Возможность и эффективность применения памидроновой кислоты при анкилозирующем спондилите

19.10.2017

Анкилозирующий спондилит (АС) занимает центральное место среди воспалительных заболеваний позвоночника и является хроническим воспалительным системным заболеванием опорно-двигательного аппарата, преимущественно аксиального скелета, ассоциированным с HLA-B27. АС приводит к прогрессирующему ограничению подвижности позвоночника за счет анкилозирования межпозвонковых суставов и обызвествления спинальных связок. При АС возможны также разнообразные системные проявления, которые в ряде случаев определяют прогноз заболевания и его исходы. Социальное значение АС определяется тем обстоятельством, что эта болезнь начинается в молодом возрасте, а пик ее заболеваемости приходится на возраст 15-30 лет, причем средний возраст начала болезни соответствует 24 годам.

Первая декада XXI века ознаменовалась увеличением числа клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности лечения спондилоартритов (СпА). В этот же период произошли серьезные изменения в изучении данного заболевания: изменилась концепция СпА, были внедрены новые классификационные критерии, разработаны ранее не использовавшиеся инструменты для оценки активности СпА и др., а также представлены новые концепции лечения АС, разработанные Американской коллегией ревматологов (ACR), Европейской противоревматической лигой (EULAR), Международным обществом по оценке СпА (ASAS). Основные цели лечения АС и нерентгенологического аксиального СпА заключаются в уменьшении выраженности симптомов, поддержании гибкости позвоночника и нормальной осанки, уменьшении функциональных ограничений и осложнений заболевания.

Прогрессирование АС в первую очередь связано с преобладанием пролиферации костной ткани, что проявляется ростом синдесмофитов (и/или энтезофитов) и процессом анкилозирования позвоночника и суставов. Главная мишень иммунного ответа при АС – граница хрящевой и костной ткани, включая инсерции сухожилий и связок в кости (энтезисы), а также субхондральная кость. Воспалительная энтезопатия (поражение мест прикрепления к костям сухожилий, связок, апоневрозов, фиброзной части межпозвонковых дисков, капсул суставов), остеит (воспаление собственно костной ткани) и вторичный синовит являются патоморфологической основой поражения опорно-двигательного аппарата при АС.

В позвоночнике воспаление и грануляции возникают на границе фиброзного кольца межпозвонкового диска с телом позвонка. Наружные волокна фиброзного кольца эрозируются, склерозируются и постепенно замещаются костной тканью, давая начало костным перемычкам («мостикам») между позвонками – синдесмофитам. Формирование синдесмофитов завершается по мере оссификации межпозвонкового диска. Ремоделирование кости в передних и переднелатеральных отделах, обусловливающее квадратизацию тел позвонков при АС, является результатом острого и хронического спондилита. Воспалительный процесс приводит к разрушению и одновременному восстановлению и компактного, и губчатого вещества тел позвонков. Артриты межпозвонковых суставов сопровождаются эрозированием суставных поверхностей, образованием паннуса и их анкилозированием.

Структурное повреждение при АС главным образом определяется новым образованием кости, которое может привести к полному или неполному анкилозу позвоночника, в том числе фасеточных суставов, крестцово-подвздошных суставов и, реже, других частей скелета. Эрозивные структурные изменения могут и происходят в начале болезни, но не оказывают долговременного влияния на функцию и подвижность позвонков.

Эти патоморфологические данные полностью противоречат ревматоидному артриту (РА), при котором структурное повреждение определяется эрозивным разрушением хряща и кости, а эффективные методы лечения, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), не только улучшают признаки и симптомы болезни, но и почти полностью подавляют рентгенологическую прогрессию. Понимание структурных повреждений при АС еще более усложняется тем, что увеличение локального костного образования в позвоночнике сосуществует с потерей костной массы всего скелета. Так, у пациентов с АС определяется остеопороз (ОП), связанный прежде всего с активностью заболевания, множественные компрессионные повреждения, а также существенно возрастает риск переломов не только позвонков. Иммуногистохимические исследования показали, что в энтезисах больных АС, в отличие от больных РА и здоровых лиц, присутствуют остеокласты. В ходе обследования 44 пациентов в возрасте 40,59±13,2 года рентгенологические изменения позвонков выявили в шейном отделе у 15 (34%) пациентов, в грудном отделе – у 12 (27%), в поясничном – у 10 (23%). У пациентов с наличием рентгенологически подтвержденных компрессионных изменений шейного отдела позвоночника, в сравнении с пациентами без рентгенологических изменений, выявлены достоверные различия индекса BASDAI (4,9±2,3 и 7,0±1,7 соответственно; р=0,04). У лиц мужского пола переломы позвоночника возникают в более молодом возрасте. При АС переломы тел позвонков и их дужек могут возникать при минимальных травмах, спонтанно или при падении с высоты собственного роста, чаще в тех сегментах, которые находятся между анкилозированными позвонками. В отличие от переломов позвоночника, связанных с постменопаузальным ОП, у больных АС после перелома тела или задних структур позвонка нередко встречаются неврологические осложнения.

Таким образом, при АС в позвоночнике одновременно происходит активизация двух противоположных костных ремоделирующих процессов: патологическое формирование новой кости в кортикальной зоне позвонка, фасеточных суставах и связочном аппарате и чрезмерная потеря костной ткани в центральной части тела позвонка, приводящая к ОП. В связи с этим проблему ОП при СпА/АС нельзя рассматривать в отрыве от метаболизма костной ткани в целом.

Патогенез ОП при АС тесно связан с патогенетическими механизмами воспаления. Современные работы свидетельствуют, что в основе диффузной потери костной массы при АС лежит воспаление, а более конкретно – дисбаланс в системе RANKL/RANK/OPG, через которую опосредуется влияние большинства медиаторов воспаления на остеокластогенез. Важную роль в патогенезе ОП при СпА играют провоспалительные цитокины, обладающие способностью стимулировать резорбцию костной ткани. Дифференцировку остеокластов стимулирует один из мощнейших провоспалительных цитокинов – ФНО-α. Как известно, именно он играет центральную роль в патогенезе СпА. Другой провоспалительный цитокин – интерлейкин-6 (ИЛ-6) – поддерживает дифференцировку и стимулирует активацию остеокластов. ИЛ-6 способствует развитию ОП при раннем АС, и его концентрация в плазме коррелирует с маркерами активности заболевания.

С другой стороны, ключевыми факторами, индуцирующими формирование остеофитов/синдесмофитов и остеопролиферативные процессы, являются костные морфогенетические белки (BMP) и Wnt-белки. Wnt-белки способствуют активации, дифференциации и пролиферации остеобластов. В ряде работ показано, что при АС активирован Wnt сигнальный путь. Ингибиторами Wnt сигнального пути являются белки Dickkopf-1 (DKK-1) и склеростин. E. Klingberg и соавт. (2014) при изучении состояния костного метаболизма у 210 пациентов с АС выявили достоверное повышение уровня одного из Wnt-протеинов (Wnt-3a) и снижение уровня склеростина по сравнению со здоровыми донорами. В работе отмечена ассоциация между повышением уровня Wnt-3a и остеопролиферацией (корреляция с показателями BASMI, счета синдесмофитов, mSASSS) вне зависимости от возраста больных. Авторы считают маркером остеопролиферации именно протеин Wnt-3a. Одновременно у пациентов с низкими показателями минеральной плотности шейки бедренной кости был обнаружен низкий уровень сывороточного склеростина. Кроме того, была выявлена положительная корреляция между высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ) и низкими значениями DKK-1 и склеростина (антагонистов Wnt).

Учитывая высокий воспалительный потенциал при АС, роль медиаторов воспаления в патогенезе этого заболевания, наиболее эффективными в лечении АС оказались ингибиторы ФНО-α, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальное введение глюкокортикоидов, а также применение бисфосфонатов.

Бисфосфонаты широко применяются в лечении таких заболеваний, как ОП, болезнь Педжета, синдром SAPHO, гиперкальциемия, злокачественные/метастатические поражения костей. Бисфосфонаты являются мощными ингибиторами активности остеокластов и обладают значительным антирезорбтивным потенциалом. Помимо антиостеокластического эффекта, повышения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и предотвращения переломов костей, бисфосфонаты обладают рядом противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств. Они ингибируют клетки моноцитарно-макрофагального ряда и подавляют выработку провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-6. Сегодня бисфосфонаты рассматриваются не только как антирезорбтивные лекарственные средства, но и препараты с мощным противовоспалительным потенциалом.

Поскольку в зоне энтезисов при СпА обнаружены активные остеокласты и зоны активного воспаления, течение АС сопровождается остеопоротическими изменениями в костях, а также наблюдается нарушение костного ремоделирования, применение бисфосфонатов может быть эффективным при АС благодаря их влиянию на костную резорбцию и воспалительные процессы в костях (остеит).

В настоящее время в лечении структурно-функциональных нарушений костной системы при АС широко используется памидроновая кислота в виде внутривенных инфузий, что обеспечивает, по сравнению
с другими бисфосфонатами, применяющимися перорально, достаточно высокую концентрацию препарата в плазме и быстрый клинический эффект. Впервые противовоспалительные свойства бисфосфонатов были отмечены при использовании их в качестве адъювантной терапии РА.

В одном из исследований продемонстрирован высокий противовоспалительный эффект бисфосфоната неридроната, назначаемого внутривенно. Эффективность неридроната (100 мг внутривенно 1 раз в месяц) у 60 пациентов с АС оказалась сопоставимой с таковой инфликсимаба. У пациентов наблюдалось снижение показателей активности, улучшение функциональных показателей, а также увеличение МПКТ.

Применению памидроновой кислоты при АС посвящено 6 открытых и 1 рандомизированное контролируемое исследование.

В первом открытом исследовании изучения эффективности и безопасности памидроновой кислоты у больных, страдающих АС, приняли участие 16 пациентов, рефрактерных к НПВП, которые были разделены на 2 группы. Первая группа получала памидроновую кислоту по 30 мг 1 раз в месяц на протяжении 3 мес, а затем по 60 мг в течение последующих 3 мес. Вторая группа получала дозу 60 мг 1 раз в месяц в течение 3 мес. Результаты исследований продемонстрировали достоверное улучшение индексов активности и функциональных возможностей (BASDAI, BASFI) и уменьшение СОЭ при применении памидроновой кислоты. У 44% пациентов отмечены побочные эффекты, чаще всего после первого введения препарата. У пациентов с АС и СпА отмечена только умеренная клиническая эффективность препарата, более выраженная при аксиальной форме заболевания. Результат, как правило, наступал после 3 мес лечения. Эффективность лечения памидроновой кислотой была выше при использовании дозы 60 мг или в случае коротких интервалов между инфузиями. H. Haibel и соавт. (2003) провели небольшое проспективное когортное исследование длительностью 6 мес, в котором пациенты с АС и показателем BASDAI >4 получали Памидронат в дозе 60 мг на 0-й, 2-й, 14-й, 28-й и 56-й нед исследования. Через 3 мес зафиксировано улучшение показателей активности заболевания.

При проведении сравнительной оценки эффективности и безопасности различных доз памидроновой кислоты (10 и 60 мг) у пациентов с АС было показано достоверное улучшение индексов BASDAI, BASFI при использовании дозы 60 мг в сравнении с дозой 10 мг. Бисфосфонат вводили 1 раз в месяц в течение 6 мес. Считается, что 10 мг – это минимальная доза памидроновой кислоты, которая может вызвать постинфузионную реакцию в виде повышения температуры и артралгий. Гриппоподобные симптомы наблюдались в 64% случаев в группе, получавшей 60 мг памидроновой кислоты, и у 45% пациентов в группе приема 10 мг.

По данным Е. Toussirot и соавт. (2006), Памидронат был эффективен у 36 пациентов с АС с вовлечением в патологический процесс передней грудной стенки. Интересно, что у больных с синдромом SAPHO отмечен яркий клинический эффект в отношении грудино-ключичного гиперостоза.

Исследование остеопротекторного эффекта бисфосфонатов при АС проводилось только в двух работах. Н. Haibel и соавт. (2003) при назначении памидроновой кислоты пациентам с АС проводили денситометрию бедренной кости и поясничного отдела позвоночника. Ни у одного пациента с клиническим улучшением через 6 мес (улучшение индекса BASDAI) не было достоверной корреляции с МПКТ.

В одном исследовании проводилась оценка влияния памидроновой кислоты на динамику маркеров резорбции костной ткани при АС. 15 пациентов со средней длительностью АС 14,8 года получали внутривенные инфузии памидроновой кислоты в дозе 30 мг с повышением до 60 мг в течение 6 мес. Было продемонстрировано достоверное уменьшение как маркеров резорбции (С-телопептид; р=0,001), так и маркеров формирования кости (остеокальцин (p=0,02) и костно-специфическая щелочная фосфатаза (р=0,02) через 6 мес терапии. Этот эффект может оказывать благоприятное воздействие на костный метаболизм при АС. Достоверные изменения коснулись также индекса BASDAI, однако не зафиксировано изменений в динамике СРБ и СОЭ.

Еще одно клиническое исследование продемонстрировало хороший эффект внутривенных инфузий памидроновой кислоты при АС. В исследование было включено 35 пациентов с АС с показателем BASDAI >4; инфузии памидроновой кислоты проводились ежемесячно в дозе 60 мг. 26 пациентов получили все 6 инфузий. Из них 22 пациента (85%) достигли ASAS 20 и 20 (77%) получили ответ на уровне 50% BASDAI. В среднем отмечено снижение BASDAI на 56,4%, BASFI – на 52,66%, BASMI – на 55,72%, BAS-G – на 66,71%, СОЭ – на 52,12% и СРБ – на 72,84% после 6 мес терапии. Достоверное уменьшение утренней скованности отмечено у 16 пациентов (62%) в течение 48 ч после первой инфузии. После трех инфузий отмечено достоверное улучшение периферических артритов в виде уменьшения припухлости и числа болезненных суставов. Лихорадка, артралгия и миалгия наблюдались в шести случаях после первого введения и только в одном случае после второй инфузии памидроновой кислоты. Эти симптомы спонтанно разрешились в течение 24 ч и не требовали специфического лечения.

Обобщенная характеристика исследований памидроновой кислоты в лечении АС приведена в таблице. Применение памидроновой кислоты в импульсном режиме (60 мг внутривенно в виде инфузии 1 раз в месяц) приводит к значительному клиническому улучшению у пациентов с АС, о чем свидетельствует позитивная индексная динамика (BASDAI, BASFI, BASMI, BAS-G), а также достоверное снижение лабораторной активности (СОЭ и СРБ). Побочные эффекты обычно не требуют прекращения лечения и наблюдаются после первой инфузии препарата.

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что памидроновая кислота обладает противовоспалительными свойствами при АС, ее применение потенциально улучшает индексы активности и функциональные возможности пациента. Положительный клинический эффект памидроновой кислоты более выражен при аксиальной форме заболевания, чем при периферической.

Интересное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности памидроновой кислоты при боли в нижней части спины проведено в 2014 году. В исследование были включены 11 пациентов с болями в нижней части спины дегенеративного характера. Введение памидроновой кислоты проводилось по эскалационной схеме – 30, 60, 90 и 180 мг Памидроната (последнюю дозу вводили в виде двух инфузий по 90 мг). Отмечено значимое снижение болевого синдрома и улучшение функциональных показателей в течение 6 мес, особенно при введении высоких доз (в виде двух инфузий по 90 мг).

В последние несколько лет бисфосфонаты продемонстрировали специфический противовоспалительный эффект. Индукция апоптоза в синовиальных макрофагах сегодня рассматривается как один из наиболее важных механизмов их противоартритического/противовоспалительного действия. В экспериментальных работах бисфосфонаты индуцировали значительное истощение макрофагов синовиальной оболочки и выборочно синовиоцитов типа А, которые являются одними из наиболее важных источников цитокинов, что приводит к локальному снижению провоспалительных факторов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α. Бисфосфонаты также продемонстрировали ингибирование миграции и адгезии макрофагов.

Безусловно, для решения вопроса об эффективности памидроновой кислоты при АС нужны рандомизированные контролируемые исследования с более длительным периодом лечения. Однако Памидронат можно уже сегодня рассматривать как препарат выбора у пациентов с АС, рефрактерных к НПВП, и при невозможности использования ингибиторов ФНО-α.

В рекомендациях ACR/ASAS 2015 года впервые рассматривается возможность применения памидроновой кислоты в лечении АС, однако указывается на недостаточное количество исследований, что ограничивает широкое использование и внедрение данного метода. Накопление клинических данных, проведение новых рандомизированных клинических исследований позволят получить достоверные данные об эффективности памидроновой кислоты при АС, которая займет достойное место в менеджменте этого заболевания.

 

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (415), вересень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

22.05.2024 Кардіологія АСК для первинної профілактики серцево-судинних подій: що нового?

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) – доступний і загальновизнаний засіб вторинної профілактики серцево-судинних подій. За оцінками метааналізу 16 досліджень за участю 17 тис. осіб, АСК знижує відносний щорічний ризик серйозних судинних подій на 25% [1]. Водночас призначення АСК для первинної профілактики особам із факторами ризику, але без діагностованих серцево-судинних захворювань (ССЗ) спричиняє дискусії через суперечливі результати останніх досліджень....

22.05.2024 Кардіологія Комбінована ліпідознижувальна терапія – раціональний вибір для профілактики кардіоваскулярних захворювань

Серцево­-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смерті у всьому світі. Призначення статинів для первинної та вторинної профілактики ССЗ зменшує ризики несприятливих серцево­-судинних подій завдяки зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Однак у деяких клінічних випадках, попри застосування високодозової терапії статинами, у пацієнтів зберігаються залишкові серцево-судинні ризики, зокрема через недостатню ефективність монотерапії. Альтернативою для такої когорти пацієнтів може бути комбінація статинів з езетимібом....

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Сірководень – ​важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

Серцево-судинні захворювання (CCЗ) не випадково вже багато десятиліть займають першу сходинку серед причин смертності населення не лише в Україні, а й у світі. Попри прискіпливу увагу медичної науки до винайдення нових методів лікування та профілактики, все ще залишається багато запитань, як-от: чому саме ССЗ мають таку поширеність? На думку деяких дослідників, необхідно ретельніше вивчати саме різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування є найефективнішим. Саме тому нещодавно було виділено серед усіх інших новий регуляторний фактор серцево-судинної діяльності – ​сірководень (Н2S). Знання про його роль у виникненні патологічних станів дозволяє відкрити нові шляхи боротьби з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця (ІХС) тощо. ...

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Атиповий біль при інфаркті міокарда

19-20 березня відбувся онлайн-семінар «Академія сімейного лікаря. Біль у грудній клітці. Алгоритм дій сімейного лікаря та перенаправлення до профільного спеціаліста», присвячений міждисциплінарній проблемі, яка є актуальною як для сімейних лікарів, так і для фахівців інших спеціальностей. Спікери – провідні українські спеціалісти-практики; доповіді стосувалися поширених захворювань як у дорослих, так і в дітей, а саме йшлося про гострий коронарний синдром (ГКС), порушення серцевого ритму, плеврит. Було розглянуто та обговорено цікаві випадки із практики, акцент зроблено на диференційній діагностиці. Під час сателітних сесій висвітлено такі теми, як когнітивні порушення під час війни, роль вітаміну D, раціональна антибіотикотерапія, застосування нестероїдних протизапальних препаратів за остеоартриту, хронічного простатиту, залізодефіциту....