12 листопада, 2017
Нейропротекция при инсульте: на защите мозга от последствий ишемии
Реперфузия и нейропротекция – два современных стратегических направления терапии пациентов с острым инсультом. В первые 4 ч после острой окклюзии мозговой артерии миллионы нейронов в зоне ишемической полутени еще можно спасти, восстановив кровоток методом системного тромболизиса. Наряду с совершенствованием организационных мероприятий, делающих возможным внедрение тромболитической терапии в рутинную клиническую практику, в лечении острого ишемического инсульта активно используется метаболическая коррекция патобиохимических нарушений, обусловленных ишемией и последующей реперфузией.
Нейропротекция не имеет жесткого ограничения по срокам и может применяться от первых часов до нескольких недель после мозговой катастрофы. Задача нейропротекции в острый период инсульта – спасти как можно больший объем нервной ткани от каскада патологических реакций, запускаемых ишемией, а также реперфузией, если кровоток быстро восстановился в результате лизиса тромба. Реперфузионное повреждение мозга – актуальная проблема, которая существует несмотря на строгие критерии отбора пациентов. Нейропротекторная терапия до, во время и после внутривенного введения рекомбинантного активатора тканевого плазминогена позволяет ослабить или затормозить механизмы необратимого повреждения нейронов ишемической полутени, улучшить их трофику и энергообеспечение.
Вместе с тем из-за поздней обращаемости за помощью, по данным отечественных авторов, большинство пациентов доставляются в стационар в сроки 6-12 ч от начала заболевания, за рамками терапевтического окна тромболизиса (В.В. Никонов, И.Б. Савицкая, 2010). И в этот период быстрые эффекты нейропротекции продолжают противостоять лавинообразной активации реакций ишемического каскада – глутаматно-кальциевому истощению нейронов, окислительному повреждению клеточных мембран, воспалительной реакции, отеку головного мозга. Эти процессы ответственны за продолжающийся рост ишемического очага в первые сутки инсульта, прогрессирование неврологического и когнитивного дефицита, и в конечном итоге их индивидуальная вариабельность определяет функциональный исход заболевания. Поэтому нейропротекция эффективна и целесообразна как на этапе реперфузии, так и на последующих этапах лечения.
В раннем восстановительном периоде (в первые 2-3 нед) более востребованы нейрорепаративные эффекты, направленные на повышение пластичности мозга, формирование новых связей в обход поврежденных путей, способствующие максимальной реализации потенциала физических методов реабилитации.
Практически каждый элемент патофизиологического каскада является точкой приложения для различных нейропротекторов – антиоксидантов, донаторов ацетилхолина, регуляторов путей внутриклеточного энергетического метаболизма и других молекул с заявленными нейропротективными свойствами. Однако более рациональным считается применение препаратов мультимодального действия, сочетающих несколько механизмов защиты нейронов от последствий острой ишемии, реперфузионного повреждения, а также обладающих нейрорепаративными эффектами, которые облегчают адаптацию мозга к новым условиям существования.
Такие универсальные свойства описаны для двух молекул с синергичными, но разносторонними эффектами – цитиколина и кверцетина. Цитиколин – предшественник фосфатидилхолина клеточных мембран, а также нейромедиатора ацетилхолина. Защищая мембраны, цитиколин подавляет избыточную продукцию глутамата и его нейротоксичные эффекты, в результате чего, как показали эксперименты, уменьшается объем инфаркта мозга. По данным крупного метаанализа экспериментальных исследований авторы заключили, что цитиколин уменьшает объем ишемического очага в среднем на 27,8% (A. Bustamante, 2012). В исследованиях на моделях ишемии мозга у животных продемонстрирована способность цитиколина подавлять высвобождение каспаз и связанные с ними процессы отсроченной запрограммированной гибели нейронов – апоптоза (J. Krupinski, 2002). Кроме того, цитиколин способствует синтезу нуклеиновых кислот, белков, ацетилхолина и других нейротрансмиттеров, подавляет образование свободных радикалов кислорода (G.B. Weiss, 1995).
Эффективность цитиколина изучалась в нескольких клинических исследованиях у пациентов с инсультами различной степени тяжести и в разные сроки мозговой катастрофы. В исследовании ECCO 2000 с участием 90 пациентов повторные магнитно-резонансные исследования до и через 12 нед после инфузий цитиколина в дозе 2000 мг/сут показали достоверное уменьшение объема инфаркта по сравнению с контрольной группой. У пациентов группы цитиколина исходный объем ишемического очага составлял в среднем 62 мл, а через 6 нед он уменьшился до 17 мл. Существенное уменьшение зоны инфаркта коррелировало с улучшением функциональных исходов по шкале Национальных институтов здоровья США (NIHSS) (S.J. Warach, 2000).
В 2002 г. группой испанских авторов (A. Davalos, J. Castillo, J. Alvarez-Sabin et al.) был опубликован систематический обзор результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований цитиколина при ишемическом инсульте в сроки от первых суток до 6 нед. Все участники исследований имели исходные оценки по шкале NIHSS >8 баллов, что расценивается как инсульты от средней тяжести до тяжелых. Целью работы было оценить влияние терапии цитиколином на неврологические и функциональные показатели пациентов через 3 мес. Дозы варьировали от 500 до 2000 мг/сут. Благоприятным исходом считали полное восстановление, которое оценивалось как ≤1 балла по шкале NIHSS, ≥95% по индексу Бартел и ≤1 балла по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). В анализ эффективности включили данные 1372 пациентов из четырех исследований, проведенных в США (W.M. Clark et al., 1997, 1999, 2001; S.J. Warach, 2000). По данным метаанализа, через 3 мес терапии цитиколином полное восстановление по вышеперечисленным критериям наступило у 25,2% пациентов по сравнению с 20,2% в группах плацебо (отношение шансов 1,33; различия достоверны, p=0,0034). Доза 2000 мг/сут ассоциировалась с более высокой эффективностью.
Таким образом, терапия цитиколином в остром периоде среднетяжелого или тяжелого ишемического инсульта повышает вероятность полного восстановления неврологических функций на 33%.
Цитиколин обладает существенным нейрорегенеративным потенциалом, который объясняет долгосрочную пользу от применения этого препарата у пациентов, перенесших инсульт. В ряде экспериментальных исследований цитиколин продемонстрировал способность стимулировать клеточную пролиферацию, васкуляризацию (M. Gutierrez-Fernandez, 2012) и образование новых синаптических связей между нейронами (O. Hurtado, 2007).
В клиническом исследовании у пациентов с острыми инсультами терапия цитиколином или комбинацией цитиколина с медикаментозным тромболизисом приводила к увеличению количества циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) (T. Sobrino, 2011). ЭПК – это незрелые плюрипотентные гематопоэтические клетки, которые способны к дифференцировке в эндотелиоциты для восстановления васкуляризации зон ишемии. ЭПК также продуцируют факторы роста и стимулируют нейрогенез. Повышение количества циркулирующих в периферической крови ЭПК у пациентов с острым инсультом ассоциируется с уменьшением размеров очага и лучшим восстановлением функций (T. Sobrino, 2007). Результаты этих исследований позволяют заключить, что цитиколин усиливает естественные репаративные процессы в головном мозге, действуя как активатор стволовых клеток.
Активация восстановительных процессов в нервной ткани и синтеза ацетилхолина под действием терапии цитиколином лежит в основе профилактики снижения когнитивных функций и улучшения общих функциональных исходов, то есть способности пациентов к самообслуживанию. Это подтверждено в серии исследований при длительном применении цитиколина (до 12 мес) в постинсультном периоде (J. Alvarez-Sabin et al., 2013, 2016).
В Украине доступный по цене препарат цитиколина представлен отечественным производителем ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» под названием Аксотилин. Одна ампула (4 мл) для внутривенных или внутримышечных инъекций содержит 500 или 1000 мг цитиколина.
Рекомендуемая доза для взрослых – 500-2000 мг/сут, в зависимости от тяжести состояния больного. Препарат предназначен для внутривенного или внутримышечного введения. Внутривенно назначают в форме медленной внутривенной инъекции или капельного внутривенного вливания (40-60 капель в минуту). Максимальная суточная доза – 2000 мг.
Мультимодальным нейропротектором является также растительный биофлавоноид кверцетин. Препарат Корвитин, представляющий собой комплекс кверцетина с повидоном, – разработка украинских ученых с улучшенными характеристиками растворимости и биодоступности для внутривенных инфузий.
Корвитин обладает мембраностабилизирующим, антиоксидантным, антикоагулянтным, антиагрегантным и антиапоптотическим эффектами, которые находят применение в терапии острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта.
В условиях ишемии и гипоксии происходит гидролиз фосфолипидов клеточных мембран с образованием свободных жирных кислот, в частности арахидоновой, которая в дальнейшем служит субстратом для синтеза провоспалительных цитокинов. Корвитин стойко блокирует липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, предотвращая образование лейкотриенов, что определяет его противовоспалительные свойства (В.Б. Ковалев и соавт., 1999).
Корвитин оказывает стабилизирующее действие на систему оксида азота (NO) при ишемии/реперфузии: стимулирует или сохраняет активность эндотелиальной NO-синтазы и одновременно ингибирует активность ее «антипода» – индуцибельной NO-синтазы (iNOS), являющейся агрессивным медиатором системного воспалительного ответа (А.А. Мойбенко, 2008).
Важную роль при ишемии тканей головного мозга и миокарда имеет антикоагулянтный эффект кверцетина, обусловленный ингибированием каталитической активности тромбина и реакции связывания фибриногена. Кроме того, кверцетин предотвращает повышение содержания внутриклеточного ионизированного кальция в тромбоцитах, тормозит их адгезию и агрегацию, улучшает микроциркуляцию, предотвращает внутрисосудистое тромбообразование (М.М. Прокопив, 2015).
Положительные клинические эффекты Корвитина при ишемическом инсульте наблюдались в открытом рандомизированном исследовании, которое проводилось на базе трех клиник Киева и Харькова с 2006 по 2009 г. (ответственные исследователи – В.В. Никонов, С.М. Виничук, И.С. Зозуля). Использование Корвитина с первых по 10-е сутки по сравнению с группой, в которой применялась только стандартная базисная терапия инсульта (антикоагулянты, дезагреганты, периферические вазодилататоры, инфузионная терапия), приводило к достоверному регрессу неврологического дефицита по шкале NIHSS уже на 6-й день, с дальнейшим улучшением на 11-й и 21-й дни. На 21-й день благоприятный функциональный исход по модифицированной шкале Рэнкина (0-2 балла) зарегистрировали у 82,9% пациентов по сравнению с 77,8% в контрольной группе.
Авторы особо отметили влияние Корвитина на афазию (ускорение восстановления речи), на что также указывают узбекские неврологи по результатам своего исследования, объясняя это эффектом активации левого полушария мозга (Б.Г. Гафуров, М.М. Ахмедова, 2015).
На базе Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киевской городской больницы скорой медицинской помощи и Института биохимии им. А.В. Палладина было проведено исследование эффектов Корвитина с оценкой когнитивных функций и эмоциональной сферы у 71 пациента в остром периоде инфаркта мозга. Отмечено статистически достоверное улучшение когнитивных функций по результатам тестов MMSE, Исаака, Заззо, уменьшение уровня депрессии и тревоги начиная с 10-го дня лечения (И.С. Зозуля и соавт., 2013).
На основании результатов исследований установлен оптимальный режим дозирования препарата Корвитин при лечении пациентов с ишемическим инсультом:
1-е сутки: первое введение в дозе 0,5 г сразу после госпитализации, второе введение – 0,5 г через 2 ч, третье введение – 0,5 г через 12 ч;
2-3-и сутки: по 0,5 г 2 р/сут с интервалами 12 ч;
4-10-е сутки: по 0,5 г 1 р/сут.
Объем раствора на одно введение – 50-100 мл; время введения – 15-20 мин.
Спектры нейропротективных эффектов цитиколина и кверцетина частично перекрываются, но эти эффекты достигаются различными молекулярными механизмами, что наводит на мысль о целесообразности комбинированной терапии. За счет непрямой синергии эффектов можно ожидать суммации терапевтического действия компонентов, что дает надежду на улучшение клинических исходов. С учетом актуальности проблемы инсульта и обнадеживающих результатов исследований монотерапии каждым из препаратов, схемы комбинированного применения Аксотилина и Корвитина заслуживают дальнейшего изучения.
Подготовил Дмитрий Молчанов