Применение пробиотиков в детской гастроэнтерологии: обзор литературы и рекомендации экспертов
Стабильность и состав кишечной микрофлоры играют важную роль в здоровье и благополучии человека на протяжении всей жизни, начиная с его рождения. Целью данной статьи является детальный обзор современных научных данных по применению пробиотиков в педиатрии, их преимуществах, переносимости и безопасности.
Острая инфекционная диарея
Профилактика острой инфекционной диареи
Грудное молоко обеспечивает наилучшую защиту от инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей. Предпринимались попытки по адаптации ингредиентов детских смесей, полученных из коровьего молока, посредством введения в них пробиотиков и/или пребиотиков для моделирования иммунологического развития грудных детей. В Индии Saran и соавт. на протяжении 6 мес давали детям ферментированное молоко, что привело к значимому увеличению массы тела и 50% снижению случаев инфекционной диареи. В трех крупных рандомизированных контролированных исследованиях (РКИ) получены данные о статистически значимой, но клинически неоднозначной роли некоторых пробиотических штаммов (Lactobacillus rhamnosus GG, – Американская коллекция типовых культур (АТСС) 55730, Bifidobacterium lactis Bb12) в профилактике внебольничной диареи.
Профилактика нозокомиальной диареи
В 1994 г. Saavedra и соавт. сообщили, что Streptococcus thermophiles и Bifidobacterium bifidum (переименованная в B. lactis) уменьшали распространенность нозокомиальной диареи в небольших группах детей, госпитализированных на длительный срок в медицинские учреждения для хронических больных. В работе Szajewska доказано, что Lactobacillus rhamnosus GG также снижает распространенность нозокомиальных инфекций, в том числе ротавирусных гастроэнтеритов. Однако в двойном слепом РКИ (n=220) Mastretta и соавт. не выявили статистически значимого защитного действия Lactobacillus rhamnosus GG в отношении нозокомиальной ротавирусной инфекции.
Лечение
Диагностика и лечение острой инфекционной диареи (ОИД) должны основываться на патофизиологических данных об этом заболевании, для которого характерны потеря воды и электролитов, изменения гастроинтестинальной экосистемы.
Прием пробиотиков может защитить кишечную микробиоту от развития ОИД; в 2005 г. Shamir и соавт. зафиксировали снижение длительности острого гастроэнтерита от 1,96±1,24 до 1,43±0,71 дня (р=0,017) при дополнительном приеме 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) Str. thermophilus, B. lactis, Lactobacillus acidophilus, 10 мг цинка и 0,3 г фруктоолигосахаридов в сутки. В некоторых исследованиях доказана эффективность Lactobacillus rhamnosus GG в уменьшении длительности острой вирусной диареи и ОИД, а также в сокращении продолжительности госпитализации, как у эутрофных детей, так и у детей с недостаточностью питания. Guarino и соавт. также продемонстрировали значимое снижение распространенности ротавирусной инфекции. В одном проспективном европейском РКИ пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG (1010 КОЕ/ 250 мл) использовался в качестве вспомогательного средства при терапии пероральными регидратационными растворами (ПРР) детей с острой диареей (n=287); результаты зафиксировали достоверное сокращение продолжительности диареи на 10% (средняя длительность в группе плацебо – 123 ч; в группе Lactobacillus rhamnosus GG – 110 ч).
Кокрановский обзор 63 РКИ (n=8014; в 56 исследованиях принимали участие дети грудного и раннего возраста) доказал преимущества применения пробиотиков в сочетании с ПРР в отношении уменьшения длительности диареи, хотя величина эффекта значительно варьировала в разных исследованиях. Средний показатель эффекта был статистически значимым для средней длительности диареи (24,76 ч; 95% доверительный интервал (ДИ) 15,9-33,6; n=4555; 35 РКИ), продолжительности диареи ≥4 дней (относительный риск (ОР) 0,41; 95% ДИ 0,32-0,53; n=2853; 29 РКИ), частоты стула на второй день болезни (0,80; 95% ДИ 0,45-1,14; n=2751; 20 РКИ). Наиболее изученными пробиотиками являлись Lactobacillus rhamnosus GG (13 РКИ).
Относительно недавно два международных руководства по лечению диареи у детей рекомендовали использовать пробиотики для терапии диареи одновременно с ПРР; полагая, что Lactobacillus rhamnosus GG уменьшает длительность диареи на 1 день, эксперты присвоили уровень доказательности 1 этому пробиотику. Всемирное руководство «Пробиотики и пребиотики», опубликованное Всемирной гастроэнтерологической организацией (WGO) в 2011 г., подтвердило целесообразность использования указанных пробиотиков в лечении детей с острой диареей в сочетании с ПРР; уровень доказательности 1а присвоен только этим пробиотикам.
Антибиотикассоциированная диарея
Антибиотикотерапия изменяет гастроинтестинальную микрофлору, что провоцирует появление различных клинических симптомов, в том числе диареи. Заболеваемость антибиотикассоциированной диареей (ААД) у детей составляет ≈10% при использовании терапии первой линии вне зависимости от причины приема антибиотика; наиболее часто эпизод ААД развивается у детей младше 2 лет, особенно у принимавших несколько антибиотиков или их комбинацию, например, амоксициллин-клавулановую кислоту (23%). Однако в подавляющем большинстве случаев ААД характеризуется легким / среднетяжелым течением и редко требует госпитализации. Согласно данным метаанализа, выполненного Szajeweska в 2006 г., пробиотики уменьшают риск развития ААД у детей. Подгрупповой анализ случаев, в которых пробиотики назначались с профилактической целью, показал, что снижение риска развития ААД преимущественно ассоциировалось с применением Lactobacillus rhamnosus GG (95% ДИ 0,15-0,6), S. boulardii (95% ДИ 0,07-0,6) или B. lactis и Str. thermophilus (95% ДИ 0,3-0,95). Указанные данные свидетельствуют, что один из семи пациентов с диареей, возникшей на фоне антибиотикотерапии, получит пользу от проведения профилактики ААД, если будет принимать любой из этих пробиотиков.
В ряде РКИ получены доказательства средней силы о благоприятном воздействии Lactobacillus rhamnosus GG, B. lactis, Str. thermophilus.
Некротизирующий колит
Некротизирующий колит (НЕК) является широко распространенным неотложным гастроэнтерологическим состоянием у новорожденных и основной причиной заболеваемости и смертности недоношенных детей, особенно младенцев с очень низкой массой тела при рождении <1500 г.
На протяжении последних лет растет интерес к изучению потенциальных преимуществ назначения пробиотиков недоношенным детям с целью профилактики НЕК. К механизмам, при помощи которых пробиотики могут защищать детей из группы высокого риска от развития НЕК и/или сепсиса, относят: создание барьера, предотвращающего миграцию бактерий и их продуктов через слизистую; конкурентное вытеснение потенциальных патогенов; модификацию ответа организма-хозяина на микробные продукты; увеличение синтеза IgA слизистой; улучшение энтерального питания, что способствует ингибированию роста патогенов и стимуляции иммунного ответа посредством регуляции Toll-подобных рецепторов, ядерного фактора κВ и продукции воспалительных цитокинов.
Недавно опубликованный метаанализ, выполненный Deshpande и соавт. в 2010 г., включил 4 новых РКИ (n=783), одно из которых было многоцентровым, по сравнению с метаанализом, обнародованным в 2007 г. этой же группой авторов. Анализ выявил статистически значимое снижение риска развития тяжелого НЕК и летального исхода (р<0,00001). Изучались штаммы Bifidobacterium breve, смесь Bifidobacterium и Streptococcus, Lactobacillus rhamnosus GG и L. acidophilus. Во всех исследованиях применение пробиотиков расценивалось как безопасное и хорошо переносимое.
Функциональные заболевания ЖКТ: синдром раздраженного кишечника
Функциональные заболевания ЖКТ относятся к наиболее распространенной патологии, поражающей миллионы людей всех возрастных групп, включая детей. Приблизительно двое из пяти человек могут страдать функциональной гастроинтестинальной патологией. В это же время по причине частого перекреста желудочно-кишечных заболеваний многие пациенты могут одновременно иметь более одной функциональной патологии. В критериях, используемых для дефиниции функциональных заболеваний ЖКТ, – Римский консенсус III (2006) – заболевания сгруппированы в зависимости от наличия хронических / рецидивирующих симптомов функционального происхождения. Синдром раздраженного кишечника (СРК) рассматривается как функциональное заболевание ЖКТ, характеризующееся абдоминальным дискомфортом или болью, ассоциированными с дефекацией или изменениями частоты / характера дефекации при отсутствии органической патологии. Патогенез СРК является многофакторным и включает изменение реактивности, усиление моторики кишечника, увеличение секреции под воздействием внутрипросветных стимулов, таких как пища, воспаление, бактерии, или внекишечных элементов (эмоциональные факторы). СРК также может быть связан с непереносимостью лактозы, фруктозы, мальабсорбцией желчных кислот, синдромом избыточного бактериального роста, увеличением концентрации короткоцепочечных жирных кислот. В настоящее время не существует радикального лечения СРК, но возможно снизить интенсивность симптомов и увеличить длительность ремиссии. Пробиотики уменьшают проявления функциональных заболеваний посредством модификации ферментных и метаболических функций. В исследованиях доказана эффективность пробиотиков при СРК у взрослых, но у детей доказательная база ограничена. В двух исследованиях, проведенных с участием детей, принимавших Lactobacillus rhamnosus GG, получены противоположные результаты. В ходе 6-недельного РКИ (n=50, возраст участников – 6-20 лет) Bausserman и Michail сопоставили Lactobacillus rhamnosus GG и плацебо и получили отрицательные результаты. И наоборот, в другом РКИ (n=37) эффективность Lactobacillus rhamnosus GG превосходила плацебо в отношении уменьшения частоты возникновения болевого синдрома (р=0,02), но не интенсивности боли.
Безопасность и побочные эффекты
Пробиотики считаются «общепризнанными безопасными» (GRAS) и хорошо переносимыми препаратами. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относят вздутие живота, метеоризм; однако они, как правило, выражены незначительно и уменьшаются при продолжительном применении. Одной из теоретических проблем, связанных с пробиотиками, является возможность перемещения этих жизнеспособных организмов за пределы ЖКТ и их способность вызывать системные инфекции. Зафиксированы случаи (хотя они единичны) пробиотикассоциированной бактериемии и фунгемии, в том числе у новорожденных. Предполагается, что риск развития бактериемии при приеме пробиотических лактобактерий составляет <1 на 1 млн потребителей, риск развития фунгемии при приеме S. boulardii оценивается как 1 на 5,6 млн потребителей.
Выводы
Пробиотики доказали свою эффективность в профилактике различных заболеваний, особенно при поражении ЖКТ у детей. Пробиотики полезны при некоторых инфекционных, воспалительных и функциональных заболеваниях, но необходимо отметить, что данные доказательной медицины указывают на специфичность штамма в каждом конкретном случае. Некоторые пробиотики широко используются в лечении различных заболеваний; имеющиеся данные подтверждают рост их клинического применения. Доступные литературные источники демонстрируют статистически значимые преимущества специфических пробиотиков и ПРР в снижении интенсивности, длительности и количества консультаций по поводу острого гастроэнтерита, вызванного различными инфекционными агентами, преимущественно вирусного и паразитарного генеза.
Lactobacillus rhamnosus GG является наиболее изученным пробиотиком. Особым показанием является НЕК, при котором назначение таких пробиотиков, как B. breve, смеси Bifidobacterium, Streptococcus и штаммов Lactobacillus, значительно снижает риск развития тяжелых форм заболевания и ассоциированной смертности.
В связи со специфичностью штаммов только клинически изученные пробиотики могут быть рекомендованы для применения в педиатрии.
Статья печатается в сокращении.
Pediatric Drugs (2015)17:199-216.
Перевела с англ. Татьяна Можина
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія
У рамках сателітної сесії, яка відбулася в ході Х Науково-практичної конференції «Актуальні питання інфекційних хвороб у дітей», що проходила наприкінці березня, голова правління ГС «Українська академія педіатричних спеціальностей», декан педіатричного факультету НУОЗ України ім. П.Л. Шупика, лікар-педіатр, доктор медичних наук, професор Марина Євгенівна Маменко представила доповідь, в якій висвітлила ключові аспекти та обґрунтування оновлень Національного календаря профілактичних щеплень в Україні, а також наголосила на важливості врахування сучасних епідеміологічних даних, рекомендацій міжнародних організацій та досвіду інших країн при формуванні оптимальної стратегії імунопрофілактики....
Завдяки невпинному розвитку медичної науки та технологій за останні десятиліття трансплантація печінки стала більш доступною операцією, яка змінює життя тисяч людей по всьому світу. Сьогодні трансплантація печінки є не лише єдиним методом лікування вроджених вад розвитку цього органа в дітей, але й дозволяє досягати високих показників виживаності завдяки вдосконаленій техніці операцій та тактиці ведення післяопераційного періоду, що робить її можливою і безпечною навіть у найменших пацієнтів із масою тіла до 6 кілограмів...
Більшість пацієнтів із болем у горлі ніколи не звертаються по лікарську допомогу, тому складно з’ясувати частоту гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) у вигляді гострих фарингітів у тому чи іншому регіоні країни. Сьогодні вважається, що дитина може хворіти на застуду 5-10 разів на рік і це вже не вважається патологією, хоча лише нещодавно використовувався термін-діагноз «діти, що часто хворіють». У дорослих частота застудних вірусних захворювань становить у середньому 2-3 епізоди на рік [1, 2]....
Туберкульоз у маленьких дітей зрідка уражає лише легені та проявляється кашлем. Натомість від цієї хвороби страждають внутрішні органи, лімфатична система, кістки і навіть оболонки мозку....