13 листопада, 2017
Современный взгляд на лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является аутоиммунным расстройством, которое характеризуется наличием персистирующей тромбоцитопении, вызванной преждевременным разрушением тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой (преимущественно в селезенке). В соответствии с руководствами Американского общества гематологов ИТП следует рассматривать как изолированную тромбоцитопению, не ассоциированную с какой-либо очевидной патологией (J.N. George et al., 1996). Таким образом, ИТП является нарушением, которое диагностируется путем исключения других возможных причин тромбоцитопении (инфекции, реакции на прием лекарственных препаратов, гематологических злокачественных новообразований, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции или других аутоиммунных состояний). В то же время при лабораторном анализе может отмечаться стойкая тромбоцитопения на фоне нормального уровня других показателей крови (J.N. George et al., 1998). Диагноз хронической ИТП определяется при наличии тромбоцитопении в течение ≥6 мес (R.J. Klaassen et al., 2012).
По данным, представленным в различных источниках, в частности в обзоре клинических исследований J.G. Kelton (2001), тромбоцитопения (при количестве тромбоцитов <150 × 109/л) встречается примерно у 7% беременных, при этом у около 74% из них – умеренной тяжести, или так называемая «случайная тромбоцитопения» (при количестве тромбоцитов ≥70 × 109/л). Что же касается ИТП, то ее частота составляет в среднем 1-2 случая на каждую 1000 беременностей. Так, к примеру, в США ежегодно регистрируют 3000-6000 случаев ИТП во время беременности (K.K. Gill et al., 2000).
Наиболее важным симптомом, определяющим высокую вероятность наличия ИТП и указывающим на пониженный уровень тромбоцитов (30-50 × 109/л), является появление незначительных кровоподтеков на коже (D.B. Cines et al., 2005). Клиническая картина у пациентов с ИТП при числе тромбоцитов <20 × 109/л характеризуется появлением мелкопятнистых или точечных (петехии) геморрагий на коже (L.M. Aledort et al., 2004). В случае, если уровень тромбоцитов падает ниже 10 × 109/л, как правило, возникает кровотечение (из кожи, длительное носовое, вагинальное кровотечение, или меноррагия).
В соответствии с классификацией следует рассматривать две формы ИТП: острую и хроническую. Острая форма ИТП – это преимущественно сезонное заболевание, которое обычно возникает вследствие легкой вирусной инфекции или вакцинации и в большинстве случаев носит временный характер (D. Provan et al., 2002). В свою очередь, хроническая форма характеризуется наличием стойкой тромбоцитопении и чаще встречается у молодых женщин (P. Imbach, 2012).
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ассоциируется с высоким риском развития осложнений во время беременности (преждевременные роды, низкая масса тела при рождении, несоответствие физических характеристик плода полу и гестационному возрасту: масса тела, рост, или окружность головы) и врожденных пороков развития (ВПР), в том числе и тех, которые приводят к функциональным или косметическим нарушениям у будущего ребенка и требуют хирургического вмешательства.
Как было показано в исследовании D.F. Wyszynski и соавт. (2016) с участием 446 беременных женщин с ИТП, наличие хронической формы данной патологии, а значит, длительная ее продолжительность ассоциируется с более высоким риском развития серьезных осложнений, таких как потеря плода, мертворождение, преждевременные роды и ВПР. С учетом полученных данных авторы пришли к выводу, что продолжительность ИТП у матери следует рассматривать как важную детерминанту исходов беременности.
Кроме того, не следует забывать, что на фоне ИТП матери у новорожденного ребенка нередко может возникнуть так называемая преходящая неонатальная тромбоцитопения.
Неонатальная тромбоцитопения является довольно частым гематологическим симптомом в неонатальном периоде и обнаруживается у 1-5% детей при рождении и в половине случаев проявляется геморрагическим синдромом. Следует отметить, что тяжелая форма тромбоцитопении при количестве тромбоцитов <50 × 109/л встречается только у 0,1-0,5% новорожденных (А.А. Масчан и соавт., 2010).
На сегодняшний день существует множество исследований, посвященных изучению влияния ИТП на беременность и ее исходы. Так, в ретроспективном исследовании K.E. Webert и соавт. (2003) с участием 92 женщин с ИТП (общее число беременностей – 119), которое длилось 11 лет на базе акушерских отделений двух госпиталей Канады, был оценен риск возникновения кровотечений (во время беременности и при родах) и необходимость в назначении лечения данной патологии во время беременности. У большинства участниц исследования (89%) показатели уровня тромбоцитов составили <150 × 109/л (тромбоцитопения легкой и средней степени тяжести). Количество случаев кровотечения во время беременности составило 21,5% (25 беременностей). Уровень тромбоцитов у 25,2% младенцев при рождении <150 × 109/л, а у 9% – <50 × 109/л. При этом 14,6% новорожденных нуждались в проведении коррекции гемостатических нарушений. Кроме того, было зарегистрировано два случая смерти плода, один из которых – из-за диффузного кровотечения на фоне тромбоцитопении на 27-й неделе беременности. На основании полученных данных авторы резюмировали, что ИТП во время беременности требует обязательного контроля количества тромбоцитов и может потребовать назначения медикаментозного лечения, направленного на восстановление их уровня до физиологически необходимых значений.
По оценкам А.S. Patil и соавт. (2014), женщины с ИТП имеют 10% риск рождения ребенка с неонатальной тромбоцитопенией (<50 × 109/л). Однако следует учитывать, что резкое снижение уровня тромбоцитов может произойти не сразу, а на протяжении нескольких дней после рождения вследствие разрушения ретикулоэндотелиальной системой селезенки младенца сенсибилизированных антителами тромбоцитов.
Для определения основных факторов риска развития неонатальной тромбоцитопении K. Hachisuga и соавт. (2014) был проведен ретроспективный анализ анамнестических данных беременных с ИТП и их новорожденных детей, состоявших на учете в отделении акушерства и гинекологии Высшей школы медицинских наук Университета Кюсю (Фукуока, Япония) в период с 2001 по 2013 год. В соответствии с данными об отсутствии или наличии неонатальной тромбоцитопении (<100 × 109/л) все новорожденные были разделены на 2 группы. При сопоставлении групп учитывались такие параметры, как возраст матери, уровень тромбоцитов во время беременности, наличие сопутствующих заболеваний у матери и случаи тромбоцитопении у братьев и сестер ребенка. Также была оценена взаимосвязь между уровнем тромбоцитов у матери (во время родов) и у новорожденного (при рождении).
Как показали результаты исследования, у 13 (19,7%) из 66 новорожденных от 49 матерей была зарегистрирована неонатальная тромбоцитопения. При этом спленэктомия в анамнезе при ИТП у матери, равно как и показатели уровня тромбоцитов у матери и новорожденного, никак не отразились на увеличении/уменьшении риска развития неонатальной тромбоцитопении. Тем не менее очень низкий уровень тромбоцитов у плода в анамнезе матери при предыдущих беременностях указывал на некую корреляционную связь с высоким риском развития неонатальной тромбоцитопении (относительный риск 0,87).
В итоге авторы пришли к выводу о том, что риск развития неонатальной тромбоцитопении плода вследствие ИТП матери во время беременности невозможно определить по анамнестическим данным или количеству тромбоцитов во время родов. Однако случаи неонатальной тромбоцитопении при предыдущих беременностях являются надежным прогностическим фактором риска при последующих.
Как известно, основная цель лечения ИТП – достижение безопасного предупреждающего или купирующего геморрагический синдром количества тромбоцитов, а не коррекция их числа до нормальных показателей, которые у взрослого человека составляют 150-450 × 109/л (А.Л. Меликян и соавт., 2014). Количество тромбоцитов 100 × 109/л полностью обеспечивает гемостаз и позволяет проводить как оперативные вмешательства, так и родоразрешение без риска возникновения кровотечений. Безопасной считается концентрация тромбоцитов выше 30-50 × 109/л, которая обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма пациента без проявления эпизодов кровотечений и не снижает качества его жизни.
Сегодня существует множество вариантов лечения ИТП, к которым следует отнести назначение кортикостероидов, иммунодепрессантов, проведение спленэктомии или внутривенной инфузии высоких доз иммуноглобулинов класса G (IVIg). Тем не менее всегда стоит учитывать, что в 20% случаев лечение ИТП не приносит никаких результатов (S. Nomura et al., 2002), а некоторые из схем также имеют и негативные стороны. К примеру, схемы лечения, основанные на назначении IVIg, которые рекомендованы в качестве терапии первой линии при тяжелых формах ИТП, характеризуются быстрым наступлением эффекта (увеличение количества тромбоцитов, снижение скорости их разрушения), однако в 75% случаев приводят к появлению головной боли и лихорадке (J.B. Bussel et al., 2007).
Одним из наиболее прогрессивных подходов к лечению тромбоцитопении следует считать использование лекарственных средств на основе гликопротеинов (тромбопоэтина), предназначенных для стимуляции продукции мегакариоцитов и тромбоцитов. На сегодняшний день данный метод успешно применяется у пациентов с иммунной тромбоцитопенией, тромбоцитопенией, индуцированной химиотерапией, при миелодиспластических синдромах, а также у доноров афереза тромбоцитов (S. Vadhan-Raj et al., 2000; M. Peck-Radosavljevic et al., 2000; S. Nomura et al., 2002; X.Y. Lin et al., 2002).
Рекомбинантный тромбопоэтин человека (рч-ТПО), будучи полноразмерным гликозированным тромбопоэтином с молекулярной массой 90 000 Да, является основным эндогенным регулятором продуцирования тромбоцитов костным мозгом посредством стимуляции выработки и дифференцировки мегакариоцитов.
В нескольких относительно недавних исследованиях было доказано, что применение рч-ТПО позволяет восстановить гемопоэз у пациентов с апластической анемией, что в очередной раз подчеркивает потенциальную терапевтическую роль рч-ТПО (M.J. Olnes et al., 2012; D.M. Townsley et al., 2013).
В многоцентровом рандомизированном исследовании S. Wang и соавт. (2012) была проведена оценка эффективности и безопасности применения рч-ТПО у пациентов с персистирующей первичной иммунной тромбоцитопенией, у которых ранее проведенное лечение с применением кортикостероидов не дало положительных результатов. Для определения преимуществ рч-ТПО все пациенты (n=140) были рандомизированы в 2 группы: основная группа (n=73) – получавшие рч-ТПО в комбинации с ингибитором синтеза и продукции гормонов передней доли гипофиза (даназол); контрольная группа (n=67) – получавшие только даназол. Во время первой фазы исследования в основной группе пациентов были зарегистрированы более высокие показатели уровня тромбоцитов (101,2 × 109/л), чем в группе контроля (33,3 × 109/л; р=0,006). Основной и общий коэффициент ответа на лечение также были выше в группе рч-ТПО (38,4 и 60,3%), чем в группе даназола (7,9 и 36,5%; p=0,0003 и p=0,0104 соответственно). Во время второй фазы 45 пациентам из контрольной группы, чьи показатели уровня тромбоцитов составили <20 × 109/л, была также назначена терапия рч-ТПО, благодаря чему основной и общий коэффициенты ответа у них достигли 31,1 и 66,7% соответственно. После 28-го дня лечения у всех пациентов, получавших рч-ТПО (60,3%), удалось достигнуть показателей количества тромбоцитов ≥50 × 109/л что можно расценивать как хороший ответ на лечение. Общее число нежелательных побочных эффектов на фоне применения рч-ТПО составило 13,6%, все они являлись незначительными. Основываясь на полученных данных, авторы сделали вывод о том, что стимуляцию синтеза тромбоцитов посредством назначения рч-ТПО можно рассматривать как надежный и безопасный вариант лечения пациентов с персистирующей первичной иммунной тромбоцитопенией, резистентной к терапии кортикостероидами.
Тем не менее, учитывая широкую доказательную базу эффективности и безопасности рч-ТПО, в частности в онкологической практике для восстановления необходимого уровня тромбоцитов у пациентов после химиотерапии, его применение у беременных пациенток с ИТП до сегодня оставалось под большим вопросом.
В начале 2017 года появились первые данные открытого многоцентрового (8 госпиталей Китая) исследования без контрольной группы Z. Kong и соавт., в котором была подробно рассмотрена эффективность и безопасность нового подхода к лечению ИТП у беременных, резистентных к кортикостероидам и IVIg-терапии, – использования рч-ТПО.
Участие в исследовании приняла 31 беременная с уровнем тромбоцитов <30 × 109/л, частыми эпизодами кровотечения, отсутствием ответа на лечение кортикостероидами или IVIg и развитой рефрактерностью к тромбоцитарной трансфузии. Все пациентки прошли курс лечения рч-ТПО в начальной дозе 300 ЕД/кг один раз в сутки на протяжении 14 дней. В результате проведенной терапии ответ на лечение был зарегистрирован у 23 пациенток: 10 – полный ответ (≥100 × 109/л), 13 – хороший ответ (30-100 × 109/л). Авторы отметили, что применение рч-ТПО позволило снизить частоту и длительность кровотечений даже у тех пациенток, у которых ответа на лечение отмечено не было. Лечение рч-ТПО характеризовалось хорошей переносимостью. Из нежелательных побочных явлений были отмечены только головокружение, незначительная слабость, боль в месте инъекции. У новорожденных не отмечалось наличия ВПР или проявлений задержки внутриутробного развития вплоть до 68 недели наблюдения. Авторы заключили, что применение рч-ТПО является быстрым, потенциально безопасным и эффективным методом лечения ИТП у беременных пациенток при низком ответе или его полном отсутствии к кортикостероидам и IVIg-терапии.
Полученные результаты являются фундаментом для дальнейших исследований терапевтической эффективности и профиля безопасности рч-ТПО при ИТП во время беременности и указывают на хороший потенциал лекарственных средств на его основе для широкого применения в клинической практике в дальнейшем.
Информация для специалистов медицинской сферы и фармации
Краткая инструкция по применению лекарственного средства ЭМАПЛАГ® (EMAPLUG)
Состав. 1 мл раствора содержит 15000 МЕ рекомбинантного тромбопоэтина человека.
Фармакологическая группа. Антигеморрагические препараты. Другие системные гемостатики. Код АТХ. В02В Х.
Фармакологические свойства. Тромбопоэтин – это гликопротеин, который специфически стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов и восстановлению тромбоцитов периферической крови, а также восстановлению общего содержания лейкоцитов.
Показания. Лечение тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, у пациентов с солидной опухолью. Терапия с применением лекарственного средства Эмаплаг® рекомендована пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 50 × 109 /л в случаях, когда врач считает необходимым увеличить количество тромбоцитов.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Тяжелая форма ангиопатии сердца и мозга. Агглютинация крови или недавно перенесенный тромбоз.
Применение. У пациентов с тяжелыми формами инфекционных заболеваний допустимо только после установления контроля над инфекцией.
Упаковка. По 1 мл во флаконе; по 1 флакону в пачке.
Категория отпуска. По рецепту. РП МЗ Украины № UA/15181/01/01 до 21.06.2021 г.
Полная информация содержится в инструкции для медицинского применения.
Подготовил Антон Вовчек