.

Підготувала Олександра Мєркулова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (39), травень 2017 р.