Профилактика антибиотикассоциированной диареи, вызванной токсигенным штаммом Clostridium difficile, у детей (обзор)

Cтатья в формате PDF

Наиболее частым побочным эффектом применения антибиотиков у детей является диарея, которая несет не только угрозу развития дегидратации и других осложнений, но и приводит к увеличению затрат на лечение и продолжительности пребывания в медицинских учреждениях. Инфекция Clostridium difficile как одна из причин такой диареи стала главной проблемой во многих странах, что привело к поиску наилучшего способа предотвращения ее возникновения. Профилактика в основном сводится к рациональному использованию антибиотиков, а также выполнению комплексных мероприятий по контролю над распространением инфекции при появлении вспышек заболевания. Широкое внимание уделяется изучению эффективности пробиотических микроорганизмов в лечении и профилактике диареи, связанной с применением антибиотиков. В статье обсуждается эффективность применения пробиотиков в качестве превентивных мероприятий развития антибиотикассоциированной диареи (ААД) у детей, в том числе C. difficile-ассоциированной диареи (CD-АД).

Диарея, возникшая на фоне применения ­антибактериальных средств и не имеющая других явных причин, определяется как антибиотикассоциированная диарея. По установленным критериям ВОЗ, под термином «диарея» подразумевается появление жидкого, неоформленного стула более 3 раз в сутки на протяжении, как минимум, 2 дней. ААД может развиваться в течение 2 ч после приема антибиотика и практически до 8-й недели после его отмены. Снижение колонизационной резис­тент­ности на фоне приема антибиотика приводит к ­нарушению микробиоценоза кишечника и размножению условно-патогенных микроорганизмов. Появление токсигенного штамма Clostridium difficile – одна из самых серьезных проблем, которая связана с ­антибиотикотерапией. Токсигенные штаммы C. difficile способны вызывать серьезные клинические проявления в виде псевдомембра­ноз­ного колита¹, заканчивающегося в 30-40% случаев летальным исходом.

Частота развития ААД зависит от вида применяе­мого антибактериального средства и варьирует в пределах 5-30%. В структуре заболеваемости ­лидирует идиопатическая форма², занимающая ­80-90%. Остальные 10-20% всех случаев диареи, развившейся вследствие антибиотикотерапии, связаны с C. difficile. ААД чаще всего наблюдается у детей в возрасте менее 2 лет и при применении комбинированного антибиотика, содержащего амоксициллин/клавулановую кислоту.

Среди новорожденных частота носительства C. difficile в среднем составляет 50-65% и уменьшается с возрастом, достигая 3% у здоровых взрослых (рис. 1). С. difficile является возбудителем нозокомиальных инфекций³.

Инфицирование С. difficile происходит фекально-оральным путем. Клостридиальные споры выявляют в больничной среде (помещения, оборудование, персонал, пациенты), они сохраняют свою жизнеспособность в течение 40 дней. Показано, что к концу 4-й недели пребывания в стационаре 50% больных инфицируются С. difficile.

Выделяют следующие факторы риска развития ААД: возраст младше 2 лет; длительное пребы­вание в стационаре; нахождение в палате с другими пациентами, инфицированными C. difficile; лечение в палатах интенсивной терапии; пожилой возраст (старше 65 лет); перенесенные опе­ративные вмешательства; зондовое питание; ­состояние ­иммуносупрессии; применение кислотоснижающих препаратов; тяжелая сопутствующая ­патология (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, почечная недостаточность и др.; рис. 2).

Не доказана положительная связь частоты возникновения диареи с путем введения и длительностью лечения антибактериальными препаратами. В ряде исследований показано, что тяжелые формы ААД могут развиться даже после однократного приема антибиотика.

Нарушение состава и функции кишечной микрофлоры, снижение колонизационной резистент­ности, избыточный рост патогенных микро­организмов, аллергическое и токсическое дейст­вие антибиотиков на слизистую оболочку кишечника, а также изменение моторики желудочно-­кишечного тракта в результате прямого воздействия антибактериального препарата на определенные рецепторы являются основными механизмами, которые обуславливают развитие диареи при приеме анти­биотиков.

Уменьшение количества анаэробов на фоне антибактериальной терапии приводит к нарушению метаболизма углеводов и клетчатки, которые, накапливаясь в просвете толстой кишки, индуцируют секрецию воды и электролитов, результатом чего является осмотическая диарея4. Кроме того, снижается синтез короткоцепочечных жирных кислот (основных источников энергии колоноцитов), и, как следствие, происходят дистрофические изменения эпителия толстого кишечника, нарушение всасывания воды и электролитов, увеличение проницаемости кишечного барьера по отношению к антигенам.

Некоторые анаэробные бактерии участвуют в метаболизации желчных кислот (ЖК) в просвете кишечника. При подавлении антибиотиками таких бактерий происходит нарушение деконъюгации ЖК. Избыток первичных ЖК, являющихся мощными стимуляторами кишечной секреции, ведет к секреторной диарее⁵.

Колонизационная резистентность – это свойство кишечного микробиоценоза, позволяющее предотвращать избыточный рост патогенных микроорганизмов в просвете кишечника. Применение антибиотиков снижает колонизационную резистентность, что ослабляет конкуренцию индигенных (постоянно присутствующих в организме хозяина) микроорганизмов с патогенными за рецепторы слизистой оболочки кишечника и, как следствие, прогрессирующее размножение и рост патогенной флоры.

Некоторые антибиотики способны стимулировать мотилиновые рецепторы, ускоряя эвакуацию пищи из желудка и ее пассаж по кишечнику. Клавулановая кислота, применяемая в качестве ингибитора бета-лактамаз, приводит к усилению моторики тонкого кишечника, что в свою очередь сказывается на характере и частоте дефекации.

Необходимым условием для заселения и размножения C. difficile являются нарушения в составе и функции нормальной микрофлоры кишечника. Обычно это происходит при применении антибиотиков широкого спектра действия (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны). Показано, что риск контаминации кишечника C. difficile выше у тех пациентов, которые получают комби­нированную антибиотикотерапию и длительность лечения которых составляет более 3 дней. Clostridium difficile – строго анаэробная, споро­образующая, грамположительная палочка. Споры Clostridium difficile имеют высокую устойчивость к факторам внешней среды и стандартным дезинфицирующим средствам, а также они резистентны к антибиотикам (природные и полусинтетические пенициллины, ингибитор-защищенные пенициллины, цефалоспорины, линкозамиды и др.). Патогенность данного микроорганизма основана на способности продуцировать экзотоксины. Клинические формы ААД вызывают только токсигенные штаммы C. difficile.

Прием антибиотиков создает условия для контаминации C. difficile, ее роста и размножения. Сни­жен­ная колонизационная резистентность благоприятствует превращению спор C. difficile в вегетативные формы, после чего происходит прикрепление бактерии к колоноцитам и занятие ею определенной экологической ниши в толстом кишечнике. Организм хозяина реагирует на колонизацию путем образования иммуноглобулинов класса G. Считается, что эти антитела нейтрализуют токсины C. difficile, не давая им возможности связываться с рецепторами колоноцитов. При достаточно полном гуморальном ответе размножение бактерий и образование токсинов сдерживается, пациент при этом становится носителем. При недостаточном иммунном ответе происходит продукция токсинов, и у пациента развиваются клинические формы заболевания.

C. difficile продуцирует два вида токсинов: токсины А и В. Токсин А – энтеротоксин, он активирует макрофаги и моноциты, что приводит к избыточному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления. При этом повышается проницаемость слизистой оболочки и увеличивается секреция жидкости. Токсин B – цитотоксин; приводит к дез­интеграции актиновых микрофиламентов в клетках слизистой оболочки кишечника и их гибели.

Оба токсина, как правило, продуцируются одновременно и действуют синергически. Возникаю­щий обширный воспалительный ответ повреждает слизистую оболочку кишечника, вызывая обра­зование язв и появление так называемых псевдомембран.

ААД могут усугублять другие возбудители, такие как Clostridium perfringens типа А, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca и, возможно, Candida spp. Clostridium perfringens типа А – возбудитель пищевой токсикоинфекции – может вызвать ААД, характеризующуюся доброкачественным течением: заболевание, как правило, заканчивается самопроизвольным выздоровлением в течение 24 ч.

Выявлено, что при развитии ААД в кале содержится увеличенное количество Candida albicans (>105 в 1 г кишечного содержимого), а применение нистатина приводило к уменьшению клинических проявлений. Однако многие исследователи подвергают сомнению достоверность этих доказательств.

Спектр клинических симптомов ААД может варьировать от асимптоматического бактерионосительства (особенно у новорожденных и детей первого года жизни) или легкого течения в виде водянистой диареи до 5-7 раз в сутки, не сопровождающейся системными проявлениями, до тяжелого – диарея до 20 раз в сутки (иногда с примесью крови), сопровождающаяся лихорадкой до 39-40°C, развитием тяжелой дегидратации. Вариантом тяжелого течения является псевдомембранозный колит, который отмечается у 1-2% больных с диареей, вызванной инфекцией С. difficile.

Отсутствие клинически манифестных форм ААД, связанной с Clostridium difficile, у детей объясняется, по-видимому, отсутствием или незрелостью рецепторов клеток слизистой оболочки кишечника к токсинам данного патогена. Считают, что временная резистентность к данной инфекции также может быть связана с наличием у детей первого полугодия жизни материнских антиклостридиальных антител, полученных трансплацентарно.

Терапевтическая тактика различных форм ААД имеет свои особенности, а также зависит от степени тяжести течения и наличия факторов риска со стороны пациента.

При идиопатической форме ААД отмена антибактериальной терапии или замена препарата достаточно быстро (в течение 24 ч) приводит к регрессированию клинических симптомов (прекращению диареи). Иногда применяются препараты, снижающие перистальтику, однако следует быть уверенным, что диарея не связана с С. difficile, так как в этом случае применение таких препаратов усугубляет течение ААД. Также эффективна коррекция диеты. Из рациона следует исключать продукты, содержащие медленно всасывающиеся углеводы. К ним относятся: фруктоза, сорбитол, пищевые волокна (пектины, камеди). У детей, у которых верифицирована лактазная недостаточность, исключают молочные продукты. При развитии дегидратации необходимо восполнение дефицита жидкости и электролитов.

Асимптоматическое бактерионосительство C. difficile у здоровых детей не требует проведения терапевтических мероприятий. При развитии ­манифестных форм ААД, связанной с С. difficile, используемые антибиотики незамедлительно ­отменяются.

При проведении специфической терапии противопоказан прием энтеросорбентов (холестирамин, активированный уголь и др.). Это обусловлено связыванием антибиотиков с энтеросорбентами в просвете кишечника и уменьшением их терапев­тического эффекта. Противопоказаны также препараты, снижающие перистальтику. Уменьшение моторики кишечника приводит к усилению повреждающего действия токсинов на слизистую оболочку.

К основным мерам профилактики, прежде всего, относится рациональное использование антибиотиков у детей.

Особое место в профилактике ААД у детей занимает применение пробиотиков, которые обладают рядом полезных для организма свойств и все чаще используются для лечения широкого спектра заболеваний желудочно-кишечного тракта. Результаты многочисленных исследований подтверждают эффективность пробиотиков в предотвращении случаев ААД при одновременном использовании с антибиотиком. Сводные данные об относительном риске, полученные в результате метаанализа 63 рандомизированных контролируемых исследований при участии 11 811 пациентов, говорят о статистически значимой взаимосвязи между приемом пробиотиков и уменьшением симптомов ААД (относительный риск 0,58; 95% доверительный интервал 0,50-0,68; р<0,05). При анализе частоты формирования ААД в зависимости от проводимой антибактериальной терапии выявлена меньшая ее частота в основной группе на фоне лечения оральными пенициллинами или цефалоспоринами (12,5%), чем в группе сравнения (33,3%).

Прием этих пробиотиков приводил к значительному уменьшению клинических симптомов и длительности ААД. Применение йогурта, содержа­щего бактерии рода Bifidobacterium, способствовало снижению частоты дефекации при эритромицин-индуцированной диарее. Эффективность про­биотиков во многом зависит от таких свойств, как выживаемость, способность к размножению и колонизации в толстом кишечнике. Также много­численные исследования показали отсутствие серьезных побочных эффектов при использовании пробиотиков.

Широко известные в Украине пробиотические препараты Линекс Беби^® и Линекс^{® детские капли, содержащие Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB‑12 (ВВ‑12), заслуживают внимания в качестве средства профилактики ААД, в том числе связанной с C. difficile.}

Указанный штамм бактерий на сегодняшний день является наиболее изученным пробиотическим микроорганизмом в мире, полное секвенирование генома осуществлено в 2010 г. Более 170 исследований, в которых изучали BB‑12, ­показали его полезные свойства в отношении поддержания здоровья человека. Выявлено, что штамм BB‑12 синтезирует спе­ци­фические белки, которые связывают олигосахариды, аминокислоты, ионы магния, некоторые ферменты и белковые молекулы, таким образом реализуя свои защитные свойства слизистой оболочки и регуляцию иммунной системы кишечного тракта. Бифидобактерии BB‑12 показали хорошую устойчивость к кислой среде желудка, а также желчным кислотам и их солям. Важным свойством BB‑12 является его высокая степень адгезии к энтероцитам, что обеспечивает колонизацию толстого кишечника. Исследования показали наличие у ВВ‑12 резис­тентности к широкому спектру антибиотиков, что определяет возможность его использования совместно с антибактериальной терапией, при этом подтверждено отсутствие переноса генов резистентности патогенным микроорганизмам. Штамм ВВ‑12 соответствует всем характеристикам и требованиям, ­выдвигаемым сегодня Всемирной организа­цией здравоохранения к ­пробиотическому микро­организму. Штамм Bifidobacterium animalis subsp. lactis имеет статус GRAS, который предостав­ляется Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США, QPS, а также генетический паспорт; геном Bifidobacterium animalis subsp. lactis полностью расшифрован.

Штамм BB‑12 проявил in vitro антагонистические свойства в отношении группы патогенов, ­таких как Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens типа A, Escherichia coli ATCC4328, Enterococcus faecalis, Listeria mono­cyto­genes, Pseudo­monas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, S. enterica subsp. Enterida serovar Typhi, Shigella flexneri, Shigella sonnei и Candida albicans. Это обусловлено продуци­рованием ацетата и лактата, особенно в присутствии пребиотических веществ. Также за счет прочной адгезии к слизис­той оболочке штамм ВВ‑12 in vitro препятствовал прикреплению к энтероцитам таких патогенов, как S. enterica serovar Typhimurium, C. perfringens, C. difficile и E. coli K2, тем самым предотвращая колонизацию кишечной стенки и проявление патогенных свойств данных бак­терий.

Клинические исследования доказали его эффективность в снижении риска развития острой диареи у детей в возрасте до 8 мес, а также частоты респираторных инфекций в раннем возрасте. Рандомизи­рованное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценило эффективность штаммов BB‑12 и L. acidophilus в профи­лактике ААД у 343 пациентов во время лечения антибиотиком. Заболева­емость ААД в группе ­принимавших пробиотики была на 10,8% ниже по сравнению с 15,56% в группе плацебо. Продол­жительность диареи также была меньше в основной группе (2,32 дня) по сравнению с группой ­плацебо (4,58 дня). Эти результаты показывают, что BB‑12 и L. acidophilus могут эффективно уменьшать продолжительность и тяжесть ААД. В другом клиническом исследовании подтверждены превентивная роль ВВ‑12 в возникновении диареи при проведении терапии H. pylori-ассоцииро­ванных заболеваний с использованием антибиотиков, а также повышение эффективности ее эрадикации.

Достаточная доказательная база позволяет ­рекомендовать пробиотики Линекс Беби^® и Линекс^® ­детские ­капли Bifidobacterium animalis subsp. lactis для профилактики антибиотик-­ассоциированной диареи у детей, в том числе и CD-ААД.

Список литературы находится в редакции.

УДК 616.34-008.314.4-053.2-02:615.33/579.852.13

Статья печатается в сокращении.

4-07-ЛИН-OTC-0717

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (42), вересень 2017 р.