7 грудня, 2017
Теоретичне обґрунтування трофічної терапії хронічного простатиту ректальними формами сампросту
Хронічний простатит (ХП) є досить поширеним захворюванням і вважається одним із найбільш актуальних патологічних процесів в організмі чоловіків. ХП лікувати доволі складно, тож фахівці у світі дотримуються різних поглядів на терапію цього захворювання [1].
Передміхурова залоза (ПЗ) вважається гормонозалежним органом, функції якого контролюють статеві гормони. Унаслідок цього за наявності певних анатомо-функціональних особливостей і під впливом екзогенних чинників виникає феномен сумації факторів, що сприяє реалізації неспецифічного запального бактеріального (або абактеріального) процесу в ПЗ.
Відтак до сприятливих для розвитку запального процесу анатомо-фізіологічних особливостей простатовезикулярного комплексу (ПВК) належать:
• наявність подовжених вивідних протоків простатичних ацинусів із криптоподібною слизовою;
• слабкість гладком’язових структур сфінктерів протоків;
• наявність щільної фіброзної капсули, у деяких осіб – зі щільним фіброзним каркасом, що здатний посилювати розлади мікроциркуляції і спричиняти підвищення внутрішньопростатичного тиску при рефлюксі;
• велика щільність судинних анастомозів між венами таза й судинами ПЗ з їхньою анатомічною неоднорідністю;
• наявність генетично детермінованої схильності індивідуума до стану гіпоандрогенії та гіперестрогенії зі зменшенням андрогенчутливих рецепторів у гормонзалежних тканинах [2].
Феномен виникнення рефлюксу запального субстрату з великою кількістю бактеріальних агентів із порожнин ацинусів до інтерстицію ПЗ є одним із найбільш відомих патогенетичних механізмів формування хронічного запалення [3]. Хронічне запалення підтримується тривалоіснуючим рефлюксом ацинарного субстрату, до якого згодом додається сечовий компонент з наступним формуванням великих вогнищ запалення, які здатні грубо змінювати архітектоніку судинних капілярів і нормальних ацинарних структур. Зазначені стани в чоловіків вікової категорії після 40 років часто супроводжуються розвитком гіперпроліферації клітин простатичного епітелію вікарного характеру.
Вважається, що нормальне забезпечення процесів проліферації простатичних клітин у чоловіків залежить від рівня активного метаболіту тестостерону – дегідротестостерону, що регулюється ферментом 5-альфа-редуктазою (J. Oesterling et al., 1991; М. Paubert-Braquet et al., 1997). Порушення метаболізму в тканинах ПВК асоціюється із неспецифічно запальними змінами в них. Формування останніх є суто індивідуальним для кожного пацієнта.
Інфекційний запальний процес у структурах ПВК найчастіше розвивається у молодих чоловіків унаслідок індивідуальних особливостей ПВК, що сформувались у пубертатному періоді, або умов статевого життя (кількість партнерів, частота сексуальних стосунків, особливості мікрофлори статевих органів, імунний статус особи тощо). Клініко-морфологічні прояви хронічного запального процесу в ПЗ починають формуватися у чоловіків приблизно в 30-річному віці, а після 40 років до них додається гіперпластичний компонент.
Визначається важлива роль неспецифічного запалення при формуванні доброякісної гіперплазії ПЗ (ДГПЗ) [4-6] у понад 40% усіх випадків та наявність високої кореляції між існуванням ХП та ризику розвитку раку передміхурової залози (РПЗ) [7-10]. Вогнища запальної атрофії в тканині ПЗ вважаються гістологічним предиктором інтраепітеліальної неоплазії і РПЗ.
З метою вирішення питань, пов’язаних з цією актуальною проблемою, створюється робоча класифікація рівнів запального компонента в тканинах ПЗ з розробкою гіпотетичної градації гістологічної агресивності гіперпластичних процесів [11], що ґрунтується на математичній моделі кореляції між рівнями простатспецифічного антигена плазми та морфологічними ознаками виразності неопластичної агресії [12].
Наразі вирішення зазначеної проблеми вбачається складним завданням через неможливість на нинішньому етапі чітко визначити епідеміологію ХП та існування його безсимптомних форм; унаслідок відсутності державних скринінг-програм, неінвазивних методів діагностики морфологічних змін у тканинах ПВК, чітких поглядів на ультраструктурні особливості різних процесів у ПВК тощо.
Безумовно, важливу роль відіграють генетичні передумови, що сприяють виникненню захворювань ПЗ.
Зміни тканини ПЗ формуються завдяки реалізації різних внутрішніх (генетичний і гормональний фактори, рівні цитокінів, фактори росту, в тому числі біогенні регуляторні пептиди, порушення тазового та органного кровообігу) та зовнішніх (запальна реакція, мікробна інвазія) чинників. Однак провідну клініко-морфологічну роль відіграє запальна реакція в інтерстиції та протоках структур ПВК, що розвивається на тлі генетичної схильності.
Науково доведено існування певних генів, пов’язаних із наявністю прогресії запалення (MIC1 – трансформуючий фактор росту, який регулює активність макрофагів; IL1RN – кодон білків у популяції інтерлейкіну‑1 (IL-), інгібітор прозапального IL‑1α і IL‑1β; промотор IL‑8 4q13-2, що кодує IL‑8 та IL‑10 як посередника запалення) та генною регуляцією канцерогенезу в тканинах простати (RNASEL 1q25 – антивірусна й антипроліферативна роль інтерферонів; MSR1 8p22 – регулятор рецепторів макрофагів; GST-P1 11q13 – антиканцерогенний регулятор сполучення глутатіону; TLR4 9q32-33, TLR1, TLR6 та TLR10 хромосоми 4p14 і MIC1 – регулятори активності макрофагів) [13].
За результатами метааналізу наукових даних стосовно контамінації тканини ПЗ статевими інфекціями [14] було встановлено роль останніх у формуванні бактеріальної ініціації хронічного запалення, яке згодом набувало абактеріального характеру з поступовою прогресією та високим ризиком розвитку РПЗ.
Сучасні дані щодо проблеми простатичної інтраепітеліальної неоплазії (PIN) і формування РПЗ вказують на значно більшу частоту виявлення останніх в осіб із хронічним запаленням, ніж у чоловіків без нього. В осіб із РПЗ дослідження біоптатів ПЗ [15] встановило ознаки попереднього запального компонента у понад 80% випадків.
Хронічний запальний процес призводить до значних проліферативних змін, із місцевим накопиченням надлишку продуктів оксидативного стресу та активною післятрансляційною модифікацією фрагментів ДНК у простатичному епітелії. На моделі ПЗ щурів було визначено здатність уропатогенів (E. coli) ініціювати оксидативний стрес, пролонгацію процесів запалення з дисфункцією та руйнацією гладких м’язів, реактивною дисплазією та ризиком формування вогнищ неоплазії з атипією [16, 17].
Маркером запально-деструктивного процесу в простаті є надлишок кристалів сечової кислоти, що стимулює вироблення надлишку прозапальних цитокінів [18] із залученням до процесу інших запальних агентів. Окремою ознакою цього процесу є пошкодження епітелію з утворенням надлишку амілоїдних тілець, що формуються в зоні запальних інфільтратів [19, 20]. Подальші пошкодження клітин за таких умов провокують виникнення компенсаторної клітинної проліферації з ризиком зростання маси гіперпластичного компонента або виникнення неопластичних змін у епітеліальних клітинах [21].
Безумовним у таких випадках є зв’язок між вищезазначеними порушеннями та утворенням надлишкових сполук метаболізму сечової кислоти у вигляді інтерстиціальних депозитів, що спроможні підсилювати асептичний запальний процес з високим ризиком рецидиву інфекції.
Джерелом окислювальних реакцій, які здатні викликати гіперпластичні або передракові стани в тканині й чинять негативний вплив на ДНК, є підвищений вміст вільних радикалів у макрофагах і нейтрофільних інфільтратах [22].
Практично в усіх сучасних дослідженнях із ХП вказується на дисбаланс у системі вільнорадикального окислення (ВРО) як на один із найважливіших факторів промоції запалення.
Механізм так званого оксидативного стресу полягає у надлишковій продукції сполук арахідонової кислоти, простагландинів і циклооксигеназ (ЦОГ) унаслідок вільнорадикального руйнування клітинних біомембран із високим рівнем клітинної проліферації в простатичній тканині. Коливання показників системи ВРО полягає також і в збільшенні вмісту сполук антиоксидантної системи (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіон-S-трансфераза тощо) [53].
Порушення системи ВРО може бути характерним при ХП, який поєднується із розвитком запального процесу у верхніх сечових шляхах (хронічний пієлонефрит) у вигляді активації гідроперекисів у біомембранах клітин ниркового епітелію. Запалення при цьому чітко підтверджується лабораторними тестами [29]. Деструкційні
процеси у клітинах простатичного епітелію характеризуються активною продукцією сполук пероксидації ліпідів: малонового діальдегіду, дієнових кон’югат, основних мембранних фосфоліпідів та їхніх цитотоксичних лізоформ, надлишок яких можна виявити у різних субстратах.
Процеси активації порушень системи ВРО в умовах гострої калькульозної обструкції відображають порушення балансу між анти- й прооксидантними системами із розвитком так званого оксидативного стресу [58], в основі патофізіології якого є зміни пенетрації біомембран гідропероксидним аніоном та дисбаланс їхнього вмісту. Мембранопошкоджувальна дія продуктів перекисного окислення ліпідів і подальші порушення клітинного метаболізму є основною ланкою патогенезу хронічного запального процесу в усіх відділах сечостатевої системи, тим більше у структурах ПВК, тож активація ферментних і неферментних систем антирадикального захисту належить до заходів органотропної корекції.
Одним із відомих механізмів ушкодження тканини ПВК є зміни місцевого гормонального фону з надлишковим вмістом естрадіолу та порушенням його зв’язування з місцевими рецепторами клітин-мішеней.
Ознаки естрогенної ініціації молекулярних подій типу «імпринтингу» (сайленсинг) також мають відношення до індукції запальної відповіді в межах ПВК із триваючим поглибленням запальних змін та ризиком розвитку передракових станів. Дослідження експериментальної гіперестрогенізації ембріонів щурів встановило збільшення відсотка вад розвитку з виникненням зон запалення, дисплазії або PIN у тканинах ПВК [7].
Одним із визнаних фундаментальних промоторів запалення в структурах ПВК є порушення синтезу оксиду азоту (NO) на органному та загальному рівнях. Початкові структурні зміни з декомпенсацією нормальних фізіологічних механізмів органної регуляції тісно пов’язані з підвищенням рівнів NO та формуванням стійкої тканинної гіпоксії із надлишком вмісту активної NO-синтетази (iNOS), що виступає активним деструктивним промотором [23].
На тлі гіперпродукції зазначених сполук відбувається характерна імунна імпрегнація в епітелії гіперплазованих клітин простати з високим ризиком індукції PIN порівняно з нормальною тканиною.
Запалення вважається процесом, що охоплює різноманітні генетичні, гуморальні (цитокіни) та клітинні (лейкоцити) чинники. Запальне ушкодження структур ПВК виникає завдяки надлишку прозапальних факторів (синтез вільних радикалів, ЦОГ-активність тощо) у ділянці його виникнення, тому в більшості випадків він поступово, але невпинно прогресує [24]. Вплив низки різнорідних факторів негативно позначається на структурі білків – з наступним виникненням їхніх післятрансляційних генних модифікацій та порушенням процесів репарації ДНК, апоптозу та активацією клітинної гіперпроліферації [25].
Виникнення вогнищ вірусного чи бактеріального запалення у структурах ПВК здатне спричиняти розвиток надлишкової проліферації з формуванням вогнищ доброякісної гіперплазії та ризиком виникнення PIN. Останнє пов’язують із наявністю двох сімейних генів: РНК-SEL (пов’язаний з геном HPC1 і регуляцією вірусної РНК) та MSR1 (код субодиниці макрофагпоглинаючого рецептора, здатний до зв’язування з бактеріальними ліпополісахаридами) [26].
Гіпертрофія структур ПЗ при запаленні відбувається завдяки хронічному впливу запальних агентів (вірусних, бактеріальних), здатних до геномного пошкодження якщо не власне бактеріальним агентом, то різними продуктами запалення.
Формування запальної промоції у парауретральних зонах ПЗ відбувається завдяки різним патофізіологічним механізмам, головними з яких є бактеріальна інвазія та підвищення внутрішньоуретрального тиску з рефлюксом сечі до простатичної тканини.
Крім того, сприятливими чинниками розвитку гіперплазії ПЗ є такі екзогенні фактори, як порушення пуринового обміну, надлишок екстрактивних речовин та солі у харчовому раціоні, низький рівень тестостерону із змінами інших гормональних профілів, сексуальні дизритмії, низка професійних чинників тощо [7].
Фактор інтрапростатичного рефлюксу в ПВК, що завжди є субклінічним, при ДГПЗ підсилюється через інфравезикальну обструкцію і стає провідним механізмом поглиблення хронічного запалення [3], що супроводжується потужним оксидативним стресом, із подальшим розвитком реактивної дисплазії та ризиком пухлинного росту. Морфологічні порушення за таких умов корелюють із високою відповідністю процесам з PIN-ураженням у простатичному епітелії.
Незважаючи на значну обізнаність фахівців у гістологічних та клінічних аспектах перебігу ХП та ДГПЗ, поки мало що відомо про молекулярні механізми їхнього прогресування. Отже, наявність запалення в ПЗ – доволі поширений процес, що виникає унаслідок впливу низки поліморфних факторів, із яких генетична схильність та мікробна контамінація відіграють провідну роль. Поєднання хронічного абактеріального запалення з гіперпластичними вогнищами в тканинах ПЗ сприяє обтяженню та прискоренню прогресування патології [27].
Важливу роль запалення у розвитку РПЗ можна пояснити впливом стійкого місцевого рівня прозапальних медіаторів, що спричиняють модуляцію генетичних (геномна промоція канцерогенезу) та метаболічних (оксидативний стрес) умов різкої дерегуляції апоптозу.
Отже, хронічне запалення – одне з найбільш поширених і потужних механізмів пошкодження структури та функції ПЗ [3, 12] з високим відсотком формування гіперпроліферативного процесу, що потребує постійного пошуку ефективних методів лікування. На сучасному етапі розвитку медицини перспективними засобами терапії патології ПЗ вважаються біогенні пептиди з високою органотропністю до тканин ПВК.
Призначення препаратів, що здатні справляти протизапальний, антибактеріальний та трофічний ефекти, часто стає альтернативою традиційній терапії, особливо у випадку абактеріального перебігу запалення у ПЗ. Згідно із сучасними уявленнями фармакологічні ефекти препаратів для консервативної терапії ХП мають бути спрямовані на відновлення обміну речовин та місцевого імунітету, зниження виразності запальної реакції, зменшення ризику розвитку ускладнень (гіперпроліферація, склеротичні процеси) та профілактики ДГПЗ [28].
У 1990-х роках з органів і тканин тварин були виділені пептиди, що мають тканиноспецифічну дію і здатні до відновлення або оптимізації метаболізму в клітинах тієї тканини, саме з якої вони і були виділені. Термін «біорегуляторні» вказує на регуляторну здатність пептидів до стимуляції або пригнічення клітинного метаболізму за різного функціонального стану клітини.
Одним із найпоширеніших пептидних біорегуляторів став сампрост – речовина, отримана з тканин ПЗ та сім’яних пухирців великої і малої рогатої худоби. У країнах Європи, Близького Сходу та в США подібні препарати не отримали поширення, а на теренах СНГ, навпаки, накопичено 25-річний досвід лікування хворих за допомогою препаратів біорегуляторних пептидів, із яких найбільшим попитом користується саме простатоселективний пептид.
Широке використання біогенних пептидів з метою органотропного стимулюючого впливу на ПВК у країнах СНД ґрунтується на використанні субстанції сампрост, яку отримують із сім’яних залоз великої рогатої худоби.
Унаслідок відсутності ґрунтовних досліджень з вивчення впливу сампросту на оксидативний стрес немає можливості скласти цілісне уявлення про функціонування системи ВРО за різних станів запалення у ПВК, тож існує потреба в подальших дослідженнях, що особливо пов’язано з наявністю у нього прямого органотропного ефекту.
Дослідження, проведені на початку 1990-х років, сприяли активному використанню ліофілізованого екстракту з передміхурових залоз биків парентерально, а згодом і у ректальних високодозових формах (сампрост).
Головним патогенетичним чинником впливу сампросту на структури ПЗ та сім’яних пухирців людини є тканиноспецифічна активність субстанції щодо зазначених органів та їх загального стану. Доведено, що парентеральне введення субстанції реалізується лише в певних тканинах організму, при цьому кожна з форм не здатна донести 100% дозу субстанції до місця призначення [29]. Активна форма біорегуляторного пептиду сприяє посиленню метаболізму як епітеліальних структур простатичних ацинусів, так і інтерстиціальної тканини.
Разом із тим на тлі активації обміну речовин у тканинах виникає ефект підвищення чутливості рецепторного апарату із стимулюючим впливом на мікросудинну ланку з розширенням об’єму мікроциркуляторного русла, підсиленням скорочувальних рухів гладком’язових елементів сфінктерного апарату та посиленням видалення інфекційних агентів [30]. Ефективна ліквідація мікробних агентів стала можливою завдяки застосуванню ректальної форми сампросту в поєднанні з антибактеріальним препаратом [31, 32].
Важливу патогенетичну роль відіграє здатність сампросту покращувати кінетичний ефект дренування секрету з простатичних проток. Прокінетичний ефект реалізується завдяки активації функції епітелію та виділення секрету ПЗ під силою тяжіння, а також унаслідок посилення скорочувальної здатності сфінктерів проток. Це також є певним антирефлюксним компонентом при хронічному запаленні [33].
Антизапальний ефект сампросту ґрунтується на посиленні природних механізмів неспецифічного антибактеріального, антивірусного та імунологічного захисту, в тому числі він пов’язаний з активацією системи місцевих секреторних імуноглобулінів, лізоциму, пропердину тощо.
Роль трофічного впливу також полягає у зменшенні виразності процесів гідропероксидації у вогнищах запалення, корекції тканинної гіпоксії та відповідною активацією місцевих сполук. Вищезазначені ефекти були продемонстровані у низці клінічних досліджень, проведених в ДУ «Інститут урології НАМН України» [34, 35]. Завдяки наявності різних дозувань та методик лікування ефекти комерційних препаратів сампросту сприяли зменшенню виразності симптомів нижніх сечових шляхів, покращенню еректильної функції, підсиленню лібідо, збільшенню об’єму еякуляту та покращенню його характеристик [36]. Перебіг патологічних станів у ПЗ під впливом сампросту характеризується зменшенням виразності проявів, як суб’єктивних (скарги), так і об’єктивних (зменшення об’єму ПЗ, ліквідація залишкової сечі після сечовипускання, покращення структурних характеристик ПВК). Сампрост призначають у більшості випадків ХП [37-40], при синдромі хронічного тазового болю [41] компенсованої ДГПЗ [42, 43], чоловічому безплідді [44] і як компонент комплексної терапії еректильної дисфункції [45]. Призначення комплексної терапії із сампростом у хворих, що перенесли оперативне лікування аденоми ПЗ (трансуретральну резекцію), сприяло покращенню стану сечовипускання [46]. Сампрост вважається одним з ефективних засобів при консервативному лікуванні ДГПЗ в моно- [47-50] та комбінованій терапії з іншими препаратами [51].
Цікавою є наукова робота V. Gomberg і співавт., яка містить позитивну оцінку ефектів використання ректальної форми сампросту жінок із хронічним запальним захворюванням сечового міхура та гіперактивними розладами сечовипускання на тлі клімактеричних змін слизових геніталій [52].
Отже, застосування екстракту ПЗ великої рогатої худоби в урологічній практиці впродовж кількох десятиріч підтвердило позитивний вплив парентеральних та ректальних форм препарату на різні ланки інфекційно-
запального процесу в ПВК. Останні містять високі дози активної речовини (сампрост 50-100 мг), що дає змогу отримувати значно кращі клінічні ефекти при різних запальних станах у ПВК. Призначення цього виду терапії може стати одним із профілактичних напрямів лікування пацієнтів із ДГПЗ або РПЗ.
Література
1. Dennis L., Lynch C.F., Tornes J.C. Epidemiologic association between prostatitis and prostate cancer // Urology. – 2002. – Vol. 60. – P. 78-83.
2. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Использование суппозиториев Витапрост Форте и Витапрост в комплексном лечении больных хроническим неспецифическим простатитом // Здоровье мужчины. – 2011. – № 4. – С. 86-88.
3. Elkahwaji J.E., Zhong W., Bushman W. Chronic bacterial infection and inflammation incite reactive hyperplasia in a mouse model of chronic prostatitis // Prostate, 2007, Vol. 67, p. 14-21.
4. Di Silverio F., Gentile V., de Matteis A., et al. Distribution of inflammation, pre-malignant lesions, incidental carcinoma in histologically confirmed benign prostatic hyperplasia: a retrospective analysis // Eur. Urol. – 2003. – Vol. 43. – P. 164-175.
5. Kramer G., Mitteregger D., Marberger M. Is benign prostatic hyperplasia (BPH) an immune inflammatory disease? // Eur. Urol. – 2007. Vol. 51. – P. 1202-1216.
6. Nickel J.C. Prostatic inflammation in BPH: the third component? / Can J Urol. – 1994. – Vol. 1 – P. 1-4.
7. De Marzo A.M., Platz E.A., Sutcliffe S. et al. Inflammation in prostate carcinogenesis // Nat Rev. – 2007. – Vol. 7. – P. 256-269.
8. De Marzo A.M., Marchi V.L., Epstein J.I., Nelson W.G. Proliferative inflammatory atrophy of the prostate // Am. J. Pathol. – 1999. –
Vol. 155. – P. 1985-1992.
9. Nelson W.G., de Marzo A.M., Isaacs W.B. Prostate cancer // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 366-381.
10. Platz E.A., de Marzo A.M. Epidemiology of inflammation and prostate cancer // J Urol. – 2004. – Vol. 171. – P. 536-540.
11. Karakiewicz P.I., Benayoun S., Begin L.R. et al. Chronic inflammation is negatively associated with prostate cancer and high grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy // Int. J. Clin. Pract. – 2007. – Vol. 71. – P. 425-430.
12. Irani J., Levillian P., Gouion J.M., Bon D., et al. Inflammation in benign prostatic hyperplasia: correlation with prostate specific antigen value // J Urol. – 1997. – Vol. 157. – P. 1301-1303.
13. Djavan B. Lower urinary tract symptoms benign prostatic hyperplasia: fast control of the patient’s quality of life // Urology. 2003 Sep; 62
(3 Suppl 1): P. 6-14.
14. Dennis L., Lynch C.F., Tornes J.C. Epidemiologic association between prostatitis and prostate cancer // Urology. – 2002. – Vol. 60. – P. 78-83.
15. Karakiewicz P.I., Benayoun S., Begin L.R. et al. Chronic inflammation is negatively associated with prostate cancer and high grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy // Int J Clin Pract. – 2007. – Vol. 71. – P. 425-430.
16. Naber K., Weidner W. Chronic prostatitis: an infectious disease? //
J Antimicrob. Chemother. – 2000. – Vol. 46. – P. 157-161.
17. Zhou T., Yang Y., Zhang H. et al. Serenoa Repens Induces Growth Arrest, Apoptosis and Inactivation of STAT3 Signaling in Human Glioma Cells // Technol Cancer Res Treat. – 2014 Jun. – Vol. 16. – P. 12-16.
18. Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome // Nature. – 2006. – Vol. 440. – P. 237-241.
19. De Marzo A.M., Platz E.A., Sutcliffe S. et al. Inflammation in prostate carcinogenesis // Nat Rev. – 2007. – Vol. 7. – P. 256-269.
20. Drachenberg C.B., Papadimitriou J.C. Prostatic corpora amylacea and crystalloids: similarities and differences on ultrastructural and histochemical studies // J. Submicroscop. Cytol. Pathol. – 1996. –
Vol. 28. – P. 141-150.
21. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastain P.J., Platz E.A. Prostate carcinogenesis and inflammation: emerging insights // Carcinogenesis. – 2004. – Vol. 26. – P. 1170-1181.
22. Sugar L.M. Inflammation and prostate cancer // Can J Urol. – 2006. – Vol. 13 (1). – P. 46-47.
23. Baltaci S., Orhan D., Cogus C., Turkolmez K., et al. Inducible nitric oxide synthase expression in BPH, low and high grade PIN and prostate carcinoma // BJU Int. – 2001. – Vol. 88 – P. 100-103.
24. Gradini R., Realacci M., Petrangeli E. et al. Nitric oxide synthases in normal and benign hyperplastic human prostate: immunohistochemistry and molecular biology // J. Pathol. – 1999. – Vol. 189 . – P. 224-229.
25. Zheng S. A comprehensive association study for genes in inflammation pathway provides support from their roles in prostate cancer risk in the CAPS study // Prostate. – 2006. – Vol. 66 – Р. 1556-1564.
26. Nelson W.G., De Marzo A.M., Isaacs W.B. Prostate cancer / N. Engl.
J. Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 366-381.
27. Iakovets I., Iakovets E., Neіmark A., Karpenko A., Arzamastsev D. Experience in vitaprost treatment of patients with chronic abacterial prostatitis and prostatic adenoma after prostatic arteries embolism // Urologiia. 2011 Sep-Oct; (5): 33-4, 36-9.
28. Aliaev I., Vinarov A., Demidko I., Spivak L. Treatment of chronic prostatitis in prophylaxis of prostatic adenoma // Urologiia. 2012. Mar-Apr; (2): 39-40, 42-43.
29. Гурженко Ю.Н. Использование таблеток Витапрост в комплексном лечении пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями мужских половых органов // Здоровье мужчины. – 2013. – № 3 (46). – С. 81-87.
30. Kondrateva J., Nejmark A., Zheltikova J., Subbotin E. Correction of blood circulation in the prostate in patients with chronic prostatitis associated with urogenital infections // Urologiia. 2015 Mar-Apr; (2): 68-70.
31. Logvinov L., Kudriavtsev I., Kumachev K. Et al. Effectiveness of Vitaprost Plus in the treatment of patients with chronic bacterial prostatitis // Urologiia. 2013 Nov-Dec; (6): 62-4, 66.
32. Lopatkin N., Kamalov A., Mazo E. et al. Vitaprost plus in the treatment of chronic bacterial prostatitis // Urologiia. 2009 May-Jun; (3): 54-61.
33. Lopatkin N., Kamalov A., Mazo E. et al. Administration of oral vitaprost for prevention of exacerbations of chronic abacterial prostatitis // Urologiia, 2009. Jan-Feb; (1): 29-35.
34. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Использование суппозиториев Витапрост-Форте и Витапрост в комплексном лечении больных хроническим неспецифическим простатитом // Здоровье мужчины. – 2011. – № 4. – С. 86-88.
35. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Использование суппозиториев Витапрост-плюс в комплексном лечении больных хроническим неспецифическим уретропростатитом // Здоровье мужчины. – 2013, № 1 (44). – С. 93-98.
36. Demidko I., Gazimiev M., Baіduvaliev A., Lachinov Е., Saenko V. The use of vitaprost in the treatment of patients with prostate diseases // Urologiia. 2014. Jan-Feb; (1): 62-4, 66-7.
37. Горпинченко І.І., Гурженко Ю.М., Спиридоненко В.В. Використання супозиторіїв Вітапрост форте в комплексному лікуванні хворих на хронічний простатит. Інформ. повідомлення для практ. лікарів, затв. Вченою радою ДУ «Інститут урології НАМН України» 31.03.2015 р.
38. Schiller D.S., Parikh A. Identification, pharmacologic considerations, and management of prostatitis // Am. J. Geriatr Pharmacother. 2011 Feb; 9 (1): 37-48.
39. Tkachuk V., Tkachuk I. Efficiency of vitaprost in patients with chronic prostatitis // Urologiia. 2012 Jul-Aug; (4): 88, 90-1.
40. Ziganshin O., Bezpalko I., Kovalev I. Efficacy of using vitaprost in patients with infertility caused by chronic prostatitis // Urologiia. 2010. Nov-Dec; (6): 50-4 41.
41 Potts J.M. Therapeutic options for chronic prostatitis/chronic pelvic pain Syndrome // Curr. Urol. Rep. 2005 Jul; 6 (4): 313-7.
42. Гурженко Ю.Н., Бойко А.И., Гурженко А.Ю. и соавт. Опыт применения препаратов Витапрост и Витапрост Форте в лечении больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Здоровье мужчины. – 2012. – № 2 (41). – С. 73-78.
43. Gomberg V., Nad I. Efficacy of Vitaprost Forte in the treatment of аdenoma // Urologiia. 2010 Sep-Oct; (5): 35-9.
44. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н., Спиридоненко В.В. Использование препаратов группы цитомединов в комплексном лечении больных хроническим неспецифическим простатитом осложненным экскреторно-токсическим бесплодием // Материалы научно-практ. конф. «Урология, андрология, нефрология – 2015» 28-30.05.2015, Харьков. – C.137-148.
45. Tkachuk V., Al.-Shukri S., Tkacuk I., Kornienko V. Correction of erectile dysfunction in patients with chronic abacterial prostatitis // Urologiia. 2011. Nov-Dec; (6): 29-31.
46. Ergakov D., Martov A. Application of rectal suppository vitaprost plus before and after transurethral resection of the prostate // Urologia. 2013. Mar-Apr; (2): 83-84.
47. Neіmark B., Neіmark A., Nozdrachev N. The use of drug vitaprost forte in patients with benign prostate hyperplasia // Urologiia. 2013 Jan-Feb; (1): 54-56.
48. Nozdrachev N., Neіmark A., Neіmark B. Administration of vitaprost plus for prevention of infectious-inflammatory complications of transurethral prostatic resection in patients with prostatic adenoma // Urologiia, 2011 Jul-Aug; (4): 55, 57-60.
49. Shafranov D., Mariupol’skij A. Vitaprost-forte in the treatment of patients with prostatic adenoma // Urologiia, 2011 Nov-Dec; (6): 54, 56-9.
50. Sitdykova M., Zubkov A. Efficacy of vitaprost forte in the treatment of prostatic adenoma // Urologiia. 2009 Nov-Dec; (6): 27-30.
51. Pahomova A., Borovskaja T., Fomina T. et al. Comparative experimental evaluation of the efficacy of Prostamol Uno and Samprost on rat model of chronic aseptic prostate inflammation. Bull Exp Biol Med. 2011 Nov; 152 (1): 66-9.
52. Gomberg V., Nad’ I. Treatment of overactive bladder in women with vitaprost forte // Urologiia. 2010 Jul-Aug; (4): 20-5.
53. Никулина Г.Г., Король Л.В., Садовникова Л.В. Достижения и перспективы исследования антиоксидантной системы при урол. и нефролог. заболеваниях // Лаб. діагностика. – 1998. – № 1. – С. 3-7.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3-4 (10-11), листопад 2017 р.