29 листопада, 2017
Метаболизм и биологические эффекты фитоэстрогенов
Фитоэстрогены могут играть значительную роль в предотвращении и терапии различной патологии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти соединения эффективны в профилактике остеопороза и снижении риска переломов, демонстрируют выраженное положительное влияние при артериальной гипертензии и способны предотвратить развитие эстрогензависмимых новообразований. Что же представляют собой фитоэстрогены, каковы преимущества и недостатки их использования для разных групп населения?
Фитоэстрогены – ксеноэстрогены растительного происхождения. Они не синтезируются в организме человека, а поступают с растительной пищей. Эти соединения были открыты в 1926 г., однако тогда их эффекты оставались неизвестными. Только в 1940-1950-х годах было обнаружено, что выпас овец на пастбищах с растениями, содержащими большое количество фитоэстрогенов, приводил к снижению плодовитости стада. В дальнейшем исследователи начали изучать влияние фитоэстрогенов на функции организма человека, а также оценивать их потенциальные эффекты при наиболее распространенных патологических состояниях.
Было замечено, что у жителей Азии, традиционно употребляющих в пищу большое количество продуктов сои, риск развития кардиоваскулярной патологии, неблагоприятных явлений в менопаузе, сахарного диабета, ожирения и гормонопосредованных онкологических заболеваний значительно ниже, чем среди населения европейских государств и стран Северной Америки. Выяснение того, какие именно компоненты сои оказывают столь выраженное влияние на распространенность указанных заболеваний, стало предметом последующего научного поиска, который продолжается до настоящего времени. Наиболее перспективным направлением исследований является изучение биологических эффектов фитоэстрогенов, содержащихся в сое, а сами они рассматриваются как соединения, оказывающие воздействие на эндокринную систему.
Строение, классификация и метаболизм
Фитоэстрогены представляют собой гетерогенную группу растительных соединений нестероидной структуры. Их химическое строение отличается от такового естественных эстрогенов, секретируемых яичниками в организме женщины. Отмечена антагонистическая активность фитоэстрогенов по отношению к естественным эстрогенам как in vitro, так и in vivo (Tham D.M. et al., 1998). Наиболее важные свойства фитоэстрогенов в организме человека можно разделить на эстрогенные, антиоксидантные и протекторные. Выделяют три класса фитоэстрогенов: лигнаны, стильбены и флавоноиды (Lutomski J. et al., 1993). К лигнанам относятся секоизоларицирезинол и метаирезинол, к стильбенам – ресвератрол. Представители флавоноидных фитоэстрогенов делятся на 4 группы: изофлавоны, изофлавононы, изофлаваны и куместаны. Изофлавононы и изофлаваны являются метаболитами дайдзеина и могут быть выявлены только в организмах животных.
Наиболее известными и хорошо изученными фитоэстрогенами являются флавоноиды (изофлавоны) и лигнаны. Фитоэстрогены, как правило, имеют форму гликозида (рис.).
Описанные классы фитоэстрогенов были найдены в различном количестве в большинстве растительных продуктов. Растительные источники фитоэстрогенов приведены в таблице.
Количество изофлавонов в рационе населения азиатских стран колеблется в пределах 20-100 мг/сут. В Японии, по разным оценкам, этот показатель варьирует от 23 до 200 мг/сут. Суточная доза изофлавонов на человека в Корее составляет 14,88 мг, включая 7,32 мг генистеина, 5,81 мг дайдзеина и 1,75 мг глицитеина. Основным источником изофлавонов в рационе являются тради цинные продукты из сои (тофу, соевая лапша) (Kim J.-S. et al., 2001). Для сравнения: в США иммигранты из Японии потребляют только около 10 мг изофлавонов в день (Brouns F., 2002), что, несомненно, связано с традиционным пищевым поведением жителей стран Северной Америки (повышенным потреблением мяса, углеводов и сниженным потреблением бобовых культур, включая сою). Вместе с тем европейская диета характеризуется высоким содержанием лигнанов, обусловленным включением в рацион льняного масла, круп, отрубей и бобовых культур. Тем не менее в исследованиях было показано, что общее потребление изофлавонов среди жителей Европы значительно ниже по сравнению с таковым для населения Азии. В Нидерландах, Италии, Ирландии и Великобритании суточный уровень потребления изофлавонов на человека оценивается в 3-11 мг (Van Erp-Baart M.A. et al. 2003).
В последние десятилетия было проведено множество испытаний, в которых in vivo и in vitro изучались эффекты фитоэстрогенов. Несмотря на то что в этих работах были выяснены многие аспекты действия фитоэстрогенов, все еще остается ряд нерешенных вопросов относительно их биодоступности, а также метаболизма в кишечнике и печени. Известно, что важную роль в метаболизме изофлавонов и лигнанов играет микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Setchell K. et al., 1999). Большинство изофлавонов содержатся в растениях в виде неактивных β-D-гликозидов (Miksicek R. et al., 1995). Гидролиз гликозидов в ЖКТ происходит под действием кислот желудочного секрета, кишечной и бактериальной β-глюкозидазы. В результате этого процесса происходит образование активных агликонов, в том числе генистеина и дайдзеина. Дальнейший метаболизм указанных соединений, включая реакции дегидрокарбоксилирования и деметилирования, продолжается в кишечнике. В печени и эпителии тонкого кишечника может происходить конъюгация метаболитов с глюкуроновой и/или серной кислотой. Конъюгация изофлавонов с серной кислотой катализируется сульфотрансферазой. Конъюгированные метаболиты фитоэстрогенов в дальнейшем попадают в систему кишечно-печеночной циркуляции. После высвобождения конъюгированных метаболитов фитоэстрогенов с желчью может происходить их реабсорбция и деградация в толстом кишечнике (Kurzer M., 1997). Фитоэстрогены и их метаболиты были обнаружены в желчи, кале, моче, слюне и грудном молоке человека (Murkies A. et al., Bingham S. et al., 1998).
Биологические эффекты фитоэстрогенов
Профилактика кардиоваскулярной патологии
В ряде исследований было показано, что изофлавоны способны снижать риск возникновения кардиоваскулярной патологии (Nestel P., 2004). Как известно, в перименопаузальном периоде у женщин значительно увеличивается риск развития ишемической болезни сердца и атеросклероза. Основным фактором повышения этого риска, вероятно, является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Фитоэстрогены могут противодействовать факторам риска кардиоваскулярной патологии: снижают уровень холестерина (ХС) и повышают эластичность стенки кровеносных сосудов. Результаты исследований выявили несколько механизмов снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне потребления фитоэстрогенов.
Установлено, что фитоэстрогены уменьшают уровень общего ХС, а также липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Такой эффект может дости гаться за счет уменьшения абсорбции ХС и повышения секреции желчных кислот (Kurzer M. et al., 1997). Фитоэстрогены также обладают прямыми и непрямыми антиоксидантным действием. Так, они могут оказывать влияние на активность некоторых антиоксидантных ферментов: каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы (Benassayag C. et al., 2002). Изофлавоны оказывают положительное влияние на системную гемодинамику и подавляют окисление ЛПНП (Messina M., 200). Как ингбитор тирозинкиназы, генистеин подавляет агрегацию эритроцитов (Tham D.M. et al., 1998). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более низкой частоте кардиоваскулярной патологии при долгосрочном потреблении продуктов из сои. Было также показано, что этот риск повысился у лиц, эмигрировавших из стран Азиатского региона в европейские государства и США (Adlercreutz H. et al., 1997). Продукты из сои способны регулировать обмен липопротеинов. На фоне потребления этих продуктов повышается уровень ХС липопротеинов высокой плотности, снижаются уровни ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности, подавляются окисление ХС ЛПНП, активность и агрегация тромбоцитов (Anderson J.B. et al., 1999; Cassidy A. et al., 1999).
Антирезорбтивная активность
Снижение концентрации эндогенных эстрогенов в организме является одной из причин потери костной массы и дезорганизации пространственной структуры костной ткани, обусловливающих развитие остеопороза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что фитоэстрогены, особенно выделенные из продуктов сои изофлавоны, могут играть важную роль в профилактике данной патологии. Фитоэстрогены обладают активностью, подобной таковой эндогенных эстрогенов человека, а следовательно, могут противодействовать процессам резорбции костной ткани. Установлено, что изофлавоны способны ингибировать активность остеокластов и стимулировать активность остеобластов (Cassidy A., 2003). Кроме того, эти соединения могут оказывать положительное влияние на метаболизм костной ткани посредством стимуляции синтеза витамина D (Button B. et al., 2004).
Фитоэстрогены, вероятно, не только оказывают положительный эффект на процессы резорбции и формирования костной ткани, но действительно способны предотвращать прогрессирование остеопороза (Kurzer M. et al., 1997). Среди жителей стран Азиатского региона частота данной патологии значительно ниже, чем в остальной популяции. У проживающих здесь женщин такая распространенная при остеопорозе травма, как перелом шейки бедра, встречается намного реже, чем у жительниц европейских государств (Duncan A.M. et al., 2003). Существуют также доказательства того, что низкая частота переломов среди женского населения азиатских стран связана с типом потребляемого белка. По всей видимости, существует и взаимосвязь между количеством белка животного происхождения в рационе и риском переломов шейки бедра. Увлечение содержания животного белка в рационе приводит к повышению экскреции кальция с мочой и, таким образом, к постепенному развитию остеопороза (Kleszcz H., 1994).
Было показано, что генистеин и биоханин А ингибируют образование остеокластов и стимулируют активность остеобластов (Branca F., 2003; Lee K. et al., 2005). В двойном слепом рандомизированном контролированном исследовании у постменопаузальных женщин с диагностированной остеопенией, получавших генистеин в дозе 54 мг/сут в течение 24 мес, наблюдались повышение плотности костной ткани позвоночника, шейки бедренной кости, а также улучшение биохимических показателей формирования и резорбции костной ткани (Marini H. et al., 2007). Результаты другого исследования свидетельствуют, что повышенное потребление изофлавонов в течение 6 мес (56 мг, ≥90 мг) приводило к увеличению показателя минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника на 2,4 и 2,2% соответственно (Atkinson S.A. et al., 2001). В другом клиническом исследовании добавление в рацион женщин изофлавонов (90 мг/сут) приводило к сокращению пери- и постменопаузальной потери костной ткани. Наиболее выраженный эффект наблюдался в поясничном отделе позвоночника (Potter S.M. et al., 1998).
В ряде исследований также было установлено, что суточное потребление 100 мг соевых продуктов оказывает положительное влияние на вес и плотность костной ткани (Cassidy A., 2003). Таким образом, добавление в рацион соевых продуктов может быть эффективным методом профилактики остеопороза.
Противоопухолевая активность
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии зависимости между значительным количеством сои в рационе и снижением риска развития некоторых видов онкопатологии (Messina M.J. et al., 2001). Примером популяции с высоким потреблением продуктов сои является население Японии. Так, потребление изоф лавонов в Японии достигает 200 мг/сут, тогда как в США аналогичный показатель находится на уровне 5 мг/сут (Yamamoto S. et al., 2003). Противоопухолевые свойства фитоэстрогенов связаны с их сродством к β-рецепторам эстрогена, обладающим антипролиферативной активностью. Эти соединения также характеризуются антиоксидантными свойствами и ингибируют ангиогенез. Лигнаны и изофлавофоны способны подавлять активность ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов. Как известно, активная продукция последних приводит к подавлению синтеза эстрогенов. Таким образом, лигнаны и изофлавофоны могут косвенно повышать активность синтеза эстрогенов за счет подавления выработки стероидных гормонов и, следовательно, могут оказывать влияние на риск развития эстрогензависимых онкологических заболеваний (Prescha A. et al., 2008). Фитоэстрогены способны также ингибировать канцерогенез за счет активации апоптоза опухолевых клеток (Mense S.M. et al., 2008).
В ряде эпидемиологических исследований была показана взаимосвязь между потреблением большого количества сои и заболеваемостью раком грудной железы и смертностью вследствие этого заболевания. По данным популяционных исследований, концентрация генистеина в биологических жидкостях представителей населения азиатских стран может превышать аналогичный показатель у жителей Европы в 7-110 раз. При этом было замечено, что у женщин, проживающих в Азиатском регионе, рак грудной железы встречается в 4 раза реже, чем у жительниц стран, расположенных в западной части материка. На первый взгляд, такое различие может быть обусловлено генетическими причинами, однако дальнейшие исследования показали, что у женщин, эмигрировавших из Азии в США, протекторного эффекта в отношении развития рака грудной железы не наблюдалось (Yamamoto S. et al., 2003; Cassidy A., 2003; Ziegler R.G., 2004).
В настоящее время наиболее важным фитоэстрогеном в профилактике рака грудной железы считается генистеин. Его противоопухолевая активность в предстательной и грудной железах были продемонстрированы в исследованиях in vivo и in vitro. Результаты экспери ментов на клеточных культурах показали антипролиферативное действие генистеина, причем в отношении как эстрогензависимых, так и эстрогеннезависимых клеток (Grynkiewicz G. et al., 2000).
Защитное влияние генистеина, нейтрализующее эффекты канцерогенных агентов, достигается за счет различных факторов. Ферменты класса протеинкиназ известны тем, что играют важную роль в функционировании клетки, участвуют в регуляции и передаче химических сигналов от рецептора к ядру, индуцирующих экспрессию генов. Одним из главных механизмов противоопухолевого действия генистеина является ингибирование тирозинкиназы, которая может находиться в клеточной мембране и связываться с активирующими лигандами (Grynkiewicz G. et al., 2000). Предполагают, что генистеин не только напрямую ингибирует образование опухоли, но и косвенно препятствует неоангиогенезу и таким образом способствует гибели раковых клеток из-за недостатка кислорода и питательных веществ (Cassidy A., 2003).
Было показано, что высокое содержание соевых продуктов в рационе населения Китая и Японии снижает риск развития онкопатологии грудной железы и колоректального рака. Исследования на клеточных культурах и in vivo свидетельствуют о том, что изофлавоны могут снижать риск онкопатологии у людей (Mason P., 2001). Доказано, что у жительниц стран Азиатского региона суточное потребление 10 мг изофлавонов приводит к снижению риска рака грудной железы на 12%, а при повышении в рационе содержания этих эстрогенов до ≥20 мг/сут вероятность развития данной патологии ниже на 29%. Содержание указанных веществ в рационе западноевропейской женской популяции, как правило, было низким (<1 мг/сут) и не коррелировало с риском развития рака грудной железы (Wu A.H. et al., 2008). Аналогичные ре зультаты исследований протекторного влияния лигнанов были получены и среди жительниц Канады. Так, было показано, что потребление лигнанов отрицательно коррелирует с риском развития рака грудной железы, но только у женщин с избыточным весом и ожирением (ИМТ >25 кг/м2; Cotterchio M. et al., 2008). Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют о том, что фитоэстрогены могут предотвращать развитие рака предстательной железы и эндометрия (Hedelin M. et al., 2006).
Влияние на организм женщины
Как уже было отмечено, в ряде исследований высказывалось мнение о протекторном влиянии фитоэстрогенов на женский организм, снижающем вероятность таких патологических состояний, как рак грудной железы, остеопороз и перелом шейки бедра. Вместе с тем в одном из последних обзоров отмечается, что в настоящее время информации для однозначного вывода о противоопухолевой активности фитоэстрогенов недостаточно. Несмотря на то что предварительные исследования in vitro продемонстрировали ингибирующее действие изофлавонов на рост опухолевых клеток, для оценки эффектов изофлавонов у женщин с повышенным риском рака грудной железы необходимы дополнительные испытания (Messina M. et al., 2006). Тем не менее авторы недавних эпидемиологических исследований пришли к выводу о том, что при раке грудной железы потребление продуктов из сои не только безопасно, но и действительно снижает смертность и частоту рецидивов данной патологии (Shu X.O. et al., 2009).
Как известно, вазомоторные симптомы, обусловленные недостаточностью эндогенных эстрогенов, отличаются распространенностью в женской популяции, особенно в период менопаузы. Заместительная гормональная терапия широко используется как эффективный метод коррекции указанных состояний. Однако повышенный риск побочных явлений на фоне такого лечения все чаще привлекает внимание пациенток и врачей к альтернативным терапевтическим подходам, наиболее популярным из которых является использование продуктов и пищевых добавок, богатых фитоэстрогенами.
Пока неизвестно, насколько эффективно фитоэстрогены способны минимизировать отрицательные явления при гипоэстрогении, обусловленной овариэктомией, менопаузой либо другими причинами. Результаты последнего обзора Кокрановского сотрудничества показали, что в настоящее время убедительные доказательства способности фитоэстрогенсодержащих диетических добавок эффективно снижать частоту или тяжесть таких симптомов, как приливы и ночная потливость, отсутствуют; вместе с тем позитивное влияние использования концентратов генистеина требует проведения новых исследований (Lethaby A. et al., 2013). Авторы другой работы пришли к выводу, что применение фитоэстрогенов, в частности генистеина, может замедлять процесс старения кожи, а также способствовать синтезу гиалуроновой кислоты (Estrogen and Hormonal Treatments, Pharmaxchange, 2011).
Влияние на организм мужчины
Противоопухолевые эффекты генистеина в предстательной железе были продемонстрированы в исследованиях in vivo и in vitro. Результаты экспериментов на клеточных культурах показали антипролиферативное действие генистеина, причем в отношении как эстрогензависимых, так и эстрогеннезависимых клеток (Grynkiewicz G. et al., 2000). Было показано, что высокое содержание соевых продуктов в рационе жителей Китая и Японии снижает риск рака предстательной железы (Mason P., 2001).
Что касается безопасности фитоэстрогенов для мужского организма, то результаты метаанализа 15 рандомизированных плацебо контролированных исследований свидетельствуют о том, что ни продукты из сои, ни пищевые добавки, содержащие изофлавоны, не оказывают влияния на биодоступную концентрацию тестостерона у мужчин (Dabrowski W.M., 2004). Кроме того, изофлавоны не имеют эффектов на состав и объем эякулята, количество и подвижность сперматозоидов (Mitchell J.H., 2001; Dabrowski W.M., 2004).
Влияние на организм ребенка
В ряде обзоров высказывается мнение о необходимости проведения дополнительных исследований с целью выяснить влияние фитоэстрогенов на организм ребенка. Однако авторы этих работ не выявили никаких неблагоприятных явлений, ассоциированных с применением фитоэстрогенов в детской популяции (Miniello V.L. et al., 2003; Chen A. et al., 2004). В настоящее время не обнаружено негативного действия детских питательных смесей на основе сои на процессы роста, развития, репродуктивную функцию, а также на функцию иммунной и нервной систем по сравнению с обычными питательными смесями на основе коровьего молока (Merritt R.J. et al., 2004).
Тем не менее, несмотря на возможность применения детских смесей на основе сои для обеспечения нормального роста и развития ребенка, согласно клиническим рекомендациям Американской академии педиатров, показания для использования указанных продуктов ограничены галактоземией и наследственным дефицитом лактазы, а также ситуациями, когда предпочтительной является вегетарианская диета (Bhatia J. et al., 2008).
Выводы
За последние 20 лет представление об эффектах фитоэстрогенов претерпело значительные изменения – от опасений по поводу негативных эффектов до понимания высокой безопасности и потенциальной пользы применения в различных группах пациентов. Накопленная база экспериментальных и клинических данных свидетельствует о наличии широкого спектра биологических эффектов фитоэстрогенов в организме человека. Благодаря противоопухолевой, антирезорбтивной и гиполипидемический активности фитоэстрогены могут находить применение в таких направлениях медицины, как ревматология, кардиология и онкология. Кроме того, препараты генистеина рассматриваются как перспективные средства в гинеко логии у пациенток в перименопаузальном периоде, также они могут замедлять процессы старения кожи. Вместе с тем необходимо понимать, что фитоэстрогены являются гетерогенной группой биологически активных соединений, эффекты отдельных представителей которой изучены недостаточно.
Как и в случае таких факторов, как алкоголь и кофеин, умеренное потребление сои и других продуктов, содержащих фитоэстрогены, может иметь преимущества и недостатки. Лица, рацион которых содержит подобные нутриенты, должны помнить об их влиянии на эндокринную систему и корригировать свои пищевые привычки с учетом этого обстоятельства. У здоровых лиц умеренное потребление фитоэстрогенов с пищей не должно вызывать никаких опасений. Однако не следует считать, что диета на основе продуктов, содержащих фитоэстрогены, оказывает исключительно положительное влияние при любом заболевании. Пациенты старшего возраста, особенно с повышенными уровнями ХС, вероятно, могут получить наибольшую пользу от употребления таких продуктов, включая улучшение состояния опорно-двигательного аппарата и кардиоваскулярной системы, а также снижение риска развития онкопатологии. Беременным, кормящим и планирующим беременность женщинам следует использовать продукты сои с осторожностью, а также иметь в виду, что питательные смеси на основе сои могут быть не лучшим выбором для их детей. Умеренность, по всей видимости, является ключевым принципом успешного применения фитоэстрогенов. Кроме того, еще предстоит ответить на вопрос о том, что же играет ключевую роль в снижении риска канцерогенеза, переломов и реализации гиполипидемических эффектов на фоне диеты на основе сои, – содержащиеся в соевых продуктах изофлавоны или сам соевый белок и другие его компоненты.
ИНФОРМАЦИЯ
Источник: W. Kapczynski. Fitoterapia we wspolczesnym postepowaniu leczniczym w ginekologii i poloznictwie Borgis. Postepy Fitoterapii 2/2000 E. Kwiatkowska. Fitoestrogeny – rola prozdrowotna i zawartosc w produktach Borgis. Postepy Fitoterapii 2/2009
Перевод: Игорь Кравченко