Головна Терапія та сімейна медицина Метаболизм и биологические эффекты фитоэстрогенов

29 листопада, 2017

Метаболизм и биологические эффекты фитоэстрогенов

Автори:
B. Wider, M.H. Pittler, E. Ernst
Метаболизм и биологические эффекты фитоэстрогенов

Фитоэстрогены могут играть значительную роль в предотвращении и терапии различной патологии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти соединения эффективны в профилактике остеопороза и снижении риска переломов, демонстрируют выраженное положительное влияние при артериальной гипертензии и способны предотвратить развитие эстрогензависмимых новообразований. Что же представляют собой фитоэстрогены, каковы преимущества и недостатки их использования для разных групп населения?

Фитоэстрогены – ксеноэстрогены растительного происхождения. Они не синтезируются в организме человека, а поступают с растительной пищей. Эти соеди­нения были открыты в 1926 г., однако тогда их эффекты оставались неизвестными. Только в 1940-1950-х годах было обнаружено, что выпас овец на пастбищах с растени­ями, содержащими большое количество фитоэстрогенов, приводил к снижению плодовитости стада. В дальнейшем исследователи начали изучать влияние фитоэстрогенов на функции организма человека, а также оценивать их потенциальные эффекты при наиболее распространенных патологических состояниях.

Было замечено, что у жителей Азии, традиционно употребляющих в пищу большое количество продуктов сои, риск развития кардиоваскулярной патологии, не­благоприятных явлений в менопаузе, сахарного диабета, ожирения и гормонопосредованных онкологических забо­леваний значительно ниже, чем среди населения европей­ских государств и стран Северной Америки. Выяснение того, какие именно компоненты сои оказывают столь выраженное влияние на распространенность указанных заболеваний, стало предметом последующего научного поиска, который продолжается до настоящего времени. Наиболее перспективным направлением исследований является изучение биологических эффектов фитоэстроге­нов, содержащихся в сое, а сами они рассматриваются как соединения, оказывающие воздействие на эндокринную систему.

Строение, классификация и метаболизм

Фитоэстрогены представляют собой гетерогенную группу растительных соединений нестероидной структуры. Их химическое строение отличается от такового естественных эстрогенов, секретируемых яичниками в организме женщины. Отмечена антагонистическая ак­тивность фитоэстрогенов по отношению к естественным эстрогенам как in vitro, так и in vivo (Tham D.M. et al., 1998). Наиболее важные свойства фитоэстрогенов в организме человека можно разделить на эстрогенные, антиоксидант­ные и протекторные. Выделяют три класса фитоэстрогенов: лигнаны, стильбены и флавоноиды (Lutomski J. et al., 1993). К лигнанам относятся секоизоларицирезинол и метаирези­нол, к стильбенам – ресвератрол. Представители флавоно­идных фитоэстрогенов делятся на 4 группы: изофлавоны, изофлавононы, изофлаваны и куместаны. Изофлавононы и изофлаваны являются метаболитами дайдзеина и могут быть выявлены только в организмах животных.

Наиболее известными и хорошо изученными фито­эстрогенами являются флавоноиды (изофлавоны) и лигнаны. Фитоэстрогены, как правило, имеют форму гли­козида (рис.).

Описанные классы фитоэстрогенов были найдены в различном количестве в большинстве растительных продуктов. Растительные источники фитоэстрогенов приведены в таблице.

Количество изофлавонов в рационе населения азиат­ских стран колеблется в пределах 20-100 мг/сут. В Японии, по разным оценкам, этот показатель варьирует от 23 до 200 мг/сут. Суточная доза изофлавонов на чело­века в Корее составляет 14,88 мг, включая 7,32 мг генисте­ина, 5,81 мг дайдзеина и 1,75 мг глицитеина. Основным источником изофлавонов в рационе являются тради­ цинные продукты из сои (тофу, соевая лапша) (Kim J.-S. et al., 2001). Для сравнения: в США иммигранты из Япо­нии потребляют только около 10 мг изофлавонов в день (Brouns F., 2002), что, несомненно, связано с традици­онным пищевым поведением жителей стран Северной Америки (повышенным потреблением мяса, углеводов и сниженным потреблением бобовых культур, включая сою). Вместе с тем европейская диета характеризуется высоким содержанием лигнанов, обусловленным включе­нием в рацион льняного масла, круп, отрубей и бобовых культур. Тем не менее в исследованиях было показано, что общее потребление изофлавонов среди жителей Европы значительно ниже по сравнению с таковым для населения Азии. В Нидерландах, Италии, Ирландии и Великобрита­нии суточный уровень потребления изофлавонов на чело­века оценивается в 3-11 мг (Van Erp-Baart M.A. et al. 2003).

В последние десятилетия было проведено множество испытаний, в которых in vivo и in vitro изучались эффекты фитоэстрогенов. Несмотря на то что в этих работах были выяснены многие аспекты действия фитоэстрогенов, все еще остается ряд нерешенных вопросов относительно их биодоступности, а также метаболизма в кишечнике и печени. Известно, что важную роль в метаболизме изофлавонов и лигнанов играет микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Setchell K. et al., 1999). Боль­шинство изофлавонов содержатся в растениях в виде неактивных β-D-гликозидов (Miksicek R. et al., 1995). Гидролиз гликозидов в ЖКТ происходит под действием кислот желудочного секрета, кишечной и бактериальной β-глюкозидазы. В результате этого процесса происходит образование активных агликонов, в том числе генистеина и дайдзеина. Дальнейший метаболизм указанных со­единений, включая реакции дегидрокарбоксилирования и деметилирования, продолжается в кишечнике. В пе­чени и эпителии тонкого кишечника может происходить конъюгация метаболитов с глюкуроновой и/или серной кислотой. Конъюгация изофлавонов с серной кислотой катализируется сульфотрансферазой. Конъюгированные метаболиты фитоэстрогенов в дальнейшем попадают в си­стему кишечно-печеночной циркуляции. После высвобо­ждения конъюгированных метаболитов фитоэстрогенов с желчью может происходить их реабсорбция и деграда­ция в толстом кишечнике (Kurzer M., 1997). Фитоэстро­гены и их метаболиты были обнаружены в желчи, кале, моче, слюне и грудном молоке человека (Murkies A. et al., Bingham S. et al., 1998).

Биологические эффекты фитоэстрогенов

Профилактика кардиоваскулярной патологии

В ряде исследований было показано, что изофлавоны способны снижать риск возникновения кардиоваскуляр­ной патологии (Nestel P., 2004). Как известно, в перимено­паузальном периоде у женщин значительно увеличивается риск развития ишемической болезни сердца и атероскле­роза. Основным фактором повышения этого риска, ве­роятно, является снижение уровня эндогенных эстроге­нов. Фитоэстрогены могут противодействовать факторам риска кардиоваскулярной патологии: снижают уровень холестерина (ХС) и повышают эластичность стенки кро­веносных сосудов. Результаты исследований выявили несколько механизмов снижения риска сердечно-сосуди­стых заболеваний на фоне потребления фитоэстрогенов.

Установлено, что фитоэстрогены уменьшают уровень общего ХС, а также липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов. Такой эффект может дости­ гаться за счет уменьшения абсорбции ХС и повышения секреции желчных кислот (Kurzer M. et al., 1997). Фито­эстрогены также обладают прямыми и непрямыми ан­тиоксидантным действием. Так, они могут оказывать влияние на активность некоторых антиоксидантных ферментов: каталазы, супероксиддисмутазы и глута­тионредуктазы (Benassayag C. et al., 2002). Изофлавоны оказывают положительное влияние на системную гемо­динамику и подавляют окисление ЛПНП (Messina M., 200). Как ингбитор тирозинкиназы, генистеин подавляет агрегацию эритроцитов (Tham D.M. et al., 1998). Резуль­таты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более низкой частоте кардиоваскулярной патологии при долгосрочном потреблении продуктов из сои. Было также показано, что этот риск повысился у лиц, эмиг­рировавших из стран Азиатского региона в европейские государства и США (Adlercreutz H. et al., 1997). Продукты из сои способны регулировать обмен липопротеинов. На фоне потребления этих продуктов повышается уро­вень ХС липопротеинов высокой плотности, снижаются уровни ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности, подавляются окисление ХС ЛПНП, активность и агре­гация тромбоцитов (Anderson J.B. et al., 1999; Cassidy A. et al., 1999).

Антирезорбтивная активность

Снижение концентрации эндогенных эстрогенов в ор­ганизме является одной из причин потери костной массы и дезорганизации пространственной структуры костной ткани, обусловливающих развитие остеопороза. Резуль­таты эпидемиологических исследований показали, что фитоэстрогены, особенно выделенные из продуктов сои изофлавоны, могут играть важную роль в профи­лактике данной патологии. Фитоэстрогены обладают активностью, подобной таковой эндогенных эстроге­нов человека, а следовательно, могут противодейство­вать процессам резорбции костной ткани. Установлено, что изофлавоны способны ингибировать активность остеокластов и стимулировать активность остеобластов (Cassidy A., 2003). Кроме того, эти соединения могут ока­зывать положительное влияние на метаболизм костной ткани посредством стимуляции синтеза витамина D (Button B. et al., 2004).

Фитоэстрогены, вероятно, не только оказывают по­ложительный эффект на процессы резорбции и формирования костной ткани, но действительно способны предотвращать прогрессирование остеопороза (Kurzer M. et al., 1997). Среди жителей стран Азиатского реги­она частота данной патологии значительно ниже, чем в остальной популяции. У проживающих здесь женщин такая распространенная при остеопорозе травма, как перелом шейки бедра, встречается намного реже, чем у жительниц европейских государств (Duncan A.M. et al., 2003). Существуют также доказательства того, что низкая частота переломов среди женского населения азиатских стран связана с типом потребляемого белка. По всей ви­димости, существует и взаимосвязь между количеством белка животного происхождения в рационе и риском пе­реломов шейки бедра. Увлечение содержания животного белка в рационе приводит к повышению экскреции каль­ция с мочой и, таким образом, к постепенному развитию остеопороза (Kleszcz H., 1994).

Было показано, что генистеин и биоханин А ин­гибируют образование остеокластов и стимулируют активность остеобластов (Branca F., 2003; Lee K. et al., 2005). В двойном слепом рандомизированном контролированном исследовании у постменопаузальных женщин с диагностированной остеопенией, получавших генистеин в дозе 54 мг/сут в течение 24 мес, наблюдались повышение плотности костной ткани позвоночника, шейки бедренной кости, а также улуч­шение биохимических показателей формирования и резорбции костной ткани (Marini H. et al., 2007). Ре­зультаты другого исследования свидетельствуют, что повышенное потребление изофлавонов в течение 6 мес (56 мг, ≥90 мг) приводило к увеличению показателя минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника на 2,4 и 2,2% соответственно (Atkinson S.A. et al., 2001). В другом клиническом ис­следовании добавление в рацион женщин изофлавонов (90 мг/сут) приводило к сокращению пери- и постме­нопаузальной потери костной ткани. Наиболее выраженный эффект наблюдался в поясничном отделе позвоночника (Potter S.M. et al., 1998).

В ряде исследований также было установлено, что су­точное потребление 100 мг соевых продуктов оказывает положительное влияние на вес и плотность костной ткани (Cassidy A., 2003). Таким образом, добавление в рацион соевых продуктов может быть эффективным методом профилактики остеопороза.

Противоопухолевая активность

Результаты эпидемиологических исследований свиде­тельствуют о наличии зависимости между значительным количеством сои в рационе и снижением риска развития некоторых видов онкопатологии (Messina M.J. et al., 2001). Примером популяции с высоким потреблением продуктов сои является население Японии. Так, потребление изоф­ лавонов в Японии достигает 200 мг/сут, тогда как в США аналогичный показатель находится на уровне 5 мг/сут (Yamamoto S. et al., 2003). Противоопухолевые свойства фитоэстрогенов связаны с их сродством к β-рецепторам эстрогена, обладающим антипролиферативной актив­ностью. Эти соединения также характеризуются антиок­сидантными свойствами и ингибируют ангиогенез. Лиг­наны и изофлавофоны способны подавлять активность ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов. Как известно, активная продукция последних приводит к подавлению синтеза эстрогенов. Таким образом, лиг­наны и изофлавофоны могут косвенно повышать актив­ность синтеза эстрогенов за счет подавления выработки стероидных гормонов и, следовательно, могут оказывать влияние на риск развития эстрогензависимых онкологи­ческих заболеваний (Prescha A. et al., 2008). Фитоэстрогены способны также ингибировать канцерогенез за счет ак­тивации апоптоза опухолевых клеток (Mense S.M. et al., 2008).

В ряде эпидемиологических исследований была по­казана взаимосвязь между потреблением большого количества сои и заболеваемостью раком грудной железы и смертностью вследствие этого заболевания. По данным популяционных исследований, концентрация генисте­ина в биологических жидкостях представителей насе­ления азиатских стран может превышать аналогичный показатель у жителей Европы в 7-110 раз. При этом было замечено, что у женщин, проживающих в Азиатском ре­гионе, рак грудной железы встречается в 4 раза реже, чем у жительниц стран, расположенных в западной части ма­терика. На первый взгляд, такое различие может быть об­условлено генетическими причинами, однако дальнейшие исследования показали, что у женщин, эмигрировавших из Азии в США, протекторного эффекта в отношении раз­вития рака грудной железы не наблюдалось (Yamamoto S. et al., 2003; Cassidy A., 2003; Ziegler R.G., 2004).

В настоящее время наиболее важным фитоэстроге­ном в профилактике рака грудной железы считается генистеин. Его противоопухолевая активность в предста­тельной и грудной железах были продемонстрированы в исследованиях in vivo и in vitro. Результаты экспери­ ментов на клеточных культурах показали антипролифе­ративное действие генистеина, причем в отношении как эстрогензависимых, так и эстрогеннезависимых клеток (Grynkiewicz G. et al., 2000).

Защитное влияние генистеина, нейтрализующее эффекты канцерогенных агентов, достигается за счет различных факторов. Ферменты класса протеинкиназ известны тем, что играют важную роль в функционировании клетки, участвуют в регуляции и передаче хи­мических сигналов от рецептора к ядру, индуцирую­щих экспрессию генов. Одним из главных механизмов противоопухолевого действия генистеина является ин­гибирование тирозинкиназы, которая может находиться в клеточной мембране и связываться с активирующими лигандами (Grynkiewicz G. et al., 2000). Предполагают, что генистеин не только напрямую ингибирует обра­зование опухоли, но и косвенно препятствует неоанги­огенезу и таким образом способствует гибели раковых клеток из-за недостатка кислорода и питательных веществ (Cassidy A., 2003).

Было показано, что высокое содержание соевых про­дуктов в рационе населения Китая и Японии снижает риск развития онкопатологии грудной железы и коло­ректального рака. Исследования на клеточных культурах и in vivo свидетельствуют о том, что изофлавоны могут снижать риск онкопатологии у людей (Mason P., 2001). Доказано, что у жительниц стран Азиатского региона суточное потребление 10 мг изофлавонов приводит к сни­жению риска рака грудной железы на 12%, а при повыше­нии в рационе содержания этих эстрогенов до ≥20 мг/сут вероятность развития данной патологии ниже на 29%. Содержание указанных веществ в рационе западноевро­пейской женской популяции, как правило, было низким (<1 мг/сут) и не коррелировало с риском развития рака грудной железы (Wu A.H. et al., 2008). Аналогичные ре­ зультаты исследований протекторного влияния лигна­нов были получены и среди жительниц Канады. Так, было показано, что потребление лигнанов отрицательно коррелирует с риском развития рака грудной железы, но только у женщин с избыточным весом и ожирением (ИМТ >25 кг/м2; Cotterchio M. et al., 2008). Результаты эпи­демиологических исследований также свидетельствуют о том, что фитоэстрогены могут предотвращать развитие рака предстательной железы и эндометрия (Hedelin M. et al., 2006).

Влияние на организм женщины

Как уже было отмечено, в ряде исследований высказы­валось мнение о протекторном влиянии фитоэстрогенов на женский организм, снижающем вероятность таких пато­логических состояний, как рак грудной железы, остеопороз и перелом шейки бедра. Вместе с тем в одном из последних обзоров отмечается, что в настоящее время информации для однозначного вывода о противоопухолевой активности фитоэстрогенов недостаточно. Несмотря на то что пред­варительные исследования in vitro продемонстрировали ингибирующее действие изофлавонов на рост опухоле­вых клеток, для оценки эффектов изофлавонов у женщин с повышенным риском рака грудной железы необходимы дополнительные испытания (Messina M. et al., 2006). Тем не менее авторы недавних эпидемиологических иссле­дований пришли к выводу о том, что при раке грудной железы потребление продуктов из сои не только безопасно, но и действительно снижает смертность и частоту рециди­вов данной патологии (Shu X.O. et al., 2009).

Как известно, вазомоторные симптомы, обусловлен­ные недостаточностью эндогенных эстрогенов, отличаются распространенностью в женской популяции, осо­бенно в период менопаузы. Заместительная гормональная терапия широко используется как эффективный метод коррекции указанных состояний. Однако повышенный риск побочных явлений на фоне такого лечения все чаще привлекает внимание пациенток и врачей к альтернатив­ным терапевтическим подходам, наиболее популярным из которых является использование продуктов и пищевых добавок, богатых фитоэстрогенами.

Пока неизвестно, насколько эффективно фитоэстро­гены способны минимизировать отрицательные явления при гипоэстрогении, обусловленной овариэктомией, ме­нопаузой либо другими причинами. Результаты послед­него обзора Кокрановского сотрудничества показали, что в настоящее время убедительные доказательства способ­ности фитоэстрогенсодержащих диетических добавок эф­фективно снижать частоту или тяжесть таких симптомов, как приливы и ночная потливость, отсутствуют; вместе с тем позитивное влияние использования концентра­тов генистеина требует проведения новых исследований (Lethaby A. et al., 2013). Авторы другой работы пришли к выводу, что применение фитоэстрогенов, в частности генистеина, может замедлять процесс старения кожи, а также способствовать синтезу гиалуроновой кислоты (Estrogen and Hormonal Treatments, Pharmaxchange, 2011).

Влияние на организм мужчины

Противоопухолевые эффекты генистеина в пред­стательной железе были продемонстрированы в исследованиях in vivo и in vitro. Результаты экспериментов на клеточных культурах показали антипролиферативное действие генистеина, причем в отношении как эстрогенза­висимых, так и эстрогеннезависимых клеток (Grynkiewicz G. et al., 2000). Было показано, что высокое содержание соевых продуктов в рационе жителей Китая и Японии снижает риск рака предстательной железы (Mason P., 2001).

Что касается безопасности фитоэстрогенов для мужского организма, то результаты метаанализа 15 рандомизированных плацебо контролированных исследований свидетельствуют о том, что ни продукты из сои, ни пищевые добавки, содер­жащие изофлавоны, не оказывают влияния на биодоступ­ную концентрацию тестостерона у мужчин (Dabrowski W.M., 2004). Кроме того, изофлавоны не имеют эффектов на состав и объем эякулята, количество и подвижность сперматозо­идов (Mitchell J.H., 2001; Dabrowski W.M., 2004).

Влияние на организм ребенка

В ряде обзоров высказывается мнение о необходимо­сти проведения дополнительных исследований с целью выяснить влияние фитоэстрогенов на организм ребенка. Однако авторы этих работ не выявили никаких небла­гоприятных явлений, ассоциированных с применением фитоэстрогенов в детской популяции (Miniello V.L. et al., 2003; Chen A. et al., 2004). В настоящее время не обнару­жено негативного действия детских питательных смесей на основе сои на процессы роста, развития, репродуктив­ную функцию, а также на функцию иммунной и нервной систем по сравнению с обычными питательными смесями на основе коровьего молока (Merritt R.J. et al., 2004).

Тем не менее, несмотря на возможность применения детских смесей на основе сои для обеспечения нормального роста и развития ребенка, согласно клиническим ре­комендациям Американской академии педиатров, показа­ния для использования указанных продуктов ограничены галактоземией и наследственным дефицитом лактазы, а также ситуациями, когда предпочтительной является вегетарианская диета (Bhatia J. et al., 2008).

Выводы

За последние 20 лет представление об эффектах фитоэстрогенов претерпело значительные изменения – от опасений по поводу негативных эффектов до понимания высокой безопасности и потенциальной пользы применения в различных группах пациентов. Накопленная база экс­периментальных и клинических данных свидетельствует о наличии широкого спектра биологических эффектов фитоэстрогенов в организме человека. Благодаря проти­воопухолевой, антирезорбтивной и гиполипидемический активности фитоэстрогены могут находить применение в таких направлениях медицины, как ревматология, кардиология и онкология. Кроме того, препараты генистеина рассматриваются как перспективные средства в гинеко­ логии у пациенток в перименопаузальном периоде, также они могут замедлять процессы старения кожи. Вместе с тем необходимо понимать, что фитоэстрогены явля­ются гетерогенной группой биологически активных со­единений, эффекты отдельных представителей которой изучены недостаточно.

Как и в случае таких факторов, как алкоголь и ко­феин, умеренное потребление сои и других продуктов, содержащих фитоэстрогены, может иметь преимущества и недостатки. Лица, рацион которых содержит подобные нутриенты, должны помнить об их влиянии на эндокрин­ную систему и корригировать свои пищевые привычки с учетом этого обстоятельства. У здоровых лиц умеренное потребление фитоэстрогенов с пищей не должно вызывать никаких опасений. Однако не следует считать, что диета на основе продуктов, содержащих фитоэстрогены, оказы­вает исключительно положительное влияние при любом заболевании. Пациенты старшего возраста, особенно с повышенными уровнями ХС, вероятно, могут получить наибольшую пользу от употребления таких продуктов, включая улучшение состояния опорно-двигательного ап­парата и кардиоваскулярной системы, а также снижение риска развития онкопатологии. Беременным, кормящим и планирующим беременность женщинам следует ис­пользовать продукты сои с осторожностью, а также иметь в виду, что питательные смеси на основе сои могут быть не лучшим выбором для их детей. Умеренность, по всей видимости, является ключевым принципом успешного применения фитоэстрогенов. Кроме того, еще предстоит ответить на вопрос о том, что же играет ключевую роль в снижении риска канцерогенеза, переломов и реализации гиполипидемических эффектов на фоне диеты на основе сои, – содержащиеся в соевых продуктах изофлавоны или сам соевый белок и другие его компоненты.

ИНФОРМАЦИЯ

Источник: W. Kapczynski. Fitoterapia we wspolczesnym postepowaniu leczniczym w ginekologii i poloznictwie Borgis. Postepy Fitoterapii 2/2000 E. Kwiatkowska. Fitoestrogeny – rola prozdrowotna i zawartosc w produktach Borgis. Postepy Fitoterapii 2/2009

Перевод: Игорь Кравченко

Номер: Medical Nature № 1 (21) | Червень 2017