29 жовтня, 2017

Гипофосфатемия и ее значение в клинической практике

Автори:

Ю.Ю. Кобеляцкий

Фосфат имеет решающее значение для нормального протекания множества клеточных процессов.
Это один из основных компонентов скелета, обеспечивающий минеральную силу кости. Фосфат является неотъемлемой составляющей нуклеиновых кислот, которые включают ДНК и РНК. Он также функционирует как буфер в кости, сыворотке и моче. Фосфатные связи аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) несут энергию, необходимую для всех клеточных функций. Добавление и удаление фосфатных групп к ферментам и белкам являются общими механизмами регуляции их активности. Ввиду огромной широты влияния этого минерала неудивительно, что фосфатный гомеостаз является высокорегулируемым процессом.

Фосфат в организме

Основная часть общего фосфата тела находится в кости как часть минерализованного внеклеточного матрикса. Этот фосфатный пул доступен, хотя и несколько ограниченным образом. Количество приблизительно 300 мг фосфата в день является динамическим, поскольку он покидает костную ткань и снова поступает в нее. Чрезмерные потери или невозможность доставить фосфат в кости приводят к остеомаляции.

Фосфат – преимущественно внутриклеточный анион с концентрацией около 100 ммоль/л, хотя определение точной внутриклеточной концентрации затруднительно. Большинство внутриклеточных фосфатов связаны с белками и липидами. В ответ на киназы и фосфатазы эти фосфатные ионы присоединяются к разным молекулам и отделяются от них, образуя постоянно меняющийся пул. Внутриклеточный фосфат необходим для большинства, если не для всех клеточных процессов, однако, поскольку внутриклеточная концентрация фосфата больше, чем внеклеточная, проникновение фосфата в клетки требует облегченного процесса переноса. Идентифицировано несколько транспортных белков, связанных с натрием, которые способствуют внутриклеточному поступлению фосфата, используя трансмембранный градиент ионов натрия. Контактирующие с натрием фосфаты 1 типа экспрессируются преимущественно в клетках почек на апикальных мембранах клеток проксимальных канальцев и, возможно, в клетках дистальных канальцев. Они способны транспортировать органические ионы и стимулировать проводимость хлорида в дополнение к фосфату. Их роль в фосфатном гомеостазе неясна. Имеют место другие органы продукции, а именно печень и мозг.

Транспортеры фосфата натрия 2 типа представлены в почках, костях и кишечнике. В эпителиальных клетках они ответственны за трансэпителиальный транспорт, то есть поглощение фосфата из кишечника и реабсорбцию фосфата из жидкости почечных канальцев. Транспортеры 2a типа продуцируются в апикальных мембранах проксимальных канальцев почек, очень специфичны для фосфата и регулируются несколькими физиологическими медиаторами фосфатного гомеостаза, такими как паратиреоидный гормон (ПТГ), дофамин и пищевой фосфат. Именно они в настоящее время считаются наиболее важными для почечного поддержания фосфатного гомеостаза. Нарушение экспрессии или функции этих переносчиков связано с нефролитиазом.

Транспортеры 2b типа очень похожи, но не идентичны с транспортерами 2a типа. Они представлены в тонком кишечнике и также регулируются в условиях недостатка в пище фосфатов. Транспортеры 2c типа, изначально описанные как переносчики фосфата, связанные с ростом, являются третьим членом семейства котранспортеров фосфата натрия 2 типа. Они продуцируются исключительно в сегменте S1 проксимального канальца и вместе с транспортерами 2а типа необходимы для нормального гомеостаза фосфатов. Подобно транспортерам 2а типа транспортеры 2с типа также регулируются диетой и ПТГ. Потеря функции 2c типа приводит к наследственному гипофосфатемическому рахиту с гиперкальциурией.

Транспортеры 3 типа первоначально были идентифицированы как вирусные транспортные белки. Почти все клетки экспрессируют фосфат натрия 3 типа, поэтому эти транспортеры, по-видимому, играют роль в обеспечении достаточного количества фосфата для всех клеток. Факторы, регулирующие активность этих транспортных белков, полностью не изучены. Однако имеются данные о том, что они также участвуют в регуляции транспорта почек и кишечного трансэпителиального транспорта, а также в регуляции минерализации костей.

Циркулирующий фосфат существует либо как одновалентный, либо как двухвалентный гидратированный ион. Поскольку константа ионизации кислоты (pK) фосфата составляет 6,8, при нормальном рН окружающей среды в сыворотке, равном 7,4, одновалентных ионов в 4 раза больше, чем двухвалентных. Концентрация фосфата в сыворотке изменяется с возрастом, временем суток и сезоном. Концентрация фосфата в сыворотке у детей выше, чем у взрослых. Эталонный диапазон составляет 4-7 мг/дл у детей по сравнению с 3-4,5 мг/дл у взрослых. Уровень фосфата варьирует в течение суток, причем самый высокий уровень фосфата приходится на полдень.

Концентрация фосфата в сыворотке регулируется диетой, гормонами и физическими факторами. В работе V. Baraka и соавт. (1998) была отмечена гипофосфатемия у больных на ранних стадиях сепсиса, а также установлена связь между этим состоянием и ранним повышением уровня цитокинов. В исследование было включено 99 пациентов с подтвержденным клинически и лабораторно диагнозом «сепсис». Параллельно регистрировали уровни фосфатов и цитокинов; их клиническое состояние было классифицировано как наличие инфекции, сепсиса и бактериального роста в культурах крови. В 80% случаев у септических пациентов имела место гипофосфатемия, связанная с очень высокими уровнями фактора некроза опухолей (TNF-) α и интерлейкина (IL-) -6, а также растворимого рецептора IL (sIL) -2R и IL-6R. Инъекция IL-6, TNF-α и IL-1β у мышей заметно уменьшала уровни фосфатной сыворотки. Продемонстрирована связь между высоким уровнем воспалительных цитокинов и их рецепторов с уровнями фосфата в сыворотке крови, особенно у пациентов с положительной культурой крови, что предполагает их связь в раннем периоде сепсиса, а уровни цитокинов и гипофосфатемия могут использоваться для оценки и прогноза сепсиса. Эти данные обосновывают использование антицитокиновых стратегий как одного из направлений терапии гипофосфатемии и других параметров сепсиса.

Фосфатный гомеостаз

Фосфат в изобилии содержится в продуктах питания. Нормальная диета обеспечивает приблизительно 1000 мг фосфата, две трети которого абсорбируются, преимущественно в проксимальном тонком кишечнике. Поглощение фосфата может быть увеличено повышением потребления витамина D и назначением очень низкофосфатной диеты. В этих условиях кишечник экспрессирует связанные с натрием фосфатные транспортеры для усиления поглощения фосфатов. Регулирование транспорта кишечного фосфата плохо изучено. Несмотря на то что в ходе исследования было высказано предположение, что большая часть фосфата поглощается в тонкой кишке путем независимых от натрия механизмов, в последующих исследованиях было выявлено, что натрийзависимые механизмы могут играть намного большую роль в общем метаболизме кишечного фосфата, чем считалось ранее. Кроме того, кишечные клетки могут принимать участие в обработке фосфатов почек путем разработки циркулирующих фосфатных веществ в ответ на определение фосфатной нагрузки.

Абсорбцию фосфата можно блокировать с помощью широко используемых антацидов, содержащих алюминий, кальций и магний. Легкое и умеренное применение таких фосфатных соединений, как правило, не представляет угрозы для фосфатного гомеостаза, потому что потребление пищи значительно превышает потребности организма. Однако избыточное применение этих антацидов может вызывать значительный дефицит фосфатов. Потери фосфата со стулом незначительны, то есть 100-300 мг/сут из кишечных клеток и секретов желудочно-кишечного тракта. Эти потери могут резко увеличиваться у людей с заболеваниями, вызывающими тяжелую диарею или кишечную мальабсорбцию.

Кость теряет приблизительно 300 мг фосфата в день, что обычно уравновешивается его поглощением в том же количестве. На костный метаболизм фосфата влияют факторы, определяющие образование и разрушение кости, то есть ПТГ, витамин D, половые гормоны, кислотно-щелочной баланс и генерализованное воспаление.

Избыточное количество потребленного фосфата выводится почками для поддержания фосфатного баланса. Основными участками регуляции экскреции фосфатов являются ранний проксимальный почечный каналец и дистальный извитой каналец. В проксимальном канальце реабсорбция фосфатов котранспортерами фосфата 2 типа регулируется диетическим фосфатом, ПТГ и витамином D. Высокое потребление диетического фосфата и повышенные уровни ПТГ уменьшают абсорбцию проксимального поглощения фосфата почечных канальцев, тем самым усиливая почечную экскрецию. И наоборот, низкое потребление фосфатов в рационе, низкие уровни ПТГ и высокие уровни витамина D усиливают абсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах почек. В некоторой степени фосфат является регулятором своих собственных регуляторов. Высокие концентрации фосфатов в крови снижают регуляцию экспрессии некоторых переносчиков фосфатов, уменьшают продукцию витамина D и увеличивают секрецию ПТГ с помощью паращитовидной железы. Менее понятны процессы, имеющие место в дистальном канальце.

Другой синдром наследственного гипофосфатемического рахита – аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит – характеризуется мутацией в гене FGF23, который делает белок устойчивым к протеолитическому расщеплению и, таким образом, предположительно более доступным для ингибирования транспорта фосфата за счет почечного механизма. Введение рекомбинантного FGF23 продуцирует фосфатурию, а FGF23-нокаутные мыши имеют гиперфосфатемию. Таким образом, несколько линий доказательств подтверждают роль фосфата FGF23 в развитии этой патологии.

Синдром онкогенной остеомаляции, характеризующийся приобретенным гипофосфатемическим рахитом и истощением почечного фосфата в сочетании со специфическими опухолями, связан с гиперэкспрессией FGF23.

Физиологическая роль FGF23 в регуляции фосфатного гомеостаза в настоящее время все еще изучается. FGF23 продуцируется в нескольких типах ткани, включая сердце, печень, щитовидную/паращитовидную железу, тонкую кишку и костную ткань. Источник циркулирующей FGF23 не был окончательно установлен, однако наибольшая экспрессия мРНК для FGF23 у мышей имеет место в кости [10, 11]. Выработка FGF23 остеобластами стимулируется 1,25-витамином D [10]. Напротив, у людей с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом обнаружено неадекватно пониженное содержание 1,25-витамина D вследствие FGF23-опосредованного подавления активности 1-альфа-гидроксилазы.

Исследования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показали, что уровни FGF23 повышались с уменьшением клиренса креатинина и увеличением уровней фосфора в плазме. Клото, трансмембранный белок, является важным кофактором для эффектов FGF23 на почечных проксимальных канальцах. Инактивация или подавление экспрессии клото приводит к гиперфосфатемии и ускоренному старению. Связь этих двух функций клото остается неизвестной. Исследование также продемонстрировало, что уровни FGF23 быстро снижаются после трансплантации почки, что указывает на почечный клиренс FGF23. Таким образом, остаточный FGF23 может способствовать гипофосфатемии, часто наблюдаемой у пациентов после трансплантации. У здоровых молодых людей без почечной недостаточности потребление фосфатов существенно не увеличивало уровни FGF23, что указывает на то, что FGF23 может и не играть роли в остром фосфатном гомеостазе.

Другим семейством фосфатрегулирующих факторов являются станниокальцины (STC1 и STC2). У рыб, у которых эти факторы были впервые описаны, STC1 препятствует поступлению кальция в организм через жабры и кишечник. Но у млекопитающих STC1 стимулирует реабсорбцию фосфатов в тонком кишечнике и проксимальных канальцах почек, а STC2 ингибирует промоторную активность котарансферата фосфата натрия 2, в то время как влияние на гомеостаз кальция имеет меньшее значение. Очень мало известно о клиническом значении этих недавно описанных минерально-регулирующих агентов или о потенциальных взаимодействиях с системой ПТГ – витамин D или другими механизмами.

Патофизиология

Любой из следующих трех патогенных механизмов – недостаточное потребление; увеличение экскреции и переход из внеклеточного во внутриклеточное пространство – может вызывать гипофосфатемию.

Недостаточное поступление

Недостаточное потребление фосфатов редко вызывает гипофосфатемию. Легкость абсорбции фосфата в кишечнике в сочетании с широким представительством фосфата почти во всех потребляемых пищевых веществах гарантирует, что ежедневные потребности в фосфате более чем удовлетворяются даже за счет неидеальной диеты.

Гипофосфатемия чаще всего обусловлена долгосрочным относительно низким потреблением фосфатов в условиях внезапного увеличения внутриклеточных потребностей в фосфате, таких как повторное кормление. Кишечная мальабсорбция может способствовать недостаточному потреблению фосфатов, особенно в сочетании с несбалансированной диетой. Хотя, как правило, достаточное количество витамина D не является необходимым условием для адекватного поглощения фосфатов, его дефицит может способствовать гипофосфатемии, если он не стимулирует поглощение фосфатов в случае плохого приема пищи. Отмечено развитие гипофосфатемии из-за чрезмерного использования антацидов, в частности тех, что содержат кальций, магний или алюминий.

Увеличенная экскреция

Увеличение экскреции фосфата – наиболее распространенный механизм развития гипофосфатемии. Самой частой причиной повышенной почечной экскреции фосфата является гиперпаратиреоз из-за способности ПТГ ингибировать проксимальный транспорт фосфата почечных канальцев. Однако выраженная гипофосфатемия не является распространенной.

Увеличение экскреции фосфата вызывается форсированным солевым диурезом из-за ингибирующего эффекта солевого диуреза на все проксимальные транспортные процессы почечных канальцев. Степень гипофосфатемии обычно минимальна. Дефицит витамина D не только ухудшает поглощение фосфата кишечником, но также уменьшает его почечную абсорбцию.

Было описано несколько генетических и приобретенных синдромов истощения фосфатов и связанных с ними скелетных аномалий. К ним относятся синдромы, характеризующиеся изолированным истощением проксимальных канальцев фосфатов, такие как врожденные или приобретенные синдромы рахита, описанные ранее, и синдром Фанкони, при котором фосфатное истощение представляет собой один компонент общей дисфункции проксимальных канальцев. Врожденные синдромы Фанкони включают болезнь Вильсона и цистиноз, в то же время может иметь место приобретенный синдром Фанкони.

Переход фосфатов из плазмы во внутриклеточное пространство

Увеличение внутриклеточного pH вызывает стимуляцию гликолиза, в свою очередь, перемещая фосфор в клетку и понижая его внеклеточную концентрацию. Один из наиболее общих путей повышения внутриклеточной pH происходит посредством гипервентиляции, вызывающей дыхательный алкалоз. Респираторный алкалоз способствует перемещению фосфата в клетки посредством активации фосфофруктокиназы, которая стимулирует внутриклеточный гликолиз. Последний приводит к потреблению фосфата, поскольку продуцируются фосфорилированные предшественники глюкозы. Любая причина гипервентиляции (например, сепсис, беспокойство, боль, тепловой удар, отмена алкоголя, диабетический кетоацидоз, печеночная энцефалопатия, токсичность салицилатов, нейролептический злокачественный синдром) может вызвать гипофосфатемию. Кроме того, у пациентов, нуждающихся в механической вентиляции по поводу астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), может развиться респираторный алкалоз. С того момента, как было установлено, что респираторный алкалоз – одна из наиболее частых причин гипофосфатемии, изучение последней используется для установления наиболее клинически важных причин гипервентиляции.

Эпидемиология гипофосфатемии

Точная статистика относительно гипофосфатемии неизвестна, потому что оценка уровня фосфатов не проводится рутинно, а лишь при подозрении на гипофосфатемию. Среди всех госпитализированных пациентов гипофосфатемия наблюдается в 1-5% случаев и обычно является легкой и бессимптомной. Этот процент резко возрастает у пациентов с алкоголизмом, диабетическим кетоацидозом или сепсисом, у которых, по данным исследований, гипофосфатемия встречается с частотой до 40-80%. Сообщается о гипофосфатемии у значительного числа пациентов после частичной гепатэктомии для трансплантации (до 55%) и при острой печеночной недостаточности, что связано с увеличением использования клеток вследствие регенерации ткани печени. Гипофосфатемия в этой ситуации связана с благоприятным прогнозом. Гипофосфатемия также наблюдается примерно в одной трети случаев трансплантации гемопоэтических клеток, но при этом она сильно коррелирует со смертностью. Гипофосфатемия возникает у значительной части реципиентов при почечной трансплантации (50-80%), в частности, сразу после нее. У многих пациентов понижение уровня фосфатов может сохраняться в течение жизни трансплантата. Сообщалось также о гипофосфатемии в сочетании с метаболическим синдромом. В целом, по данным Luda Khait, гипофосфатемия имела место не менее чем у 2-3% всех госпитализированных больных, а среди пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) это состояние встречалось в 30% случаев.

Смертность/заболеваемость

Заболеваемость гипофосфатемией во многом зависит от причины, продолжительности и тяжести заболевания. Невыраженная и преходящая гипофосфатемия обычно протекает бессимптомно и не сопровождается долгосрочными осложнениями.

Исследования (N. Kagansky, 2005) показывают, что гипофосфатемия снижает долгосрочную госпитальную выживаемость (рис. 1).

Хроническая гипофосфатемия, сопровождающаяся хроническим дефицитом фосфатов, может привести к значительной костной патологии. Это чаще всего наблюдается при остеомаляции из-за дефицита витамина D, длительного применения антацидов, наследственного дефицита фосфата, истощающих синдромов, недоедания и опухолевой остеомаляции. Часто в этих условиях гипофосфатемия сопровождается болью в кости, повышенной частотой переломов, нефрокальцинозом и почечной недостаточностью. В детских синдромах истощения фосфатов длительное лечение с заменой фосфатов часто приводит к почечной недостаточности и гиперпаратиреозу.

Возраст

Гипофосфатемия может возникать у лиц любого возраста. Генетические синдромы истощения фосфатов проявляются в младенчестве или детстве. Эти синдромы включают X-связанный гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит, наследственную гипофосфатемию с гиперкальциурией и врожденный синдром Фанкони.

Приобретенная гипофосфатемия имеет место в позднем подростковом возрасте до совершеннолетия. Случаи, возникающие в позднем подростковом возрасте, часто связаны с расстройствами пищевого поведения. С возрастом гипофосфатемия часто связана с алкоголизмом, опухолями, мальабсорбцией, недоеданием или недостатком витамина D. Сообщается о гипофосфатемии у 15% гериатрических пациентов, а также у 35% взрослых пациентов, перенесших открытую операцию на сердце, связанных с длительной механической вентиляцией, увеличением использования сердечно-сосудистых препаратов и длительной госпитализацией. Большинство пациентов с гипофосфатемией бессимптомны, и лишь в анамнезе редко случаются данные, сигнализирующие о возможности гипофосфатемии. В случаях онкогенной остеомаляции или некоторых генетических причин истощения фосфатов пациенты жалуются на боль в костях и переломы. Врачи должны быть насторожены и осведомлены о клинических состояниях, которые могут быть осложнены гипофосфатемией.

Симптомы гипофосфатемии неспецифичны и зависят от ее причины, продолжительности и тяжести. Слабая гипофосфатемия (то есть 2-2,5 мг/дл) обычно протекает бессимптомно. Пациенты с тяжелой и/или хронической гипофосфатемией чаще проявляют клинические симптомы. Слабость, боль в костях, рабдомиолиз и измененный психический статус являются наиболее часто встречающимися признаками лиц с симптоматической гипофосфатемией.

Иногда пациенты с легкой гипофосфатемией могут жаловаться на слабость. В этом случае остается непонятным, является ли слабость вторичной по отношению к гипофосфатемии или вызывается основным расстройством, ведущим к данному заболеванию.

Острая легкая гипофосфатемия обычно возникает при лечении диабетического кетоацидоза из-за неожиданно больших доз инсулина, используемых для лечения неконтролируемого диабета. Однако легкая гипофосфатемия протекает бессимптомно и быстро восстанавливается самостоятельно.

Умеренная гипофосфатемия может возникать после трансплантации почки и длиться годами без каких-либо заметных симптомов.

Первичный гиперпаратиреоз также связан с легкой гипофосфатемией, однако симптомы гиперкальциемии, по-видимому, более выражены, чем симптомы легкой гипофосфатемии.

У пациентов с синдромом восстановления питания обычно наблюдается гипофосфатемия умеренной степени. Чаще всего такие больные имеют историю длительного употребления алкоголя и хронического недоедания, что приводит к развитию общего истощения фосфата в организме. При поступлении таких пациентов в больницу уровень фосфата в сыворотке у них чаще всего находится в пределах контрольного диапазона. Однако кормление стимулирует высвобождение инсулина, приводя к смещению фосфата из внеклеточного во внутриклеточный компартмент. Время от времени последующая гипофосфатемия может иметь выраженный характер. В зависимости от тяжести гипофосфатемии пациент может жаловаться на мышечную и общую слабость или у него может развиться гипофосфатемический синдром. В случае отсутствия у врача клинического опыта в терапии гипофосфатемии бредовое состояние у больного может быть неверно истолковано им как белая горячка.

Острый гипофосфатемический синдром чаще всего встречается у людей с хроническим алкоголизмом, однако может наблюдаться при восстановлении питания пациентов, имеющих расстройства пищеварения, у лиц, которые долго голодали по какой-либо причине или получали парентеральное питание при недостаточном восполнении дефицита фосфата.

Пациенты с хроническими синдромами дефицита фосфатов часто жалуются на боль в костях, мышечную слабость, имеют скелетные нарушения. В генетических синдромах почечного фосфата, истощающего или приобретающего онкогенную остеомаляцию, уровень фосфата в сыворотке обычно умеренно понижается. Симптомы – это преимущественно мышечная слабость, боль в костях или переломы.

Таким образом, наличие только вышеуказанных симптомов редко вызывает у врача подозрение в существовании гипофосфатемии. Клиническая настороженность в отношении этого состояния позволяет врачу поставить данный диагноз. При рассмотрении диагноза гипофосфатемии врач должен попытаться выявить следующие клинические признаки состояний, связанных с гипофосфатемией: плохое питание; симптомы мальабсорбции; чрезмерное употребление антацидов; боль или переломы костей; симптомы, указывающие на множественную миелому или другую парапротеинемию; парентеральное питание; воздействие тяжелых металлов; использование таких препаратов, как глюкокортикоиды, цисплатин и др.; лечение диабетического кетоацидоза; обширные ожоги; использование факторов роста; пересадка костного мозга; лечение в ОИТ; лечение ВИЧ-инфекции.

Физические признаки

Специфических физических признаков гипофосфатемии не существует. На самом деле физические признаки легкой гипофосфатемии обычно отсутствуют. Хроническая гипофосфатемия может быть связана с низким ростом и признаками рахита с искривлением ног, вызванным одним из генетически передаваемых расстройств обмена фосфатов. У взрослых хроническая гипофосфатемия чаще проявляется болью в костях при пальпации.

Тяжелая острая гипофосфатемия может иметь множество признаков, среди которых, в частности, дезориентация; приступы; очаговые неврологические проявления; признаки сердечной недостаточности; боли в мышцах.

Сократимость миокарда может быть нарушена из-за истощения АТФ, а дыхательная недостаточность развивается из-за слабости диафрагмы. Снижение сердечного выброса может стать клинически значимым, приводя к застойной сердечной недостаточности, когда концентрация фосфата в плазме падает до 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Острая гипофосфатемия, особенно в условиях предшествующего выраженного истощения фосфатов, может привести к рабдомиолизу. Несмотря на то что при гипофосфатемии довольно часто наблюдается повышение уровня креатинфосфокиназы, клинически значимый рабдомиолиз был описан почти исключительно у алкоголиков и пациентов, получавших гиперлиментацию без добавления фосфатов.

Гипофосфатемия у критических больных

Среди наиболее частых критических состояний, сопровождающихся гипофосфатемией, можно назвать сепсис, послеоперационное состояние, травму, инфузионную терапию, рефидинг-синдром, нарушения кислотно-основного состояния (респираторный алкалоз, метаболический ацидоз), медикаментозную терапию (лечение глюкозой и инсулином, симпатомиметиками, диуретиками), заместительную почечную терапию. Острая тяжелая гипофосфатемия может проявляться как широко распространенная дисфункция органа. В условиях ОИТ она проявляется дыхательной недостаточностью из-за нарушения диафрагмальной сократимости и угнетенного сердечного выброса вследствие снижения сократительной способности миокарда, которые устраняются по мере возмещения фосфора.

Тяжелая гипофосфатемия также связана с рабдомиолизом, сердечными аритмиями, измененным психическим статусом, судорогами, гемолизом, нарушением функции печени и депрессией функции лейкоцитов. Новые рекомендации по применению агрессивной инсулиновой терапии в условиях интенсивной терапии создают потенциальную возможность для увеличения частоты, тяжести и заболеваемости гипофосфатемией. Другим фактором, увеличивающим частоту и тяжесть данного заболевания, является широкое использование непрерывных методов лечения острой почечной недостаточности.

Сайто и соавт. отмечают, что гипофосфатемия – обычное осложнение у лиц с тяжелыми формами инвалидности, связанное с частыми бактериальными инфекциями, перекармливанием после недоедания (рефидинг-синдром) и использованием вальпроатов по поводу эпилепсии. В связи с тем, что тяжелая гипофосфатемия опасна для жизни, авторы настаивают на тщательном контроле уровня фосфатов в сыворотке крови. В исследовании у 19 пациентов с тяжелой формой инвалидности зафиксировано 25 эпизодов гипофосфатемии. Причины включают фебрильные заболевания (n=17); синдром восстановления после длительного голодания (n=4) и синдром Фанкони (n=3); один эпизод не был идентифицирован. Кроме того, во время эпизодов гипофосфатемии имели место значительно повышенный уровень С-реактивного белка и снижение уровня натрия.

Гипофосфатемия не зависит от расы и пола, за исключением синдрома Х-сцепленного гипофосфатемического рахита, который преобладает среди кавказских популяций и у детей мужского пола.

В ОИТ общего профиля австралийской университетской клинической больницы S. Suzuki и соавт. (2013) изучили 2730 взрослых критических пациентов. Было исследовано 10 504 измерения фосфата со средним значением 1,17 ммоль/л (измерения каждые 28,8 часа в среднем). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфата (iP) >1,4 ммоль/л) составила 45%, а гипофосфатемия (iP≤0,6 ммоль/л) – 20%. Среди пациентов с по крайней мере одним эпизодом гипофосфатемии была более высокая смертность в ОИТ, чем у пациентов без гипофосфатемии (p=0,004). Кроме того, у больных, умерших в ОИТ, зафиксированы более низкие минимальные концентрации фосфатов, чем у выживших больных (p=0,009). Аналогичные результаты наблюдались при госпитальной смертности. Многофакторный анализ показал, что гипофосфатемия ведет себя как общий показатель тяжести заболевания у критических пациентов во время пребывания в ОИТ или в стационаре вообще.

Заместительная почечная терапия и гипофосфатемия

Учитывая большой интерес к продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ВВГДФ) в современной интенсивной терапии синдрома полиорганной дисфункции у критических больных, была предпринята попытка определить связь гипофосфатемии при продленной ВВГДФ с конечным исходом у критических больных с острым повреждением почек (ОПП) (Y. Yang и соавт., 2013). Ретроспективная оценка 760 пациентов с диагнозом ОПП на фоне терапии продленной ВВГДФ была проведена с оценкой смертности в течение 28 дней и выживаемости через 28 дней после начала в качестве конечных точек. Гипофосфатемия определялась в соответствии с колориметрическим методом при уровне сывороточного фосфора <0,81 ммоль/л (2,5 мг/дл), а тяжелая гипофосфатемия – как уровень сывороточного фосфора <0,32 ммоль/л (1 мг/дл). Соотношение дней терапии продленной ВВГДФ с гипофосфатемией со всеми днями терапии продленной ВВГДФ рассчитывали с учетом стойкости гипофосфатемии. Проведенный анализ позволил заключить, что частота гипофосфатемии или даже тяжелой гипофосфатемии не была связана с 28-дневной летальностью (р=0,700). Среднее отношение дней терапии продленной ВВГДФ с гипофосфатемией к общему количеству дней продленной ВВГДФ терапии составило 0,58 и было независимо связано с глобальным исходом. По сравнению с пациентами с низким соотношением (<0,58) пациенты с высоким соотношением (≥0,58) показали 1,451-кратное увеличение смертности за 28 дней (95% доверительный интервал, ДИ 1,103-1,910; p=0,008). Таким образом, гипофосфатемия при продленной ВВГДФ связана с глобальным клиническим исходом у критических пациентов с ОПП. Соотношение дней терапии продленной ВВГДФ с гипофосфатемией с общим временем терапии продленной ВВГДФ независимо было связано с 28-дневной летальностью, а высокое соотношение давало более высокую летальность.

Сепсис и гипофосфатемия

Большое количество работ посвящено значению гипофосфатемии у больных сепсисом. Гипофосфатемия и тромбоцитопения могут быть независимыми факторами риска развития множественной органной недостаточности и коррелировать с тяжестью сепсиса. E. Brotfain и соавт. (2016) оценили потенциальную клиническую роль и прогностическую значимость как ранней гипофосфатемии, так и тромбоцитопении по клиническим исходам у больных с тяжелым сепсисом. Были проанализированы результаты лечения пациентов с тяжелым сепсисом на протяжении 5 лет с ранней гипофосфатемией и тромбоцитопенией. Группы формировались в зависимости от наличия гипофосфатемии и/или тромбоцитопении в течение первых 24 ч поступления в ОИТ: первая группа – ранняя гипофосфатемия; вторая группа – ранняя гипофосфатемия и тромбоцитопения; третья группа – ранняя тромбоцитопения. Коэффициент летальности был значительно выше во второй и третьей группах (25,9 и 22% по сравнению с 9,3% соответственно; р=0,034). Показатели шкал оценки больного APACHE II >27 баллов, TISS >25 баллов после первых 24 ч пребывания в ОИТ, возраст старше 70 лет, мужской пол и полное парентеральное питание были независимыми предикторами ОИТ и госпитальной летальности в данной популяции исследования. Авторы высказали предположение, что гипофосфатемия и тромбоцитопения на ранней стадии сепсиса, даже когда они тяжелые и присутствуют вместе, отражают степень первичной тяжести заболевания сепсисом. Однако необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания потенциальной клинической роли этих признаков у критических септических больных.

О значении наличия гипофосфатемии у критических больных и связи данного состояния с тяжелыми осложнениями и повышенной смертностью свидетельствуют также C. Federspiel и соавт. (2015), утверждая, что гипофосфатемия – это потенциально опасное нарушение обмена веществ, часто встречающееся у пациентов с тяжелыми заболеваниями. Для подтверждения этой теории требуются дальнейшие рандомизированные клинические испытания по лечению внутривенными растворами фосфатов больных с гипофосфатемией.

A. Shajahan и соавт. (2015) отмечают, что очень часто врачи недооценивают важность гипофосфатемии, что потенциально может иметь летальные последствия, и подчеркивают важность коррекции гипофосфатемии у всех пациентов, находящихся в критическом состоянии. Указывается также, что коррекция острой гипофосфатемии не приводит к долгосрочным осложнениям, однако неспособность распознать и лечить острую ситуацию может привести к летальному исходу. Приводится клинический случай, когда 65-летняя женщина обратилась в отделение неотложной помощи с жалобами на боли в животе, многократный водянистый стул и рвоту в течение 3 дней. На 3-й день у нее развились вздутие живота и одышка. В стационаре у больной была выявлена гипофосфатемия, в связи с чем стала проводиться целевая терапия по ее коррекции.

D.A. Geerse и соавт. (2010) отмечают, что в настоящее время нет основанных на фактических данных рекомендаций относительно подхода к лечению гипофосфатемии у критических больных. Был проведен описательный обзор медицинской литературы с целью определения заболеваемости, симптоматики и лечения гипофосфатемии в интенсивной терапии. В обзоре был поставлен вопрос о том, связана ли коррекция гипофосфатемии с улучшением результата и какую стратегию лечения следует для этого выбрать. Гипофосфатемия часто встречается в ОИТ, а критические больные подвергаются повышенному риску ее развития из-за множественных причинных факторов. Гипофосфатемия может привести к большому количеству симптомов, включая сердечную и дыхательную недостаточность. Коррекцию данного состояния проводят, когда гипофосфатемия достигла тяжелой степени или проявилась соответствующими клиническими симптомами. В некоторых исследованиях гипофосфатемия была связана с более высокой смертностью. На рисунке 2 представлены состояния метаболизма фосфатов и причины гипофосфатемии. Одна из возможностей коррекции дефицита фосфатов в ОИТ – внутривенное введение D-фруктозо-1,6-дифосфата (например, Езафосфина).

Несмотря на то что многочисленные исследования подтверждают эффективность и безопасность внутривенного введения фосфата, остается неясным, когда и как проводить коррекцию гипофосфатемии. К настоящему времени проведено мало рандомизированных контролируемых исследований по влиянию коррекции гипофосфатемии на исход лечения критических больных. Поэтому требуются дополнительные исследования. D.A. Geerse и соавт. (2012) провели оценку текущей практики в диагностике и лечении гипофосфатемии у критических больных среди врачей ОИТ в Нидерландах. Опрос проводился среди всех больниц с ОИТ, за исключением педиатрических отделений. Респонденты получили опросник с вопросами о мониторинге сывороточного фосфата и лечения гипофосфатемии. Ответы они отправили по почте или заполняли бланк опроса по Интернету. Ответы были получены от 67 из 89 ОИТ (75%), принявших участие в данном мероприятии. Респонденты считают заместительную почечную терапию, сепсис и недоедание, а также операцию, связанную с сердечно-легочным шунтированием, наиболее важными причинами развития гипофосфатемии у пациентов ОИТ. О ежедневном измерении уровня фосфатов в сыворотке сообщили 46% респондентов, в то время как в 12% случаев уровень фосфата в сыворотке измерялся только по клиническим признакам. Менее половины респондентов имели определенные ориентиры для коррекции гипофосфатемии. В подавляющем большинстве случаев (79%) коррекция гипофосфатемии, как сообщалось, начиналась с низких уровней фосфата в сыворотке крови.

A.J. Felsenfeld и B.S. Levine (2012) рассматривают острую и хроническую гипофосфатемию как клинически значимый фактор, влияющий на результаты лечения. Острая гипофосфатемия с истощением фосфата является повсеместной в больничных условиях и приводит к значительной заболеваемости и смертности. Хроническая гипофосфатемия часто связана с генетическими или приобретенными нарушениями функции почек, что обычно вызывает аномальный рост, рахит у детей и остеомаляцию у взрослых. Острая гипофосфатемия может быть легкой (уровень фосфора 2-2,5 мг/дл), умеренной (1-1,9 мг/дл) или тяжелой (<1 мг/дл) и обычно возникает при таких состояниях, как возобновление питания, алкоголизм, диабетический кетоацидоз, недоедание/голод после операции (особенно после частичной гепатэктомии), и в ОИТ. Коррекция дефицита фосфатов может осуществляться перорально, внутривенно либо в растворах для парентерального питания. Скорость и объем замещения определяются эмпирически и для этого доступны несколько алгоритмов. Лечение адаптировано к симптомам, тяжести, ожидаемой продолжительности болезни и наличию сопутствующих состояний, таких как почечная недостаточность, объемная перегрузка, гипо- или гиперкальциемия, гипо- или гиперкалиемия и кислотно-щелочной статус. Легкую/умеренную острую гипофосфатемию обычно можно скорректировать диетой с повышенным содержанием фосфата, однако когда существуют значительные сопутствующие заболевания или тяжелая гипофосфатемия с истощением фосфатов требуется внутривенное замещение. При хронической гипофосфатемии стандартное лечение включает пероральное введение фосфата и активного витамина D. Будущее лечение специфических расстройств, связанных с хронической гипофосфатемией, может включать цинакальцет, кальцитонин или дипиридамол.

Неврологические заболевания и гипофосфатемия

В статье L. Haglin (2016) гипофосфатемия с или без внутриклеточного истощения неорганического фосфата (Pi) и аденозинтрифосфата связана с заболеваниями центральной и периферической нервной системы и может наблюдаться при различных заболеваниях и состояниях, связанных с респираторным алкалозом, алкоголизмом (алкогольная абстиненция), диабетическим кетоацидозом, недоеданием, парентеральным и энтеральным питанием. Кроме того, ее наличие может объяснить серьезные мышечные, неврологические и гематологические нарушения, вызывать периферическую нейропатию с парестезиями и метаболической энцефалопатией, что приводит к нарушению сознания и судорогам. После надлежащего замещения фосфата проявления нейропатии могут быстро уменьшиться. Истощение фосфатов корректируется с использованием внутривенной фосфатной инфузии (Езафосфина), что способствует восстановлению сознания. При тяжелой атаксии и тетрапарезах полное восстановление может происходить после адекватного возмещения фосфата. Пациенты с множественными факторами риска, часто с хроническими заболеваниями, способствующими истощению фосфатов, что, в свою очередь, приводит к тяжелой гипофосфатемии, подвержены риску развития неврологической патологии. Для прогнозирования риска и оптимального пополнения фосфатов необходимо оценить состояние питания и риск пероральной коррекции гипофосфатемии. Стратегия коррекции гипофосфатемии зависит от тяжести основного заболевания и цели восстановления фосфатного баланса для ограничения последствий истощения фосфатов.

Нутритивный статус и гипофосфатемия

Японскими учеными E. Takeda и соавт. (2012) был проведен анализ связи обмена фосфора и состояния трофических функций. В связи с тем что 1 г белка в пище обеспечивает примерно 15 мг фосфора, его дефицит часто наблюдается у пациентов с белково-энергетической недостаточностью. Хронический дефицит фосфора вызывает проксимальную миопатию. Острая гипофосфатемия способна вызвать рабдомиолиз. При низкой плазменной концентрации фосфора подавляется синтез эритроцитов и истощаются запасы 2,3-дифосфоглицерата, который играет важную роль в сродстве гемоглобина к кислороду. Симптомы дисфункции нервной системы, такие как слабость, апатия, длительный постельный режим, тремор и другие, также наблюдаются при тяжелой гипофосфатемии. Синдром возобновления питания – характерная причина гипофосфатемии, когда возможны метаболические и клинические осложнения. Это потенциально летальное состояние, однако его можно предотвратить. Осведомленность о возможности развития гипофосфатемии и выявление пациентов из группы риска имеют решающее значение для улучшения результатов лечения.

Клиницисты, занимающиеся проблемами нутритивной поддержки (A. Skipper, 2012), отмечают отклонения в лабораторных данных и изменения клинических признаков и симптомов, которые следуют за перекармливанием голодавших или недоедавших пациентов, в качестве синдрома возобновления питания. Теоретические описания рефидинг-синдрома включают сложный и обширный список изменений, таких как гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипергликемия и дефицит витаминов, сопровождающихся соответствующими клиническими признаками и симптомами. На практике клиницисты чаще наблюдают бессимптомную гипофосфатемию, нежели полномасштабный синдром с множественными лабораторными и клиническими отклонениями. Это приводит к путанице, поскольку не существует общепринятого или постоянно применяемого набора определяющих признаков для диагностики синдрома возобновления питания. Чтобы получить представление о клинических характеристиках данного синдрома, описанных в литературе, был проведен систематический обзор зарегистрированных случаев и серий случаев. С 2000 года 20 авторов описали 27 случаев, которые содержали достаточные данные для обзора. Гипофосфатемия наблюдалась у 26 пациентов (96%), в то время как у 19 пациентов (71%) зафиксировано по меньшей мере нарушение одного лабораторного показателя, у 14 (51%) наблюдалась постоянная картина аномально низких уровней содержания фосфора и магния. У семи пациентов была констатирована гипокальциемия (26%) и у трех (11%) – гипонатриемия. Не было сообщений о гипергликемии. Средние данные, представленные в сериях случаев, содержащих данные 63 пациентов, показали, что гипофосфатемия была наиболее постоянным признаком рефидинг-синдрома в отличие от других электролитных нарушений.

O. Kilic и соавт. (2012) изучили распространенность гипофосфатемии у критически больных детей на основании ретроспективного анализа медицинских карт детей, поступивших в ОИТ с декабря 2006 по декабрь 2007 года, и провели обсуждение ее клинических проявлений. У 60,2% (n=71) пациентов уровень фосфата в сыворотке крови при поступлении, на 3-й и 7-й дни после поступления в ОИТ находился в гипофосфатемическом диапазоне. Сепсис присутствовал у 22,9% (n=27) детей и был связан с гипофосфатемией (p=0,02). Гипофосфатемия также наблюдалась при использовании фуросемида (p=0,04), стероидных гормонов (p=0,04), β2-адреноблокаторов (p=0,026) и блокатора H2-рецепторов (p=0,004). Существовала значительная связь между гипофосфатемией и скоростью достижения целевых калорических потребностей при энтеральном питании (p=0,007). Среднее время достижения целевой калорийности при энтеральном питании составляло 2,9±1,9 (0,2-10) дня в нормофосфатемической группе и 4,4±2,8 (0,3-12) дня в гипофосфатемической группе. На модели множественной регрессии только скорость достижения целевых калорических потребностей при энтеральном питании продемонстрировала независимую связь с гипофосфатемией (p=0,006; β=0,27; 95% ДИ 0,02-0,09). Была выявлена достоверная связь между гипофосфатемией и продолжительностью механической вентиляции, а также между гипофосфатемией и продолжительностью пребывания в ОИТ (p=0,02 и p=0,001 соответственно). Критические педиатрические пациенты склонны к гипофосфатемии, особенно при невозможности раннего энтерального питания. Гипофосфатемия связана с увеличенной продолжительностью механической вентиляции и увеличенной продолжительностью пребывания детей в ОИТ.

На особенно высокую частоту гипофосфатемии у критических пациентов указывают T.I. Nguyen и J.L. Vincent (2011). Фосфор является минеральным элементом, необходимым для функционирования клеток. Гипофосфатемия может быть результатом повышенной почечной экскреции, снижения всасывания через желудочно-кишечный тракт, перемещения во внутриклеточное пространство и экстремальных катаболических состояний. Клинические проявления особенно заметны при тяжелой гипофосфатемии и включают нарушения дыхательной, мышечно-скелетной, легочной и неврологической систем. Гипофосфатемия должна быть устранена, особенно если она тяжелая и проявляется клинической симптоматикой.

О клиническом значении гипофосфатемии и важности ее коррекции говорит J.W. Lee (2010). Водно-электролитные нарушения относятся к числу наиболее распространенных клинических проблем, возникающих в ОИТ, что связано с повышенной заболеваемостью и смертностью у критических пациентов. Чтобы обеспечить оптимальный уход, необходимо быть знакомым с принципами и практикой физиологии и патофизиологии этих нарушений. Жидкостная реанимация должна быть направлена на восстановление нормальной гемодинамики и тканевой перфузии. Ранняя целенаправленная терапия эффективна у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком. С другой стороны, либеральное введение жидкости связано с неблагоприятными результатами, такими как длительное пребывание в ОИТ, более высокая стоимость лечения и увеличение смертности. Развитие гипонатриемии у критических пациентов связано с нарушениями почечного механизма разведения мочи. Важными компонентами терапии являются удаление неосмотических стимулов для секреции вазопрессина, рациональное использование гипертонического солевого раствора и тщательный мониторинг электролитов плазмы и мочи. Гипернатриемия связана с клеточным обезвоживанием и повреждением центральной нервной системы. Дефицит воды следует корректировать с помощью гипотонической жидкости, и нужно учитывать текущую потерю воды. Сердечные проявления следует выявлять и лечить перед началом ступенчатой диагностической оценки дискалиемии. Недостаток двухвалентных ионов (гипокальциемия, гипомагниемия и гипофосфатемия) нужно обязательно выявлять и корректировать, поскольку эти состояния связаны с увеличением неблагоприятных событий среди пациентов, находящихся в критическом состоянии.

Гипофосфатемия распространена у пациентов с тяжелыми заболеваниями и связана с генерализованной мышечной слабостью, вентиляционной недостаточностью и дисфункцией миокарда. Непрерывная заместительная почечная терапия приводит к истощению фосфатов, особенно при длительной и интенсивной терапии. S. Demirjian и соавт. (2011) проспективно у больных с острым повреждением почек (ОПП) исследовали частоту гипофосфатемии во время диализа, связанные с ним факторы риска и его связь с длительной дыхательной недостаточностью и 28-дневной смертностью. В это одноцентровое проспективное обсервационное исследование был включен 321 пациент с ОПП на непрерывном диализе в качестве первичного метода лечения. Четыре процента пациентов имели уровень фосфата <2 мг/дл при начале терапии и 27% – во время диализа. Низкий базовый уровень фосфата был связан с более старшим возрастом, женским полом, парентеральным питанием, вазопрессорной поддержкой, низким содержанием кальция и высокой мочевиной, билирубином и креатинином, тогда как гипофосфатемия во время диализа коррелировала с этиологией острого тубулярного некроза почечной недостаточности, интенсивной дозой и более длительной терапией. Снижение уровня фосфата в сыворотке крови во время диализа ассоциировалось с более высокой частотой длительной дыхательной недостаточности, требующей трахеостомии (отношение шансов (OШ) = 1,81; 95% ДИ 1,07-3,08), но не влияло на 28-дневную смертность (OШ = 1,16; 95% ДИ 0,76-1,77) при многофакторном анализе. Гипофосфатемия часто возникает во время диализа, особенно при длительном и интенсивном лечении. Снижение уровня фосфатов в сыворотке крови во время диализа связано с более высокой частотой длительной дыхательной недостаточности, требующей трахеостомии, но не с 28-дневной смертностью.

В ретроспективном исследовании O. Castana и соавт. (2009) был проведен обзор медицинской документации 9 больных с тяжелыми ожогами, у которых отмечено снижение уровня фосфата плазмы между вторым и шестым днем после ожога. Тяжелая гипофосфатемия, часто сопровождающая это состояние, разрешается к 18-20-му дню. Дозировка фосфора на основе веса больного безопасна для использования у пациентов с критическими ожогами, получающих нутритивную поддержку. Умеренные дозы эффективно повышают концентрацию фосфора в сыворотке.

Хорошо известно, что у пациентов с сепсисом часто встречаются новообразованные аритмии. Считается, что гипофосфатемия на ранних стадиях сепсиса может способствовать развитию новых аритмий. В исследовании A. Schwartz и соавт. (2014) было высказано предположение, что внутривенное замещение фосфора способно снизить частоту аритмий у пациентов с критической ситуацией. Так, 34 взрослых септических больных с гипофосфатемией, поступивших в общую палату интенсивной терапии, получали лечение с заменой внутривенного фосфора по протоколу ОИТ, а число новых аритмий сравнивали с 16 пациентами из ранее опубликованных данных. Возмещение дефицита фосфора было связано со значительным снижением частоты аритмий (38 против 63%; p=0,04). Не наблюдалось различий в наблюдаемой смертности между подгруппами, что может быть связано с небольшим размером выборки. Внутривенное возмещение дефицита фосфатов показало, что это может стать эффективной стратегией для снижения частоты новых аритмий у больных сепсисом. Аналогичные данные приводятся в работе японских авторов T. Murakami и соавт. (2014).

Гипофосфатемия и желудочковые аритмии при инфаркте миокарда

Установление зависимости между плазменной концентрацией фосфора и патогенезом желудочковой аритмии при инфаркте миокарда было целью обзора A. Ognibene и соавт. (1994). Из 325 больных, последовательно поступивших в коммунальный госпиталь, у 111 был подтвержден инфаркт миокарда. У пациентов беспрерывно проводился мониторинг желудочковой аритмии в течение первых 24 ч, а затем изучались электрокардиографические записи для подтверждения аритмии. Низкий уровень фосфата (<2,6 мг/дл) был значимым прогностическим фактором желудочковой тахикардии в группе больных с инфарктом миокарда. В расширенной группе из 325 больных до подтверждения инфаркта миокарда низкий уровень бикарбоната и фосфата были значимыми предикторами желудочковой тахикардии в первые 24 ч госпитализации. Несмотря на то что коррекция ацидоза рассматривается уже на раннем этапе лечения, замещению фосфата внимание уделяется нечасто. Авторы рекомендуют проведение дальнейших исследований эффективности заместительной терапии у пациентов с гипофосфатемией и болью в грудной клетке для снижения риска желудочковой тахикардии.

Гипофосфатемия и отсроченное отлучение от респиратора

Были изучены медицинские записи 67 больных, находившихся на механической вентиляции по поводу обострения ХОЗЛ, с целью определения, влияет ли уровень фосфора в плазме на время отлучения от респиратора. Пороговым уровнем гипофосфатемии был принят 0,87 ммоль/л. Отмечалось, что среди всех больных гипофосфатемия имела место в 56,72% случаев. Уровень неудач при отлучении от респиратора был значительно выше при наличии сопутствующей гипофосфатемии (34,21 против 10,34%; p<0,05). Более того, гипофосфатемия была связана с мышечной слабостью дыхательной мускулатуры, что проявлялось уменьшением дыхательного объема при спонтанном дыхании, снижением статического легочного комплайенса и нарушением функции легких. Все это приводило к неудачам при отлучении от респиратора. В результате было сделано заключение о значительном влиянии гипофосфатемии на сроки отлучения от респиратора больных, находящихся на механической вентиляции по поводу обострения ХОЗЛ, а также предложено считать уровень плазменного фосфора референтным индексом для определения вероятности успеха при отлучении больного от респиратора после искусственной вентиляции легких (Y. Shao et al., 2016).

Протокол коррекции больных с гипофосфатемией (Luda Khait)

В лечении гипофосфатемии выделяют два основных направления:

устранение любых причин, вызывающих гипофосфатемию, и
заместительная терапия.

В зависимости от клинической ситуации варианты замены включают диетический фосфат, пероральные препараты фосфата и внутривенный фосфат (Езафосфина).

Коррекция внутривенным путем рекомендуется при тяжелой гипофосфатемии и у пациентов, которые одновременно имеют сердечную дисфункцию, дыхательную недостаточность, мышечную слабость или нарушение оксигенации тканей [21].

Гипофосфатемия и гипокалиемия могут сосуществовать при определенных расстройствах, таких как диабетический кетоацидоз и алкоголизм, поэтому дополнительное использование препаратов калия является наиболее подходящим выбором.

Самым важным фактором при выборе заместительной терапии является наличие у пациента признаков или симптомов истощения фосфатов.

Легкая и умеренно тяжелая бессимптомная гипофосфатемия

При состояниях от легкой до умеренно тяжелой бессимптомной гипофосфатемии может потребоваться пероральное восполнение фосфата, однако коррекции этиологических факторов, которые привели к гипофосфатемии, как правило, достаточно.

У пациентов с минимальными симптомами или умеренной гипофосфатемией (фосфат сыворотки крови 1-2 мг/дл) может потребоваться пероральная замена фосфатов.

Рекомендуется использовать пероральное восполнение фосфата у пациентов с симптоматикой и уровнем фосфатов в пределах 1,0-1,9 мг/дл.

Для пациентов с симптоматическими проявлениями и уровнем фосфата в сыворотке <1,0 мг/дл рекомендуется внутривенное замещение с последующим пероральным приемом, как только уровень фосфата в сыворотке достигнет 1,5 мг/дл.

Средний взрослый ежедневно потребляет 1 г фосфора. Такое количество фосфора содержится в кварте коровьего молока (1 мг/мл). Молочные продукты имеют дополнительное преимущество – снабжение абсорбируемым кальцием, что поможет избежать гипокальциемии, способной привести к более агрессивным режимам замещения.

Кристаллические препараты фосфора с натрием и калием имеют недостатки: повышают риск развития осмотической диареи, объемной перегрузки или гиперкалиемии.

Обычные начальные дозы составляют 2-3 г фосфора в разделенных дозах.

Тяжелая/симптоматическая гипофосфатемия

Пациенты с симптомами гипофосфатемии или с уровнем фосфата в сыворотке <1 мг/дл требуют внутривенного введения фосфата.

Внутривенное замещение кристаллическим раствором фосфата может быть опасным для пациента, вызывая нарушения баланса электролитов, включая гипокальциемию, почечную недостаточность из-за фосфата кальция, осаждающегося в почках, и угрожающие жизни нарушения ритма сердца.

Концентрация фосфата в сыворотке крови должна контролироваться каждые 6 ч, если проводится внутривенное замещение.

После того как уровень фосфатов в сыворотке достигнет 1,5 мг/дл, терапию следует переключить на пероральный прием.

Внутриклеточный характер фосфата затрудняет интерпретацию низкого уровня фосфата в сыворотке крови, и предсказать количество, необходимое для восполнения, практически невозможно.

Соответственно, рекомендации для внутривенного замещения фосфата в литературе различны и основаны на терапевтическом опыте с ограниченным числом пациентов.

При коррекции фосфатов следует тщательно контролировать их уровень во избежание побочных эффектов.

Назначение консультаций смежных специалистов зависит от лежащего в основе гипофосфатемии заболевания или предполагаемой патологии.

Таким образом, гипофосфатемия – это состояние, которое встречается настолько часто, что определение уровня неорганического фосфата и фосфатов плазмы следует ввести в рутинное определение электролитного состава плазмы. Чаще всего проявлениями гипофосфатемии являются респираторные, кардиальные, нейромышечные и неврологические нарушения. Современные возможности коррекции гипофосфатемии, в том числе с использованием внутривенного замещения фосфата, создают хорошие предпосылки для повышения эффективности интенсивной терапии пациентов с возможностью влиять на конечный исход лечения больных с критической патологией различного генеза.

Литература

Barak V., Schwartz A., Kalickman I., Nisman B., Gurman G., Shoenfeld Y. Prevalence of Hypophosphatemia in Sepsis and Infection: The Role of Cytokines. Abstract. Am J Med. 1998 Jan; 104 (1): 40-7.
Brotfain E., Schwartz A., Boniel A., Koyfman L., Boyko M., Kutz R., Klein M. Clinical outcome of critically ill patients with thrombocytopenia and hypophosphatemia in the early stage of sepsis. Anaesthesiol Intensive Ther. 2016; 48 (5): 294-299.
Castana O., Rempelos G., Faflia C., Apostolou C., Theodori A., Romana C., Alexakis D. Hypophosphataemia in burns. Ann Burns Fire Disasters. 2009 Jun 30; 22 (2): 59-61.
Demirjian S.I., Teo B.W., Guzman J.A., Heyka R.J., Paganini E.P., Fissell W.H., Schold J.D., Schreiber M.J. Hypophosphatemia during continuous hemodialysis is associated with prolonged respiratory failure in patients with acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 2011 Nov; 26 (11): 3508-14.
Federspiel C., Itenov T.S., Thormar K., Bestle M.H. [Limited evidence for monitoring and treatment of hypophosphataemia in critically ill patients]. [Article in Danish] Ugeskr Laeger. 2015 Dec 7; 177 (50): V07150610.
Felsenfeld A.J., Levine B.S. Approach to treatment of hypophosphatemia. Am J Kidney Dis. 2012 Oct; 60 (4): 655-61.
Geerse D.A., Bindels A.J., Kuiper M.A., Roos A.N., Spronk P.E., Schultz M.J. Treatment of hypophosphatemia in the intensive care unit: a review. Crit Care. 2010; 14 (4): R147.
Geerse D.A., Bindels A.J., Kuiper M.A., Roos A.N., Spronk P.E., Schultz M.J. Approach to hypophosphataemia in intensive care units – a nationwide survey. Neth J Med. 2012 Nov; 70 (9): 425-30.
Håglin L.I. Using phosphate supplementation to reverse hypophosphatemia and phosphate depletion in neurological disease and disturbance. Nutr Neurosci. 2016 Jun; 19 (5): 213-23.
Eleanor Lederer, Vecihi Batuman Hypophosphatemia.
Luda Khait. Erik D. Schraga, O.I. Demirkol D., Citak A., Karabocuoglu M. Hypophosphatemia in Emergency Medicine. Hypophosphatemia and its clinical implications in critically ill children: a retrospective study. J Crit Care. 2012 Oct; 27 (5): 474-9.
Lee J.W. Fluid and electrolyte disturbances in critically ill patients. Electrolyte Blood Press. 2010 Dec; 8 (2): 72-81.
Murakami T., Yoshida M., Funazo T., Matsuda Y., Matsuo K., Nambu T., Yonemitsu S., Muro S., Oki S. Prolonged disturbance of consciousness caused by severe hypophosphatemia: a report of two cases. Intern Med. 2014; 53 (19): 2227-32.
Nguyen T.I., Vincent J.L. [Hypophosphatemia in critically ill patients]. [Article in French] Rev Med Brux. 2011 May-Jun; 32 (3): 154-7.
Ognibene A., Ciniglio R., Greifenstein A., Jarjoura D., Cugino A., Blend D., Whittier F. Ventricular tachycardia in acute myocardial infarction: the role of hypophosphatemia. South Med J. 1994 Jan; 87 (1): 65-9.
Schwartz A., Brotfain E., Koyfman L., Kutz R., Gruenbaum S.E., Klein M., Zlotnik A. Association between Hypophosphatemia and Cardiac Arrhythmias in the Early Stage of Sepsis: Could Phosphorus Replacement Treatment Reduce the Incidence of Arrhythmias? Electrolyte Blood Press. 2014 Jun; 12 (1): 19-25.
Shajahan A., Ajith Kumar J., Gireesh Kumar K.P., Sreekrishnan T.P., Jismy K. Managing hypophosphatemia in critically ill patients: a report on an under-diagnosed electrolyte anomaly. J Clin Pharm Ther. 2015 Jun; 40 (3): 353-4.
Skipper A. Refeeding syndrome or refeeding hypophosphatemia: a systematic review of cases. Nutr Clin Pract. 2012 Feb; 27 (1): 34-40.
Suzuki S., Egi M., Schneider A.G., Bellomo R., Hart K., Hegarty C. Hypophosphatemia in critically ill patients. J Crit Care. 2013 Aug; 28 (4): 536.
Takeda E., Ikeda S., Nakahashi O. [Lack of phosphorus intake and nutrition]. [Article in Japanese] Clin Calcium. 2012 Oct; 22 (10): 1487-91.
Yang Y., Zhang P., Cui Y., Lang X., Yuan J., Jiang H., Lei W., Lv R., Zhu Y., Lai E., Chen J. Hypophosphatemia during continuous veno-venous hemofiltration is associated with mortality in critically ill patients with acute kidney injury. Crit Care. 2013 Sep 19; 17 (5): R205.
Zhao Y., Li Z., Shi Y., Cao G., Meng F., Zhu W., Yang G. Effect hypophosphatemia on the withdrawal of mechanical ventilation in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Biomedical Reports. 4: 413-416, 2016.

Номер: Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія» № 3 (29), вересень 2017 р.