5 листопада, 2017
Прегабалин при нейропатической боли: краткий обзор доказательной базы
Прегабалин изначально разрабатывался как препарат для лечения эпилепсии, но сегодня применяется в основном в качестве модулятора нейропатической боли. Большую популярность он приобрел благодаря клинической эффективности, сопоставимой с таковой трициклических антидепрессантов и других адъювантных аналгетиков, а также не в последнюю очередь в связи с высокой безопасностью, хорошей переносимостью, удобным и понятным дозированием.Прегабалин изначально разрабатывался как препарат для лечения эпилепсии, но сегодня применяется в основном в качестве модулятора нейропатической боли. Большую популярность он приобрел благодаря клинической эффективности, сопоставимой с таковой трициклических антидепрессантов и других адъювантных аналгетиков, а также не в последнюю очередь в связи с высокой безопасностью, хорошей переносимостью, удобным и понятным дозированием.
Прегабалин структурно подобен габапентину – первому противоэпилептическому препарату, который начали применять для купирования нейропатической боли. Применение прегабалина в качестве антиконвульсанта ограничено, как и габапентина. Основным показанием к его назначению в большинстве стран является нейропатическая боль. Механизм действия прегабалина не до конца изучен. Считается, что как модулятор α2δ-субъединиц потенциалзависимых кальциевых каналов прегабалин снижает порог возбудимости сенсорных нейронов задних рогов спинного мозга и блокирует патологическую циркуляцию ноцицептивных импульсов в ЦНС. В США прегабалин зарегистрирован по таким показаниям: диабетическая периферическая нейропатия (ДПН), постгерпетическая невралгия (ПГН) и фибромиалгия. В Европе прегабалин одобрен при периферической нейропатической боли, в качестве анксиолитика при генерализованном тревожном расстройстве, а также является единственным одобренным препаратом для купирования центральной нейропатической боли.
Клиническое применение прегабалина
Как средство терапии болевой формы ДПН прегабалин изучен в семи рандомизированных двойных слепых исследованиях и трех метаанализах (Freeman et al., 2008; Hurley et al., 2008; Quilici et al., 2009). Прегабалин эффективно купировал нейропатическую боль и достоверно превосходил плацебо в фиксированных дозах 150, 300 и 600 мг/сут. В отдельных исследованиях было показано, что дозы ниже 150 мг/сут не эффективны (Satoh et al., 2011). Количество пациентов, которым необходимо назначить прегабалин для получения эффекта у одного (показатель number needed to treat, NNT), составило 4 для дозы 300 мг/сут и 6 для дозы 600 мг/сут (Freeman et al., 2008). В этом же метаанализе показано, что для достижения существенного снижения интенсивности боли и улучшения состояния пациентов требуется в среднем 4-5 дней после назначения прегабалина.
Проводились сравнительные исследования эффективности прегабалина и других популярных адъювантных аналгетиков. В режиме гибкого дозирования от 150 до 600 мг/сут прегабалин по сравнению с трициклическим антидепрессантом амитриптилином в дозе 10-50 мг/сут обеспечивал более высокую частоту терапевтического ответа у пациентов с нейропатической болью (48 против 34%), лучше переносился и реже отменялся по причине развития побочных эффектов (Bansal et al., 2009). В ходе метаанализа шести исследований прегабалина и трех исследований дулоксетина была обнаружена сопоставимая клиническая эффективность в отношении купирования боли при тенденции к более выраженному улучшению самооценки общего самочувствия на фоне приема прегабалина (Quilici et al., 2009).
В четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучалась эффективность прегабалина у пациентов с ПГН в фиксированных дозах 150, 300 и 600 мг/сут (Dworkin et al., 2003; Sabatowski et al., 2004; Stacey et al., 2008; van Seventer et al., 2006). Все дозы были эффективными с дозозависимой частотой ответа на терапию: 26% на фоне приема дозы 150 мг/сут, 26-39% – 300 мг/сут и 47-50% – 600 мг/сут. Эти результаты впоследствии подтвердились метаанализом Moore et al. (2009).
В большом ретроспективном анализе девяти плацебо-контролируемых исследований со смешанными группами пациентов (с ДПН или ПГН) было показано, что купирование постгерпетической боли на фоне терапии прегабалином достигается всего за 2 дня (Sharma et al., 2010).
Боль в нижней части спины является одним из самых распространенных болевых синдромов: ее периодически или регулярно испытывает от 15 до 45% лиц в общей популяции (Elliott et al., 1999; Lawrence et al., 1998). Хотя первично эта боль механически-ноцицептивная по происхождению, нейропатический компонент присоединяется в 20-35% случаев вследствие вторичных поражений нервных корешков (Freynhagen and Baron, 2009). В двух РКИ продемонстрированы эффективность и безопасность прегабалина в режиме монотерапии и в комбинации с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом у пациентов с дорсалгией (Baron et al., 2010; Romano et al., 2009).
Центральная нейропатическая боль часто возникает при сосудистых, дегенеративных или травматических поражениях ЦНС: в постинсультном периоде, у пациентов с рассеянным склерозом и травмами спинного мозга. По данным двух РКИ (Siddall et al., 2006; Vranken et al., 2008), прегабалин в режиме гибкого дозирования достоверно превосходил плацебо по облегчению центральной нейропатической боли. Исследование у пациентов с постинсультной болью не выявило различий в эффективности прегабалина и плацебо, однако прегабалин достоверно улучшал вторичные показатели: уменьшал проявления сопутствующей тревоги, улучшал характеристики сна и тем самым повышал общую удовлетворенность пациентов терапией (Kim et al., 2011).
Посттравматическая нейропатическая боль, возможно, является наиболее рефрактерной к терапии. Согласно данным РКИ Jenkins et al. (2012) прегабалин эффективно купировал периферическую посттравматическую боль. Еще два исследования продемонстрировали эффективность прегабалина у пациентов с болевым синдромом, связанным с травмой спинного мозга (Cardenas et al., 2013; Siddall et al., 2006).
Безопасность и побочные эффекты
По данным большинства опубликованных предрегистрационных и постмаркетинговых исследований, прегабалин в целом хорошо переносится, что во многом определяет его популярность в клинической практике. Возможные побочные эффекты со стороны ЦНС (чаще всего головокружение и сонливость) являются доброкачественными, возникают в первые недели после назначения, обычно проходят самостоятельно и редко становятся причиной отмены препарата. Очень редко наблюдаются системные побочные эффекты и реакции идиосинкразии.
Прегабалин и габапентин: в чем отличия?
Многие практикующие врачи задаются вопросом: чем отличаются прегабалин и габапентин, и какому препарату отдать предпочтение при столь схожих показаниях и строении молекул? Качественные сравнительные исследования не проводились, однако в научной литературе есть некоторые данные в пользу прегабалина. Они получены в основном в обсервационных исследованиях, проведенных в условиях повседневной клинической практики первичного звена (Ifuku et al., 2011; Mishra et al., 2011; Saldana et al., 2012; Tanenberg et al., 2011; Toth, 2010). Рost hoc анализ двух проспективных 12-недельных исследований прегабалина и габапентина у пациентов с ДПН, ПНГ, тригеминальной невралгией или радикулопатией выявил преимущества прегабалина по динамике самооценок интенсивности боли и частоте ответа на терапию (Perez et al., 2010).
По сравнению с габапентином терапевтические дозы прегабалина достигались у большего количества пациентов, что косвенно указывает на лучшую переносимость последнего. Также авторы связывают это с более простым и удобным режимом дозирования прегабалина без необходимости титрации. Терапевтические дозы габапентина варьируют в широких пределах, что может дезориентировать клиницистов при подборе индивидуальной дозы. Кроме того, по данным фармакоэкономического анализа, использование прегабалина способствовало большей экономии средств на лечение (Perez et al., 2010).
Вопрос о том, какой из габапентиноидов безопаснее, остается открытым. В то время как в большинстве исследований габапентина дозирование было гибким и включало период титрации, прегабалин изучался преимущественно в фиксированных дозах от 150 до 600 мг/сут без титрации. Эти различия в дизайне исследований могли повлиять на частоту и профиль зарегистрированных побочных эффектов, однако авторы исследований и метаанализов придерживаются мнения, что профили побочных эффектов габапентина и прегабалина сопоставимы.
Таким образом, прегабалин, пришедший на смену габапентину, на сегодня является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов для лечения нейропатической боли у широкого круга пациентов. На основании убедительных доказательств прегабалин включен в первую линию терапии нейропатических болевых синдромов в рекомендациях Европейской федерации неврологических обществ (EFNS), Национального института клинического совершенствования Великобритании (NICE) и других профильных ассоциаций по всему миру.
С. Toth. Ther Adv Drug Saf, 2014, vol. 5 (1), 38-56.
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (30) жовтень 2014 р.