12 листопада, 2017
Гиперпролактинемия: патогенетически обоснованный подход к медикаментозной терапии
Продолжая обзор самых интересных докладов, представленных на Пленуме Ассоциации акушеров-гинекологов Украины и научно-практической конференции с международным участием «Акушерство, гинекология и репродуктология: образование, клиника, наука» (г. Одесса, 21-22 сентября 2017 г.), рассмотрим ключевые аспекты в прогнозировании эффективности лечения гиперпролактинемического гипогонадомизма.
Этой теме было посвящено выступление доктора медицинских наук, профессора кафедры акушерства и гинекологии № 2 Одесского национального медицинского университета Татьяны Алексеевны Ермоленко.
– В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, первым исследованием, проводимым у женщины с нарушением репродуктивной функции (после исключения мужского фактора бесплодия), должно быть определение концентрации пролактина.
Пролактин (ПРЛ) – это полипептидный гормон, секретируемый преимущественно лактотрофными клетками передней доли гипофиза, располагающимися в его заднелатеральной области; имеет молекулярную массу 23 кДа, содержит 199 аминокислотных остатков. ПРЛ участвует более чем в 80 биологических процессов в организме, что значительно больше, чем все гипофизарные гормоны вместе взятые. ПЛР идентифицирован как отдельный гормон человека только в 1970 г. (Г.А. Мельниченко и соавт., 2007; С.Ю. Калиниченко, 2010).
Секреция ПРЛ происходит в лактотрофных клетках аденогипофиза, составляющих 20-25% гипофизарных клеток, а также в плаценте, эндометрии (в лютеиновой фазе) и миометрии, шишковидной железе, Т-лимфоцитах, эпителиальных клетках тонкого кишечника и раковых клетках в случае онкологической патологии легких или почек.
Как правило, уровень ПРЛ в сыворотке крови не имеет устойчивых показателей и характеризуется постоянными колебаниями на протяжении суток. Так, наименьшее его содержание в сыворотке крови отмечается утром, между 8 и 12 часами, на протяжении дня уровень ПРЛ возрастает и максимальных значений достигает ночью, во время сна.
Отдельно следует отметить роль ПРЛ в углеводном и жировом обмене. Так, этот гормон участвует в регуляции активности ферментов и транспортных факторов в жировой ткани, является модулятором строения и массы тела. Зачастую на первый взгляд беспричинное, быстрое увеличение массы тела и развитие ожирения ассоциированы именно с высоким уровнем ПРЛ. Кроме того, ПРЛ повышает активность β-клеток поджелудочной железы, приводя к снижению толерантности к глюкозе и развитию инсулинорезистентности.
Повышение уровня ПРЛ – гиперпролактинемия (ГПРЛ) – это приспособительная реакция на стресс, причиной которого могут быть различные патологические процессы в репродуктивной и эндокринной системах, приводящие к метаболическим и гормональным нарушениям (S.S. Yen, R.B. Jaffe, 1999). При этом в роли основных причин развития ГПРЛ выступают не только патологические факторы, но также и фармакологические (прием определенных препаратов) и/или физиологические. К примеру, высокий уровень ПРЛ может наблюдаться не только во время сна, как говорилось ранее, но и во время полового акта (у женщин), приема пищи (богатой белками), в результате физической нагрузки, на фоне стресса или состояния гипогликемии, а также в поздней фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла, в период беременности (в 7-10 раз) и в первые 3-4 недели после родов. Кроме того, известно, что уровень ПРЛ повышается и в период кормления грудью.
Наряду с физиологически обусловленным повышением уровня ПРЛ у женщин также следует учитывать возможность наличия патологической ГПРЛ, которая встречается в 10-35% случаев и характеризуется стабильным повышением концентрации ПРЛ в сыворотке крови при отсутствии беременности или послеродовой лактации. При этом у каждой 4-й пациентки с патологической ГПРЛ диагностируется аденома гипофиза – пролактинома.
Метаболические эффекты, ассоциированные с наличием ГПРЛ, нельзя сбрасывать со счетов, поскольку их влияние распространяется практически на все органы и системы женского организма:
- снижается плотность костей, непосредственно и опосредованно подавляется стероидогенез в яичниках;
- повышается активность β-клеток поджелудочной железы, приводя к снижению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности;
- снижается синтез половых стероидсвязывающих глобулинов посредством влияния на рецепторы ПРЛ в печени;
- происходит задержка воды из-за воздействия на ПРЛ-зависимые рецепторы в почках, потенцируется эффект антидиуретического гормона, альдостерона;
- повышается синтез андрогенов в надпочечных железах;
- угнетается функция щитовидной железы, стимулируется секреция кальцитонина;
- подавляется влияние гонадотропинов на стероидогенез и уменьшается чувствительность к ним яичников вследствие конкурентного связывания ПРЛ с рецепторами этих гормонов.
У женщин одним из наиболее серьезных осложнений, возникающих на фоне ГПРЛ, является гипофункция яичников – уникальный «женский» фактор риска развития патологии костной и сердечно-сосудистой систем. У женщин репродуктивного возраста с ГПРЛ повышенная секреция ПРЛ и гипогонадизм выступают в роли ключевых факторов риска развития остеопенического синдрома.
Синдром ГПРЛ всегда ассоциирован не только с повышенным уровнем ПРЛ: в 95% случаев также выявляют аменорею и другие нарушения цикла, в 85% – гипоплазию половых органов, в 25% – аденому гипофиза, а в 99% – бесплодие.
Основными признаками ГПРЛ являются аменорея с галактореей. При этом аменорея отмечается на фоне выраженной эстрогенной недостаточности в сочетании с гиперплазией молочных желез, а также регистрируется незначительное расширение турецкого седла. Возможно внезапное прекращение менструаций у женщин молодого возраста, ранее имевших нормальный цикл. В случае непродолжительной аменореи при ГПРЛ может отмечаться резко выраженная гипоплазия матки, эстрогенная недостаточность и слабая пигментация ареолы при достаточном развитии молочных желез. Менструальный цикл у женщин с достаточным развитием молочных желез может быть удлинен с наличием признаков гипоплазии матки.
Алгоритм диагностики ГПРЛ предусматривает поэтапность действий. В первую очередь следует определить уровень ПРЛ в сыворотке крови (J.A. King et al., 2006). После выявления повышенного уровня нужно исключить медикаментозные и анамнестические факторы и, если причина не была установлена, необходимо повторить анализ уровня ПРЛ и провести тест на концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ). Повышенный уровень ТТГ при этом указывает на нормальную функцию щитовидной железы, в то время как высокий ПРЛ и нормальные показатели ТТГ обуславливают необходимость дополнительного проведения магнитно-резонансной или компьютерной томографии. В случае если магнитно-резонансная или компьютерная томография (КТ) не позволили выявить органическую патологию, следующим этапом должно быть определение уровней лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Лечение при ГПРЛ должно быть направлено на нормализацию уровня ПРЛ и менструального цикла, восстановление фертильности, замедление роста аденомы, устранение психовегетативных, эндокринно-обменных и эмоционально-личностных нарушений.
Наиболее целесообразным подходом при ГПРЛ является медикаментозная терапия с назначением ПРЛ-ингибирующих лекарственных средств, в частности препаратов группы антагонистов дофамина. ПРЛ-снижающая активность лекарственных средств данной группы не одинакова, в частности в отношении длительности эффекта. Как показано в исследовании Г.А. Мельниченко (2007), в котором сравнивались три разных представителя группы антагонистов дофамина, каберголин характеризуется продолжительностью терапевтического эффекта более 7 дней, в то время как бромкриптин и хинаголид – только 9 и 24 ч соответственно.
Эффективность применения каберголина была оценена в нашем исследовании, выполненном на базе кафедры акушерства и гинекологии № 2 Одесского национального медицинского университета. Целями этого исследования являлись оптимизация ранней диагностики и обоснование системы лечебно-профилактических мероприятий для коррекции структурно-функциональных изменений, выявленных методом КТ, которые обусловлены ГПРЛ, с учетом патогенетических особенностей заболевания.
Под нашим наблюдением находились 98 женщин репродуктивного возраста, из них 78 – пациентки с диагнозом функциональной ГПРЛ (основная группа), 20 – здоровые женщины (контрольная группа).
Всем участницам основной группы для лечения ГПРЛ был назначен каберголин. После нормализации уровня ПРЛ пациентки прошли курс комплексной антирезорбтивной и заместительной гормональной терапии по схеме: 17β-эстрадиол в дозе 2 мг, дидрогестерон – 10 мг, а также препараты кальция – 1000 мг и витамина D – 400 ME ежедневнo.
По результатам обследования пациенток с ГПРЛ в начале исследования нами было определено 4 типа секреции гонадотропных гормонов (ГГ) по уровням ЛГ, ФСГ: 1-й – уровни ЛГ и ФСГ снижены; 2-й – уровень ЛГ повышен, а ФСГ ниже базального; 3-й – уровень ЛГ снижен, а ФСГ – повышен; 4-й – уровни ЛГ и ФСГ высокие.
У всех участниц контрольной группы отмечен правильный ритм менструального цикла, содержание в крови ПРЛ, ФСГ, эстрогенов соответствовало репродуктивному периоду. Выявление 4 типов секреции ГГ при ГПРЛ свидетельствует о наличии патогенетических особенностей данной патологии.
Определена также прямая зависимость между степенью снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и длительностью аменореи. Следовательно, отсутствие своевременной патогенетически обоснованной терапии в ранние сроки возникновения эстрогендефицита при ГПРЛ приведет к более выраженному снижению МПКТ с последующим повышением риска переломов. Состояние МПКТ оценивали путем определения уровня С-терминального телопептида (СТх) – маркера резорбции костной ткани.
При 1-м типе секреции ГГ содержание СТх было повышено у 42% обследованных, что свидетельствовало об ускоренной потере МПКТ. При этом у 18% из этих женщин выявлена остеопения, у 24% МПКТ была в пределах нормы, но ниже, чем у пациенток контрольной группы (р>0,05). Уже через 3 мес лечения уровень СТх снизился на 28% (р>0,05), что указывало на выраженный антирезорбтивный эффект терапии. При 2-м типе секреции ГГ содержание СТх превышало верхнюю границу нормы у 35% женщин (р<0,05), из них у 15% – с остеопенией и у 20% – с нормальной МПКТ. Уровень СТх исходно был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). На фоне 3-месячной терапии каберголином уровень СТх снизился на 32% (р<0,05), что свидетельствовало о ее эффективности.
При 1 и 2-м типах секреции ГГ у женщин с остеопенией достоверных различий индекса костной прочности (Stiffness index, STI) не выявлено, он составил 80,3±1,5%; через 12 мес лечения этот показатель повысился на 3,4%, составив 83,0±1,8%. У женщин с нормальной МПКТ STI повысился на 3,2%.
После нормализации уровня ПРЛ, в результате чего произошло восстановление менструального цикла, пациентки были переведены со схемы лечения каберголином на препараты кальция c витамином D. Положительная динамика уровня СТх, прирост МПКТ свидетельствовали о замедлении и прекращении процесса потери костной массы под влиянием терапии.
При 3-м типе секреции ГГ повышенный уровень СТх зафиксирован у 47% пациенток (р>0,05). При 4-м типе секреции ГГ ускоренная резорбция костной ткани выявлена у 64% женщин (из них у 43% – с остеопенией и у 21% – с нормальной МПКТ). У пациенток с ускоренным снижением МПКТ при 3 и 4-м типах секреции ГГ уровень СТх составил 0,78±0,03 нг/мл (р<0,05), однако через 3 мес терапии ожидаемый эффект от достоверного снижения содержания СТх отмечен не был. STI исходно равнялся 79,5±1,3%, а после 12 мес лечения, несмотря на нормализацию уровня ПРЛ, снизился на 2,3%, через 24 мес – еще на 2,2%. Учитывая отсутствие положительной динамики уровня СТх у пациенток с 3 и 4-м типами секреции ГГ и гипофункцией яичников, для получения антирезорбтивного эффекта назначали заместительную гормональную терапию. При ГПРЛ каберголин применяли в сочетании с заместительной гормональной терапией, при нормопролактинемии проводили только заместительную гормональную терапию. Исходно уровень СТх был повышен, через 3 мес терапии он снизился на 27%. STI исходно равнялся 78,3±1,6%, через 12 мес лечения – 80,9±0,8% (увеличился на 3,3±0,5%), через 24 мес – 83,7±0,6% (увеличился на 3,4±0,3%).
Таким образом, эффективность лечения каберголином пациенток с гипофункцией яичников и структурно-функциональными изменениями при ГПРЛ, выявленными методом КТ, зависит от патогенетических особенностей заболевания и уровня ГГ. Характер взаимосвязи уровней ГГ при ГПРЛ определяет состояние МПКТ и интенсивность костного ремоделирования. Это позволяет применять дифференцированный подход к оценке состояния МПКТ, прогнозировать восстановление процессов ремоделирования костной ткани под воздействием патогенетически обоснованного лечения, а также своевременно назначать комплексную антирезорбтивную терапию.
Подготовил Антон Вовчек