9 листопада, 2017
Эффективность вортиоксетина у пациентов с депрессией и ярко выраженными симптомами тревоги: метаанализ 11 исследований
Большое депрессивное расстройство (БДР) с выраженными симптомами тревоги или коморбидными тревожными расстройствами является одной из наиболее распространенных причин утраты трудоспособности. Пациенты с БДР и выраженными симптомами тревоги, как правило, тяжелее поддаются лечению по сравнению с лицами, не выражающими признаков тревоги. Множество данных свидетельствует о том, что интенсивность тревожной симптоматики является предиктором недостаточного ответа на фармакотерапию (Fava et al., 2008; Ionescu et al., 2014).
Согласно анализу материалов популяционных исследований коморбидность БДР и тревожных расстройств имеет место у 45-75% пациентов (Kessler et al., 2015; Schuch et al., 2014). Так, к примеру, в исследовании STAR*D у 53% участников с БДР была зарегистрирована «тревожная депрессия» (оценка соматической тревоги ≥7 баллов по шкале Гамильтона – HAM-D) (Fava et al., 2008). Частота ответа на монотерапию циталопрамом и достижения ремиссии была значительно ниже у больных с обоими расстройствами (тревожным и депрессивным) по сравнению с пациентами без сочетания данных патологий. Худшие клинические исходы наблюдались у больных с «тревожной депрессией» даже после усиления терапии бупропионом, сертралином, венлафаксином или переключения на эти препараты. Кроме того, у пациентов с «тревожной депрессией» значительно чаще регистрируются тяжелые побочные эффекты терапии (Fava et al., 2008). Учитывая имеющиеся данные, следует сделать вывод о необходимости более эффективных и длительно действующих средств терапии, которые могли бы помочь пациентам с сочетанной симптоматикой уменьшить бремя расстройств.
Вортиоксетин – антидепрессант, получивший одобрение в США и ЕС для симптоматического лечения большого депрессивного эпизода в рамках БДР. Механизм действия препарата сочетает ингибирование переносчика серотонина (5-HT) и прямую модуляцию эффектов рецепторов серотонина. Так, вортиоксетин является агонистом 5-HT1A, частичным агонистом 5-HT1B и антагонистом 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D рецепторов (Bang-Andersen et al., 2011; Mork et al., 2012; Westrich et al., 2012).
На 29 июля 2015 года были завершены 23 клинических испытания вортиоксетина при БДР II-III фазы, среди которых 11 являлись рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролированными исследованиями в параллельных группах продолжительностью 6-8 нед с использованием оценки по шкале Гамильтона как меры эффективности. В этих испытаниях терапия вортиоксетином в дозе 5-20 мг/сут неизменно ассоциировалась с дозозависимым уменьшением симптомов тревоги в общей популяции пациентов с БДР. Клинические исследования, посвященные изучению эффективности вортиоксетина в дозе ≤10 мг/сут в лечении пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), продемонстрировали достаточно противоречивые результаты (Baldwin et al., 2012; Bidzan et al., 2012; Mahableshwarkar et al., 2014; Rothschild et al., 2012), однако данные недавнего
независимого метаанализа 4 краткосрочных рандомизированных контролированных испытаний позволяют сделать вывод о благоприятном профиле безопасности и эффективности вортиоксетина у пациентов с ГТР (Pae et al., 2015).
В июле 2016 года были опубликованы результаты метаанализа эффективности и безопасности утвержденных доз вортиоксетина (5-20 мг/сут) в подгруппе пациентов с БДР и выраженными симптомами тревоги (D.S. Baldwin, I. Florea et al., 2016). В анализ эффективности включили 10 многоцентровых краткосрочных (6-8 нед) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных испытаний, оценивающих эффективность вортиоксетина в терапии пациентов старше 18 лет с диагнозом БДР по критериям DSM-IV-TR. Участники были рандомизированы для получения терапевтических доз вортиоксетина 5-20 мг/сут (n=2856) или плацебо (n=1590). Критерием высокого уровня тревожности во всех исследованиях служила исходная оценка по рейтинговой шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) ≥20 баллов. Еще одно исследование – NCT00811252 (Katona et al., 2012) – анализировалось отдельно, поскольку участие в нем принимали лишь пожилые пациенты (возраст >65 лет). В объединенный анализ безопасности были включены все 11 испытаний.
Результаты метаанализа представляют интерес в двух аспектах – влияние коморбидной тревоги на эффективность терапии БДР вортиоксетином и влияние вортиоксетина на проявления тревоги у данной категории пациентов.
Исходные характеристики популяции пациентов
На начальном этапе в общей популяции пациентов с БДР были выявлены симптомы депрессии средней и тяжелой степени, о чем свидетельствовали средние оценки по шкале Монтгомери-Асберг (MADRS) ≈32 балла и шкале общего клинического впечатления (CGI-S) ≈4,7 балла, а также симптомы умеренной тревожности (средний показатель по HAM-А ≈20 баллов). В общей сложности исходный суммарный балл по HAM-А ≥20 был зарегистрирован у 771 (48,5%) пациента в группе плацебо и 1394 (48,8%) больных, получавших вортиоксетин. Исходные характеристики общей популяции пациентов с БДР и подгруппы больных с выраженными симптомами тревоги были схожими за исключением того, что большую часть последней составляли женщины, лица с более высокими показателями по шкале CGI-S и участники исследований, проходивших за пределами США.
Эффективность терапии депрессии по суммарному баллу MADRS
При сравнении с группой плацебо было выявлено статистически более значимое изменение от исходного суммарного балла по MADRS спустя 6-8 нед у пациентов с показателем по шкале HAM-А ≥20 баллов в группах вортиоксетина, принимаемого в дозе 5 мг/сут (р=0,005), 10 мг/сут (р<0,001) и 20 мг/сут (р=0,005), но не в дозе 15 мг/сут (р=0,650).
При отдельном изучении результатов лечения пациентов с БДР и исходной суммарной оценкой по HAM-D ≥20 баллов, принимавших участие в 5 исследованиях, проведенных за пределами США, было обнаружено достоверное превосходство вортиоксетина в дозах 5 мг/сут (р=0,025), 10 мг/сут (р<0,001) и 15 мг/сут (р<0,001) над плацебо, с практически значимыми показателями для дозы 20 мг/сут (р=0,051).
В исследовании пожилых пациентов (NCT00811252, Katona et al., 2012) терапия вортиоксетином в дозе 5 мг/сут в подгруппе с исходной оценкой по шкале HAM-А ≥20 баллов приводила к статистически значимому уменьшению выраженности симптомов депрессии по MADRS в сравнении с плацебо.
Согласно результатам дополнительного анализа пациентов с БДР и более тяжелой тревожной симптоматикой (HAM-А ≥25) терапия вортиоксетином в дозах 5 и 10 мг/сут приводила к значительно большему изменению от исходного общего балла по шкале MADRS (р=0,049 и р<0,001 соответственно) по сравнению с плацебо, в то время как превосходство вортиоксетина в дозах 15 и 20 мг/сут над плацебо было статистически незначимым (р=0,535 и р=0,090 соответственно). При анализе данных исследований, проведенных исключительно за пределами США, вортиоксетин в дозах 5 и 10 мг/сут сохранял статистически значимое превосходство над плацебо (р=0,008 и р<0,001 соответственно), в дозе 20 мг/сут достиг статистической значимости (р=0,030), а в дозе 15 мг/сут не отличался по эффективности от плацебо (р=0,102).
Влияние терапии на симптомы тревоги по суммарному баллу HAM-А
В подгруппе пациентов с БДР и выраженными симптомами тревоги (HAM-А ≥20) статистически значимые отличия от плацебо суммарной оценки по HAM-А к моменту окончания исследования были зафиксированы при назначении вортиоксетина в дозах 5 мг/сут (р=0,02), 10 мг/сут (р=0,003) и 20 мг/сут (р=0,027), но не 15 мг/сут (р=0,886). Согласно результатам отдельного метаанализа исследований, проведенных за пределами США, режимы дозирования вортиоксетина 5, 10 и 15 мг/сут демонстрировали статистически значимые отличия от плацебо в изменении суммарного балла по шкале HAM-А (р=0,030, р=0,002 и р=0,047 соответственно), в то время как назначение препарата в дозе 20 мг/сут приводило к близким к статистической значимости результатам (р=0,053). В исследовании NCT00811252 вортиоксетин в дозе 5 мг/сут также был достоверно эффективнее плацебо в отношении симптомов тревоги (р=0,001) при лечении пожилых пациентов с БДР.
Что касается времени начала анксиолитического эффекта вортиоксетина, то в подгруппе пациентов с высоким уровнем тревоги достоверные различия с группами плацебо регистрировались со второго контрольного визита (4-я неделя) на начальной дозе 10 мг/сут и оставались достоверными до 8-й недели. В общей же популяции БДР эффект наступал еще раньше: достоверные различия регистрировались со второй недели терапии на дозе 10 мг/сут, оставаясь значимыми к 6-й неделе.
Оценка по отдельным пунктам шкалы HAM-А
Отдельно анализировали баллы, набранные пациентами по 1-му («пониженное/депрессивное настроение»), 10-му («психическая тревога») и 11-му («соматическая тревога») пунктам шкалы HAM-А. По сравнению с плацебо изменение от исходной оценки по 1-му пункту HAM-А было статистически значимым при использовании вортиоксетина в дозе 5 мг/сут (для общей популяции исследований р=0,009; для подгруппы с высокой исходной тревожностью р=0,044) и 10 мг/сут (для общей популяции р<0,001; для подгруппы высокой тревожности р=0,003), но не 15 мг/сут (р=0,331 и р=0,708 соответственно) или 20 мг/сут (р=0,162 и р=0,135 соответственно).
При анализе баллов, набранных по пункту «соматическая тревога», терапия ни одной из доз исследуемого препарата не привела к значительному изменению показателей. Анализ же оценки по пункту «психическая тревога» в обеих популяциях выявил достоверные преимущества терапии вортиоксетином в дозах 5 мг/сут (для общей популяции р=0,008; для подгруппы высокой тревожности р=0,007), 10 мг/сут (для общей популяции р<0,001; для подгруппы высокой тревожности р<0,001) и 20 мг/сут (для общей популяции р=0,009; для подгруппы высокой тревожности р<0,001), но не в дозе 15 мг/сут (р=0,108 и р=0,329 соответственно). Результаты анализа по 10-му пункту шкалы HAM-А указывают на дозозависимость эффекта вортиоксетина в отношении психической тревоги (кроме дозировки 15 мг/сут).
В исследовании пожилых пациентов с БДР и исходно выраженной тревожной симптоматикой терапия вортиоксетином в дозе 5 мг/сут приводила к статистически значимому улучшению показателей как по 10-му, так и по 11-му пунктам шкалы HAM-А (р=0,008 и р=0,001 соответственно). Значимые результаты лечения также были зафиксированы в общей популяции этого исследования (р=0,015 и р<0,001 соответственно).
Пункт 3 шкалы MADRS («внутреннее напряжение»)
Анализ изменения исходного показателя по 3-му пункту шкалы MADRS («внутреннее напряжение») у пациентов с исходной оценкой по HAM-А ≥20 баллов выявил превосходство вортиоксетина над плацебо, а также стабильный дозозависимый эффект исследуемого препарата во всем диапазоне рекомендуемых доз: 5 мг/сут, n=415, Δ -0,28, р=0,025; 10 мг/сут, n=373, Δ -0,37, р<0,001; 15 мг/сут, n=171, Δ -0,10, р=0,783; 20 мг/сут, n=207, Δ -0,39, р=0,003.
Общее клиническое впечатление по шкале CGI
Метаанализ оценок общего клинического впечатления об улучшении на фоне терапии (CGI-I) и впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) дал схожие с анализом суммарного количества баллов по шкалам MADRS и HAM-А результаты. Изменение от исходного показателя по шкале CGI-I статистически значимо отличалось от плацебо среди пациентов с БДР и оценкой по HAM-А ≥20 баллов, получавших терапию вортиоксетином в дозах 5 мг/сут (р<0,001) и 10 мг/сут (р<0,001), с практически значимым результатом для дозы 20 мг/сут (0,05 уровня значимости, р=0,054). Кроме того, отмечалась тенденция к дозозависимости эффекта при использовании 5, 10 и 20 мг препарата в сутки. Результаты метаанализа неамериканских исследований свидетельствовали о возможной тенденции к дозозависимости эффекта при использовании вортиоксетина в дозе 5 мг/сут (р<0,001), 10 мг/сут (р<0,001) и 15 мг/сут (р<0,001), но не 20 мг/сут (р=0,115).
Результаты метаанализа показателей по шкале CGI-S у пациентов с БДР и выраженными симптомами тревоги были схожими в общей популяции пациентов и в подгруппе участников неамериканских исследований. У всех пациентов с исходной оценкой по шкале HAM-А ≥20 баллов изменение показателя по CGI-S статистически значимо отличалось от плацебо при использовании вортиоксетина в дозах 5 мг/сут (р=0,003), 10 мг/сут (р<0,001) и 20 мг/сут (р=0,003), но не 15 мг/сут (р=0,609). В неамериканских исследованиях статистически значимого изменения от исходного показателя по шкале CGI-S удалось достичь при терапии любой дозой вортиоксетина (5 мг/сут, р=0,014; 10 мг/сут, р<0,001; 15 мг/сут, р<0,001; 20 мг/сут, р=0,013) в отличие от плацебо.
Безопасность и переносимость
Частота развития наиболее распространенных (≥5% в любой ветви исследований) нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения (тошнота, головная боль, головокружение, сухость во рту, диарея, назофарингит, запор и рвота), была схожей среди пациентов с выраженными симптомами тревоги и в общей популяции пациентов с БДР. Частота и структура побочных эффектов среди пациентов с исходно высокими оценками тревожности не отличались от общих данных о безопасности вортиоксетина (Takeda Pharmaceuticals America Inc., 2016), в том числе в отношении анксиогенного эффекта, наблюдаемого в первые 2 нед лечения.
Тошнота являлась единственным нежелательным явлением, частота развития которого зависела от дозы исследуемого препарата и была в ≥2 раза выше в группах активной терапии, чем в группе плацебо. Необходимость в прерывании лечения из-за побочных эффектов возникала несколько чаще при использовании вортиоксетина и зависела от дозы последнего. Так, тошнота привела к прекращению терапии в 0,3% случаев в группе плацебо и в 1,5; 1,6; 2,4 и 4,3% случаев в группах вортиоксетина при использовании 5, 10, 15 и 20 мг препарата в сутки соответственно. Частота развития серьезных нежелательных явлений или прекращения лечения из-за последних была схожей во всех исследуемых группах.
Обсуждение результатов и их практическое значение
Метаанализ данных 10 краткосрочных рандомизированных плацебо-контролированных клинических испытаний был выполнен для определения эффективности вортиоксетина в лечении пациентов с депрессией и высокой тревожностью. Вортиоксетин (5-20 мг/сут) продемонстрировал эффективную антидепрессивную активность у пациентов с БДР и исходно выраженными симптомами тревоги (суммарная оценка по шкале HAM-А ≥20 баллов), сопоставимую с таковой в общей популяции участников исследований по критериям шкалы MADRS, стандартизованным размерам. Показатель NNT (количество пациентов, которым нужно назначить препарат, чтобы получить клинически значимый эффект в одном случае) также был схожим в группах пациентов с высокой исходной тревожностью и в общей популяции БДР, что подтверждает данные, полученные в предыдущих исследованиях при использовании доз вортиоксетина 5, 10, 15 и 20 мг/сут (Thase et al., 2016). Частота достижения клинического ответа и ремиссии БДР также была аналогичной, то есть не зависела от присутствия симптомов тревоги (Baldwin et al., 2014; Thase et al., 2016).
В дополнение была исследована эффективность вортиоксетина в снижении симптомов тревоги в общей популяции больных с БДР и подгруппе пациентов с выраженной тревожной симптоматикой. Стандартизированная величина эффекта вортиоксетина в дозе 10 мг/сут составляла 0,29 в общей популяции больных с БДР и 0,31 в подгруппе пациентов с высокой тревожностью, свидетельствуя в пользу возможной аналогичной анксиолитической эффективности. Подобно результатам исследований других препаратов, терапевтический эффект вортиоксетина у пациентов с высокой тревожностью требовал больше времени для достижения статистических различий с группами плацебо (Altamura et al., 2004; Davidson et al., 2002; Fava et al., 2008). В общей популяции пациентов с БДР эффект от применения вортиоксетина в дозах 10 и 20 мг/сут отличался от такового при применении плацебо уже на первом контрольном визите и был значительно лучше эффекта плацебо на втором визите.
При оценке влияния вортиоксетина на симптомы, охваченные пунктами «психическая тревога» и «соматическая тревога» шкалы HAM-А, наибольшее улучшение было зафиксировано в показателях психического беспокойства. Аналогичный результат имел место при изучении показателей по 3-му пункту шкалы MADRS («внутреннее напряжение»), где наблюдался положительный дозозависимый эффект вортиоксетина. Данный пункт позволяет оценить чувство внутреннего дискомфорта пациента, нервозности, переживания или психического напряжения, переходящего в мучение, чувство паники или ужаса. Критерий эффективности по пункту «внутреннее напряжение» применялся и в других исследованиях БДР для оценки анксиолитического эффекта антидепрессантов (Bandelow et al., 2007; Gorman et al., 2002; Thase et al., 2014).
Результаты анализа показателей по шкалам CGI-I и CGI-S подтвердили выводы о том, что вортиоксетин эффективен у трудно поддающихся лечению пациентов с БДР и выраженными симптомами тревоги. Согласно метаанализу 5 исследований, проведенных за пределами США, эффективность терапии вортиоксетином была даже более отчетливой и стабильной во всем диапазоне дозировок. Причины такого различия не до конца ясны и требуют дальнейшего обсуждения. В некоторых исследованиях сообщалось о значительных различиях в исходных характеристиках участников, диагностических и клинических методах и программе проведения клинических испытаний, проведенных в США и других странах (Chang et al., 2008; Dunlop et al., 2012; Khin et al., 2011; Niklson and Reimitz, 2001; Vieta et al., 2011; Welten et al., 2015). В исследовании пожилых пациентов (возраст >65 лет) терапия вортиоксетином в дозе 5 мг/сут была эффективна при лечении старческой депрессии как в общей популяции больных, так и в подгруппе лиц с выраженной тревожной симптоматикой (Katona et al., 2012).
Таким образом, метаанализ 10 краткосрочных рандомизированных плацебо-контролированных исследований при участии более 2800 взрослых пациентов с БДР, получавших лечение вортиоксетином, показал, что у 1400 больных с депрессией и выраженными проявлениями симптомов тревоги (суммарный показатель по шкале HAM-А ≥20 баллов) вортиоксетин в дозах 5-20 мг/сут достоверно превосходит по эффективности плацебо в редукции тревожных симптомов, демонстрируя положительный дозозависимый эффект. Широкий клинический профиль эффективности вортиоксетина был продемонстрирован посредством неоднократного анализа суммарных баллов по шкалам MADRS, HAM-А, CGI-I и CGI-S, а также некоторых отдельных показателей. Вортиоксетин продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости у больных с БДР и выраженными симптомами тревоги.
Адаптировано по: D.S. Baldwin, I. Florea, et al. Journal of Affective Disorders, 2016; 206:
140-150.
Подготовила Дарья Коваленко