Патогенетичне значення блокаторів H1-рецепторів при поширених захворюваннях у дітей

За матеріалами Сідельниковських читань 2017 року

Під час XIX Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» (20-22 вересня 2017 р., м. Полтава) з доповіддю «Патогенетичне значення блокаторів H1-рецепторів при поширених захворюваннях у дітей» виступив професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук Сергій Петрович Кривопустов.

– Проблема алергічних захворювань у дітей – надзвичайно актуальна через її велику медико-соціальну значущість. Згідно з оцінками Всесвітньої організації алергії (WAO), поширеність алергії становить 10-40% (R. Pawankar et al., 2013). Європейська академія алергії та клінічної імунології (EAACI, 2016) прогнозує, що до 2025 р. хронічні алергічні захворювання матиме половина населення Європейського Союзу.

Так, на алергічний риніт, як зазначено у White Book on Allergy, страждають до 30% дорослих та до 40% дітей (R. Pawankar et al., 2013). У нашій країні, ймовірно, має місце його гіподіагностика. Так, поширеність алергічного риніту в Україні – 5,09 на 1000 дітей, захворюваність – 2,18 на 1000 дітей (Т.Р. Уманець, 2014).

Як відомо, основним первинним медіатором алергічних реакцій І типу є гістамін. Ендогенний гістамін утворюється шляхом декарбоксилювання амінокислоти гістидину та накопичується у базофілах тканин. Що стосується екзогенного гістаміну, слід пам’ятати про продукти, багаті гістаміном, гістамінолібератори, продукти – блокатори діамін­оксидази (DAO) та вплив бактерій. При вірусних інфекціях також виділяється гістамін (D.P. Skoner et al., 2001). Дія гістаміну добре відома: він, зокрема, підвищує проникність капілярів і венул, розширює дрібні і звужує великі судини, спричиняє набряк, розвиток уртикарії, появу свербежу, скорочення гладеньких м’язів бронхів, а також назальні прояви – гіперемію, набряк і гіперсекрецію слизу.

Зауважимо, що у більшості осіб з алергічним ринітом назальні симптоми посилюються вранці. Результати дослідження A. Reinberg та співавт. (1988), які ґрунтуються на даних, отриманих за допомогою хронобіологічних методів, підтвердили великі амплітудні циркадні ритми з ранніми ранковими піками, приблизно о 6-й годині ранку, для чхання, закладеності носа та нежитю. Можливо, це пов’язано з біоритмічними змінами рівнів гістаміну та інших медіаторів запалення. Згідно з даними D. Rehn та співавт. (1987), встановлено, що найвищий рівень гістаміну в плазмі крові відмічається рано-вранці.

80 років тому Daniel Bovet (1937) відкрив першу антигістамінну сполуку. Сьогодні дія антигістамінних препаратів, а саме блокаторів Н1-рецепторів, добре відома. Вони є зворотними конкурентними антагоністами ­Н1-гістамінових рецепторів, блокують їх.

Антигістамінні препарати (блокатори H1-рецепторів) за хімічною структурою поділяють на 6 класів, а також виокремлюють 2 покоління препаратів. Препарати I покоління мають високу ліпофільність, тому проникають через гематоенцефалічний бар’єр, їх седативний ефект – загальновідомий. Перевага препаратів II покоління полягає у відсутності такого ефекту або низькій седативній дії порівняно з препаратами I покоління (S. Bunyavanich et al., 2016). В окрему групу виділяють також метаболіти та стереоізомери II покоління, які часто називають пре­паратами III покоління, однак коректно говорити про I та II покоління антигістамінних препаратів (седативні та неседативні відповідно).

Рівень доказовості щодо ефективності використання антигістамінних препаратів при алергічному ринокон’юнктивіті та кропив’янці становить 1b A (A. Del Cuvillo et al., 2007). Антигістамінні препарати II покоління мають переваги щодо застосування у разі неанафілактичних алергічних реакцій, алергічного риніту, атопічної екземи, хронічної спонтанної кропив’янки (R. Fitzsimons et al., 2015).

Левоцетиризин – лівообертаючий ізомер цетиризину, його активний стабільний R-енантіомер, похідне піперазину. Енантіомери – це стереоізомери, які є неідентичними повними дзеркальними відображеннями один одного. Левоцетиризин має вдвічі вищу спорідненість до ­H1-рецеп­торів порівняно з цетиризином (M. Gillard et al., 2002). У дослідженні за участю дітей віком 6-11 років показано, що він займає 94±0,4% рецепторів про­тягом 4 год та 60±3% рецепторів через 24 год порівняно з 90 та 57% відповідно у дорослих (K.J. Simons et al., 2006).

Левоцетиризину притаманні висока біодоступність, швидкий початок дії, висока спорідненість і заповнюваність рецептора H1, обмежений розподіл та мінімальний метаболізм; він має протизапальний ефект; використо­вується як для довготривалої терапії, так і для лікування гострих проявів алергії (G.M. Walsh, 2008).

Консенсусна група з нової генерації антигістамінних препаратів (CONGA, 2003) підкреслила важливість відсутності у цих засобів кардіотоксичності, лікарських взаємодій та впливу на центральну нервову систему (S.T. Holgate et al., 2003).

В організмі людини метаболізується приблизно 14% ­левоцетиризину. J. Bartra та співавт. (2006) вказують, що він не має взаємодій з іншими лікарськими речовинами, які задокументовані. Левоцетиризин не подовжує QT/QTc інтервал у здорових людей (R. Hulhoven et al., 2007). Його седативний ефект не відрізняється від такого інших препаратів II покоління (K. Snidvongs et al., 2017).

У численних працях доведено доцільність використання левоцетиризину в терапії алергічного риніту в дорослих та дітей (E. Nettis et al., 2009; Devada Singh-Franco et al., 2009 та ін.). Підтверджено довгострокову без­пе­ку левоцетиризину в лікуванні дітей віком ­12-24 міс з атопією (F.E. Simons, 2007).

Відомо про досвід застосування в педіатрії сиропу L-Цет^® (5 мл сиропу містить 2,5 мг левоцетиризину дигідрохлориду). Після прийому він швидко та інтенсивно всмоктується. Препарат використовують у дітей віком від 6 міс перорально, незалежно від прийому їжі, згідно з інструкцією для медичного застосування. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування левоцетиризину, але знижує його швидкість. У 50% хворих препарат починає діяти через 12 хв після прийому одноразової дози, а у 95% – через 0,5-1 год.

Показання для застосування L-Цет^® сиропу – лікування алергічного риніту та кропив’янки. Протипоказання – підвищена чутливість до левоцетиризину, або до інших компонентів препарату, або до будь-яких похідних піперазину, а також тяжка форма хронічної ниркової недостатності. Дозування – згідно з інструкцією для медичного застосування L-Цет^® сиропу.

Досвід клінічного використання L-Цет^® сиропу (левоцетиризину) в дітей із сезонним алергічним ринітом накопичений в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України». Отримані дані підтверджують високу терапевтичну ефективність і добру переносимість цього препарату у дітей. Він істотно полегшує такі назальні симптоми, як свербіж та чхання. Його антигістамінна дія доповнюється протизапальним ефектом за рахунок зниження проникності судин, міграції еозинофілів та обмеження вивільнення медіаторів запалення. Протизапальний вплив препарату підтверджують результати цитоморфологічних досліджень (Ю.Г. Антипкін та співавт., 2013).

У дослідженні клінічної ефективності та безпеки L-Цет^® сиропу (левоцетиризину) в терапії дітей віком 2-6 років із проявами харчової алергії встановлено високий профіль його безпеки, в тому числі з боку серцево-судинної системи за даними контролю інтервалу QT (Л.С. Овчаренко та співавт., 2012).

Препарат левоцетиризину L-Цет^® може бути рекомендований до використання у клінічній практиці у комплекс­ній терапії патології органів дихання на фоні алергії (Ю.В. Марушко, 2014). L-Цет^® сироп (левоцетиризин) є оптимальною опцією в терапії алергічних захворювань у дітей, а також у лікуванні різних захворювань на фоні алергії (Т.П. Борисова, 2015). До його переваг належать висока зайнятість H1-рецепторів, швидке настання ефекту і тривалість дії (А.Е. Абатуров, Т.П. Борисова, 2017).

У клінічній практиці часто трапляються випадки коморбідності – наявності у пацієнта одночасно з одним захворюванням ще й іншої хвороби. У педіатрії велику увагу приділяють збору анамнезу та з’ясуванню преморбідного фону – наявності захворювань, що передують хворобі, а може, і сприяють її розвитку. Так, у дитини може бути гостра респіраторна вірусна інфекція (наприклад, гострий вірусний назофарингіт) на тлі алергічного риніту (наприклад, цілорічного алергічного риніту). Клінічний інтерес викликає взаємозв’язок алергії та інфекції.

У пацієнтів з алергічним ринітом персистуюче запалення є мінімальним (G.W. Canonica, E. Compalati, 2009). Як відомо, молекули міжклітинної адгезії ICAM‑1 – це важливі медіатори процесу запалення, вони беруть участь у забезпеченні адгезії нейтрофілів, моноцитів та лімфоцитів. Рівень ICAM‑1 у сироватці у пацієнтів із назальною алергією значно вищий, а підвищення експресії ICAM‑1 може мати значення в патогенезі назальної алергії (N. Terada et al., 1993). Вкрай важливо, що саме ICAM‑1 є основним рецептором для риновірусу людини. Ген, який кодує рецептор ICAM‑1, локалізується на хромо­сомі 19, яка також містить гени для інших пікорнавірусних рецепторів (J.M. Greve et al., 1989).

Отже, дитина з алергією має підвищений ризик розвитку риновірусної інфекції. Крім того, показано, що алергія може також спричиняти підвищення рівня експресії рецепторів вірусу грипу (P. Tantilipikorn, P. Auewarakul, 2011). Отже, існує складна взаємодія між алергією дихальних шляхів та вірусною інфекцією. З одного боку, при алергії підвищується ризик розвитку інфекції. З іншого, існують дані, які підтверджують, що вірусна респіраторна інфекція може ініціювати, підтримувати та активізувати загострення алергічних станів з боку дихальних шляхів (P. Tantilipikorn, P. Auewarakul, 2011).

У клінічній педіатрії обґрунтований інтерес викликає питання застосування у таких випадках левоцетиризину. Як відомо, він пригнічує синтез молекул міжклітинної адгезії ICAM‑1, продукцію інтерлейкінів‑6 та -8, може чинити сприятливий вплив на патофізіологічні зміни, пов’язані з інфікуванням риновірусом. Левоцетиризин пригнічує реплікацію риновірусу, зменшує експресію ядерного фактора каппа В (NF kB), Toll-рецептора TLR3. Його застосування може бути корисним для лікування запалення дихальних шляхів, спричиненого риновірусною інфекцією (Y.J. Jang et al., 2008). Слід враховувати, що левоцетиризин має протизапальні, імунорегуляторні властивості без ефекту блокування Н1-рецепторів (F. Mahmoud et al., 2008; G.M. Walsh, 2009).

Так, Ю.В. Марушко та Г.Г. Шеф (2013) здійснили оцінку ефективності L-Цет® сиропу (левоцетиризину) в терапії бронхіту та пневмонії у дітей віком 2-10 років з атопічним дерматитом. У деяких пацієнтів спостерігалися також алергічний риніт поза загостренням, в анамнезі – прояви харчової алергії, гострої кропив’янки. Автори вважають, що зазначений лікарський засіб слід застосовувати у комплексній терапії гострих захворювань бронхолегеневої системи у дітей з обтяженим алергічним фоном.

Таким чином, наведені дані дозволяють зробити висновок про доцільність використання сиропу L-Цет^® (левоцетиризину дигідрохлориду) в терапії дітей з алергічним ринітом, кропив’янкою, а також тих дітей з інфекцією дихальних шляхів, які мають алергічний риніт.