Успешный исход беременности: микронизированный прогестерон

Статья в формате PDF

Решение проблемы невынашивания беременности является одним из приоритетов современного здравоохранения. В программе Пленума Ассоциации акушеров-гинекологов Украины, проходившего 21-22 сентября 2017 г. в г. Одессе, особое место было уделено обсуждению превентивных мер, направленных на снижение риска потери плода и обеспечение успешного исхода беременности. В докладах научного форума неоднократно отмечалось, что использование микронизированного прогестерона является признанной лечебной и профилактической стратегией, включенной в международные рекомендации, протоколы ведения женщин в циклах вспомогательных репродуктивных технологий и в период беременности, с доказанной безопасностью для матери и плода.

В докладе «Преждевременные роды: нереализованные возможности первой половины беременности» заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Занько рассказал об особенностях ведения пациенток группы риска преждевременных родов (ПР).

– Несмотря на огромный перечень факторов риска невынашивания и ПР, доказанными предикторами угрозы прерывания беременности являются преждевременные роды в анамнезе, короткая шейка матки, а также высокое внутриматочное давление (крупный плод, многоводие, многоплодие, особенно после экстракорпорального оплодотворения) при несостоятельной шейке матки.

Что же касается короткой шейки матки (синдрома короткой шейки матки), то с точки зрения патогенетического значения, тактики и отношения к этому феномену остается много неясного, вплоть до того, что сегодня мы не можем отрицать, что короткая шейка матки может быть как ранним признаком истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), так и/или самостоятельным явлением.

С внедрением в широкую клиническую практику метода ультразвуковой диагностики, особенно трансвагинальной методики, частота выявления этой патологии значительно увеличилась. По нашим данным, частота определения короткой шейки матки в общей популяции беременных в Республике Беларусь составляет около 25%. Эти цифры вполне сопоставимы со статистикой выявления в нашем регионе ИЦН в сроке беременности после 18 недель. Проспективные исследования показывают, что именно эти пациентки составляют большинство (более 80%) беременных, у которых в сроках 12-20 недель возникает самопроизвольный аборт, имеется клиника угрозы невынашивания, прогрессирующая картина короткой шейки матки и ИЦН.

Анализ факторов риска и возможных причин формирования короткой шейки матки показывает их несомненное сходство с таковыми при клинически выраженной ИЦН, что подтверждает сделанное выше предположение.

Группы риска развития синдрома короткой шейки матки

• Травмы шейки матки в анамнезе
• Дисплазия соединительной ткани
• Гиперандрогения
• Прогестероновая недостаточность
• Генитальный инфантилизм
• Беременность, наступившая после индукции гонадотропинами

Если расценивать это состояние как раннюю форму ИЦН, становится понятно, что его ранняя диагностика и коррекция являются перспективным направлением как профилактики и лечения ИЦН, так и снижения риска ПР в целом.

Высокая частота выявления синдрома короткой шейки матки, высокий риск развития на его фоне ИЦН и ПР обусловливают необходимость поиска новых методов коррекции этих состояний, особенно на сроках гестации 12-20 недель.

Для пациенток с синдромом короткой шейки матки терапевтическая активность необходима не в сроках беременности >22 недель, а 12-18 недель – в период активной плацентации.

В качестве основной особенности гормональной поддержки в период беременности докладчик отметил следующую (сославшись на ставшее хрестоматийным издание по фармакологии В.Г. Кукеса): вводимый гормон должен быть идентичным секретируемому в организме веществу по химической структуре и биологическому действию.

В связи с этим важным преимуществом препаратов микронизированного прогестерона (в частности, препарата Утрожестан^®) является широкий спектр биологических эффектов, реализуемый благодаря наличию активных метаболитов. В настоящее время известно, что 5α/β-восстановленные метаболиты прогестерона могут оказывать значительное влияние на стабильность беременности, обеспечивая защиту плода от эксайтотоксичности вследствие острого гипоксического стресса.

В то же время строение молекул синтетических гормонов таково, что они прочно и надолго связываются с соответствующими рецепторами, это не может быть физиологичным в условиях быстро меняющейся ситуации при внутриутробном развитии плода.

Не менее значимым, по мнению белорусского эксперта, является преемственность в назначении сохраняющей терапии, а имеено, использование одного препарата прогестерона на протяжении всей беременности. К сожалению, на практике нередко приходится сталкиваться с тем, что пациенткам было назначено два препарата прогестагенов одновременно. Данная тактика не имеет какого-либо логического обоснования, так как клиническая эффективность терапии в этом случае не увеличивается, в то время как риски возможных осложнений – несомненно.

Вместе с тем важным преимуществом вагинальной формы прогестерона является возможность его преконцепционного применения, а также обеспечения преемственности сохраняющей терапии с ранних сроков до 36 недель беременности (с целью профилактики ПР у пациенток групп риска).

Также представляется важным напомнить о необходимости использования адекватных доз микронизированного прогестерона на ранних сроках беременности, к примеру препарата Утрожестан^®, который заслуживает особого внимания, поскольку разрешен к применению у пациенток с клиникой угрозы выкидыша в двух режимах – вагинальном и пероральном, что дает возможность индивидуализировать выбор режима применения в целях улучшения качества оказания медицинской помощи в акушерстве.

Утрожестан у женщин с клиникой угрозы выкидыша и кровомазанием

При возникновении острых симптомов угрозы прерывания беременности (кровомазание – алые выделения, боль) рекомендуется использование до 600 мг микронизированного прогестерона в сутки с последующим переходом после купирования симптомов на дозу 400 мг, а после 12-16 недель – ее снижение до 200 мг.

Наличие кровянистых выделений не ограничивает вагинального применения и не снижает эффективности лечения.

С учетом стрессогенных факторов, сопутствующих угрозе невынашивания (P.A. Nepomnaschy et al., 2006), возможно сочетанное применение препарата Утрожестан^® (400 мг вагинально и 200 мг перорально) для усиления анксиолитического действия микронизированного прогестерона.

O новых данных в поддержку эффективности вагинальных форм микронизированного прогестерона у пациенток с высоким риском ПР рассказала в своем докладе профессор кафедры акушерства, гинекологии и медицины плода Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктор медицинских наук Светлана Ивановна Жук.

– На сегодняшний день имеется убедительное обоснование применения биоидентичного прогестерона с целью снижения риска ПР. В частности, достоверно известно, что прогестерон оказывает прямое действие на миометрий, а именно:

• обеспечивает локальную вазодилатацию и «покой» матки (снижение сократительной способности миометрия) через синтез оксида азота в децидуальной оболочке;
• угнетает образование щелевых контактов;
• способствует расслаблению матки путем взаимодействия с мембранными и ядерными рецепторами.

Имеющиеся данные позволяют утверждать, что вагинальное применение микронизированного прогестерона на ранних сроках беременности достоверно (уровень доказательности I) снижает риск ПР. Логичным подтверждением данного положения является включение микронизированного прогестерона в Рекомендации Европейской ассоциации перинатальной медицины (2016) в качестве средства первой линии терапии у пациенток с высоким риском ПР.

В 2017 г. медицинское сообщество получило новые данные, подтверждающие эффективность преконцепционного вагинального применения прогестерона у пациенток с привычным невынашиванием. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (A.M. Ismail и соавт.) приняли участие 700 женщин с привычным невынашиванием неясного генеза. Участницы были рандомизированы на две группы, получавшие микронизированный прогестерон вагинально в дозе 400 мг или плацебо 2 раза в сутки, с этапа прегравидарной подготовки и до 28-й недели беременности. Как показали результаты, частота случаев потери беременности в группе вагинального прогестерона была статистически достоверно ниже (р=0,001), чем в группе плацебо, и составила 12,4 против 23,3% соответственно (рис.). Кроме того, у пациенток группы вагинального прогестерона отмечено статистически значимое (в 2 раза!) снижение частоты вагинальных кровотечений в I триместре. На сегодняшний день с уверенностью можно утверждать, что данное исследование является наиболее крупным и качественно организованным из когда-либо проводимых по оценке эффективности применения прогестагенов у пациенток с привычным невынашиванием, и его результаты соответствуют уровню доказательности I.

Прегравидарная подготовка в группе риска привычного невынашивания

A. В группе риска привычного невынашивания терапия микронизированным прогестероном показана с прегравидарного этапа (за 2-3 месяца до планируемой беременности).

Б. Назначение гестагенной поддержки пациенткам с привычным невынашиванием без прегравидарного этапа (в случае начала терапии после наступившей беременности) характеризуется меньшей эффективностью.

В. Премущественный путь назначения прогестерона в группе привычного невынашивания – вагинальный, что связано с таргетной доставкой в матку с достижением синхронной трансформации эндометрия. Рекомендуемая доза с прегравидарного этапа – 400 мг.

Академик Национальной академии медицинских наук Украины, заведующий отделом эндокринологии репродукции и адаптации Государственного учреждения «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Александр Григорьевич Резников в своем докладе уделил особое внимание безопасности применения микронизированного прогестерона в период беременности.

– С точки зрения безопасности Утрожестан^® является одним из наиболее изученных прогестагенов, опыт применения которого в клинической практике насчитывает более 35 лет. Окончательным подтверждением безопасности применения препарата в отношении неонатальных исходов стали данные мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, опубликованного в престижном международном издании The New England Journal of Medicine (А. Commorasamy, 2015). В рамках утвержденного протокола пациенткам с привычным невынашиванием неясного генеза Утрожестан^® назначался интравагинально в дозе 800 мг в сутки с момента получения положительного теста на беременность до 12 недель беременности. С позиций доказательной медицины было продемонстрировано (уровень доказательности I), что применение препарата в I триместре беременности не было связано с риском врожденных аномалий у новорожденных по сравнению с группой плацебо.

По данным крупномасштабного исследования OPPTIMUM, поражение головного мозга плода в группе беременных, получавших Утрожестан^® в дозе 200 мг с целью профилактики ПР, встречалось вдвое реже по сравнению с таковым в группе плацебо. Наблюдение за детьми до двухлетнего возраста не изменило выводов о безопасности препарата (Norman et al., 2016).

Общие вопросы безопасности системного использования препарата Утрожестан^® по различным медицинским показаниям освещены в многочисленных научных публикациях. В частности, показано, что Утрожестан^® не оказывает негативного влияния на массу тела, жировой и углеводный обмен, коагуляционный потенциал крови и артериальное давление.

Подготовил Антон Вовчек