12 листопада, 2017
Детоксикация и эндометриоз: выбор метода медикаментозной терапии
Эндометриоз можно отнести к одной из самых обсуждаемых патологий ХХ века. Несмотря на значительные усилия медицинских сообществ всего мира, эндометриоз и по сей день вызывает множество вопросов и затруднений, когда речь идет о его этиологии и наиболее целесообразных подходах к диагностике и лечению. Многообразие этиологических факторов, клинических симптомов, в том числе и разная степень выраженности (от бессимптомного течения до самых тяжелых форм), обусловливает острую необходимость в поиске наиболее эффективной тактики ведения пациенток с этой патологией.
Несмотря на безусловный успех за последние годы в разработке унифицированных руководств по оказанию квалифицированной медицинской помощи женщинам с эндометриозом, в этом вопросе все еще остаются некоторые проблемные моменты. Особенно это касается назначения вспомогательной медикаментозной терапии для поддержания или потенцирования терапевтического эффекта базовой схемы лечения.
В соответствии с руководствами различных иностранных медицинских сообществ (Общества акушеров и гинекологов Канады – SOGС, Американской коллегии акушеров и гинекологов – ACOG, Европейского общества репродуктологии и эмбриологии человека – ESHRE) и Унифицированным клиническим протоколом первичной, вторичной (специализированной) и третичной (высокоспециализированной) медицинской помощи «Тактика ведения пациенток с генитальным эндометриозом» при определении схемы лечения данной патологии следует использовать индивидуальный и комбинированный подход. Так, помимо хирургического лечения и медикаментозной терапии, которая включает в себя назначение как гормональных, так и негормональных лекарственных препаратов, целесообразным является назначение вспомогательных средств. К группе последних следует отнести те препараты, действие которых характеризуется иммунорегуляторным, антипролиферативным и токсикомодифицирующим действием. О целесообразности и механизме действия этой группы лекарственных средств и пойдет речь в этой статье.
О роли медикаментозного лечения при нарушениях системы детоксикации в генезе эндометриоза рассказала заведующая отделением гинекологии Киевской городской больницы № 9, старший научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук Наталия Феофановна Захаренко. Доклад, посвященный этой теме, она представила на Пленуме Ассоциации акушеров-гинекологов Украины и научно-практической конференции с международным участием «Акушерство, гинекология и репродуктология: образование, клиника, наука» 22 сентября 2017 года в городе Одессе.
– Эндометриоз является одной из наиболее распространенных патологий, он встречается практически у каждой 10-й женщины и относится к числу тех заболеваний, которые невозможно вылечить, но можно успешно контролировать. Этиопатогенез эндометриоза на сегодняшний день недостаточно изучен, но известно, что он носит мультифакторный характер. Так, генетические, иммунные факторы с большей вероятностью проявляются в неблагоприятных экологических условиях. Поэтому на сегодняшний день эндометриоз принято рассматривать как эпигенетическое заболевание, тесно связанное со стрессом и экологическим состоянием внешней среды, а также уровнем эндогенной интоксикации, определяемым в том числе скоростью метаболизма ксенобиотиков – условной категории чужеродных организмов, соединений и химических веществ. Попадание в организм большого количества ксенобиотиков нарушает работу системы детоксикации с избыточным образованием свободных радикалов и патологическими последствиями на клеточном уровне.
В основе механизмов успешной имплантации и выживания эндометриоидных имплантов лежат молекулярно-генетические дефекты (непосредственно ткани эндометрия) и иммунологические нарушения (неспособность перинатальных макрофагов элиминировать клетки эндометрия, попавшие на брюшину).
Основными эпигенетическими факторами изменения в эндометриоидной ткани являются процессы воспаления и образования эстрогенов в эндометриоидном очаге. Существует три пути образования эстрогенов при эндометриозе:
- гранулематозные клетки яичников (эстрадиол с током крови достигает очага);
- вскрытие апекса фолликула, которое сопровождается излитием фолликулярной жидкости с высокой концентрацией эстрогенов в области дугласового пространства;
- эндометриоидная ткань экспрессирует полный набор генов для локального синтеза эстрогенов из холестерина.
После воздействия на клетку молекула эстрогена разрушается и выводится из организма. Но стероидные гормоны – это липофильные соединения, молекулы которых выводятся из организма только после перехода их в водорастворимую форму. Для этого в организме имеется арсенал ферментов. Они же используются для детоксикации ксенобиотиков (Е.Е. Ступко и соавт., 2011).
Следует отметить, что способность к метаболизму ксенобиотиков у каждого индивидуума отличается, это связано с наличием полиморфных вариантов генов системы детоксикации.
Снижение активности либо отсутствие гена обусловливает повышение риска развития ряда заболеваний (опухолевые процессы, хронизация воспалительных процессов, манифестация эндокринных нарушений), а также нарушение процессов репарации и ремоделирования.
Из всех генов, отвечающих за ферментативную активность, необходимо выделить следующие:
- CYP2D6 – фермент первой фазы биотрансформации ксенобиотиков, его активность варьирует в зависимости от сочетания аллельных вариантов. Наиболее значимые мутантные аллели, CYP2D6*3 и CYP2D6*4, ответственны за формирование фенотипа «медленных метаболизаторов» (замедление клиренса лекарственных препаратов, изменение ответа на действие ксенобиотиков). 75-90% всех «медленных метаболизаторов» являются носителями CYP2D6*3 и CYP2D6*4;
- глутатион-S-трансфераза (GSTs, GSTT1) – фермент второй фазы метаболизма ксенобиотиков, катализирует реакцию конъюгации окисленного глутатиона через сульфгидрильные группы с электрофильными центрами различных субстратов, а также обеспечивает процессы защиты организма против экзогенных субстратов (канцерогенов, токсинов, лекарственных метаболитов) и продуктов эндогенного происхождения. При этом наиболее значимыми вариантами генов являются GSTM1 и GSTT1. При наличии делеции в них белковые продукты, как правило, не синтезируются (ферменты недостаточно активны).
В европейских популяциях превалирует аллель CYP2D6*4, а в Украине распространенность генотипов по данному аллельному варианту составляет: wt/wt – 64,79%, wt/*4 – 31,35%, *4/*4 – 3,86%, что в целом не отличается от популяций большинства европейских стран (Н.М. Ленкович и соавт., 2010).
Распространенность полиморфных вариантов гена GSTT1«+» у пациенток с эндометриозом составляет в среднем 75%, GSTT1«–» – 25%. У здоровых женщин эти показатели составляют в среднем 83 и 17% соответственно.
В случае диссоциации фаз детоксикации происходит накопление промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков, что, в свою очередь, ведет хроническому воспалению и гиперпролиферативным процессам в тканях. Важно понимать, что промежуточные продукты метаболизма в большинстве случаев более токсичны, чем исходные вещества, и могут иметь выраженное мутагенное, канцерогенное действие.
Таким образом, рациональная терапия эндометриоза независимо от выбранного метода лечения, будь то консервативный или радикальный подход, в обязательном порядке требует назначения средств, обладающих иммунорегуляторным, антипролиферативным, токсикомодифицирующим действием.
К таким средствам относится Глутоксим, механизм действия которого заключается в его прямом восстанавливающем воздействии на дисульфидные связи, которые имеются в структуре мембранных рецепторов, биорегуляторов (интерлейкинов, интерферонов, факторов роста и т.п.), трансмембранных транспортных систем (натрий-калиевые каналы, кальциевые каналы, трансферрин, церулоплазмин и др.).
Глутоксим активирует детоксикационную функцию печени и оказывает влияние на три этапа работы гепатоцитов: усиление эндоцитоза (захват токсинов), активация ферментов 2-й фазы детоксикации (гемоксигеназы, глутатионредуктазы, глутатионтрансферазы), усиление экзоцитоза (выброса токсинов в желчные протоки).
В заключение следует отметить, что диссоциация фаз детоксикации увеличивает риск развития эндометриоза, поскольку создаются условия для развития воспалительных, гиперпролиферативных процессов и нарушения передачи импульсов в сигнальных системах организма женщины. Поэтому благодаря способности обеспечивать реализацию второй фазы детоксикации с восстановлением чувствительности клеточных рецепторов включение препарата Глутоксим в качестве сопроводительной терапии эндометриоза является наиболее рациональным и патогенетически обоснованным решением.
Подготовил Антон Вовчек