8 грудня, 2017
Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: особенности тактики ведения пожилых пациентов
За последние годы в лечении рака предстательной железы (РПЖ) произошли существенные изменения, особенно это касается лекарственных возможностей в случаях метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). В результате глобального увеличения продолжительности жизни населения и наличия эффективных препаратов [1, 2] в ближайшем будущем число пожилых больных мКРРПЖ значительно возрастет. Пожилые пациенты, как правило, определяются как люди в возрасте более 65 лет. Но хронологический возраст сам по себе недостаточно информативен для принятия клинических решений. С 1990-х годов наблюдается увеличение использования таких терминов, как «хрупкость» и «биологический возраст», что свидетельствует о том, что врачи предпочитают классифицировать пациентов на основе их клинического состояния, функционального резерва и уязвимости. Между пожилыми и молодыми больными существуют важные различия, влияющие на выбор лечения. Для пациентов пожилого возраста характерно ухудшение работы органов, что приводит к нарушению метаболизма лекарственных средств. Возрастные физиологические изменения, такие как относительное увеличение жировой ткани и снижение мышечной массы, пониженное содержание жидкости, могут значимо влиять на фармакокинетику. Значительное число пациентов пожилого возраста принимают несколько препаратов по поводу сопутствующих заболеваний, которые могут по-разному взаимодействовать с лекарственными агентами, применяемыми для лечения опухолевого заболевания [3].
Рекомендации по лечению пожилых больных РПЖ, опубликованные Международным обществом гериатрической онкологии (SIOG), подчеркивают важность тщательной оценки сопутствующих заболеваний и состояния здоровья этой группы больных [4]. Полная гериатрическая оценка больного позволяет охарактеризовать общее состояние его здоровья, принять решение о выборе наиболее эффективного метода лечения, оценить возможную продолжительность жизни, учитывая степень агрессивности опухоли.
В настоящее время отсутствуют полноценные данные клинических исследований, которые касаются пожилых людей, поскольку при наборе пациентов к критериям исключения очень часто относили некоторые сопутствующие заболевания, низкий функциональный статус, сопутствующий прием определенных препаратов и нарушения функций органов. Все перечисленные факторы являются типичными для пациентов пожилого возраста, кроме того, врачи зачастую обеспокоены возможными токсическими эффектами исследуемых препаратов.
Следовательно, пациенты пожилого возраста, включавшиеся в исследования, в полной мере не представляли свою популяцию, и поэтому требуется осторожность в интерпретации результатов исследования в целях их использования в повседневной клинической практике [5].
При ретроспективном анализе возрастная стратификация больных мКРРПЖ подтвердила эффективность применения цитотоксических и новых гормональных препаратов у пожилых и у более молодых пациентов, хотя для первых были характерны более высокие показатели токсичности и частота редукции дозы исследуемого препарата [6-9]. Водораздел между молодыми и старшими пациентами был установлен на отметке 75 лет. Если же оценить средний возраст участников исследования, то ясно, что справедливой должна была стать отметка 80 лет. Кроме того, в повседневной клинической практике часто встречаются пациенты с мКРРПЖ старше 80 лет. В данном обзоре мы представляем доступные методы лечения мКРРПЖ у пожилых пациентов, обращая особое внимание на пользу и вред у 80-летних больных.
Пожилые пациенты и онкологические заболевания
Физиологически процесс старения связан с постепенным снижением функций органов и повышенной восприимчивостью к интеркуррентным болезням. В связи с этим отмечается высокий уровень заболеваний сердечно-сосудистой системы, снижение функции легких (нарушение податливости грудной клетки, слабость дыхательных мышц, плохой ответ на гипоксию и гиперкапнию), нарушение функции почек (уменьшение клубочковой фильтрации с последующей гипертонией), дисфункция печени, снижение резерва костного мозга [10-12]. Кроме того, пожилой возраст является фактором риска развития рака из-за длительного воздействия канцерогенов, большей восприимчивости тканей к канцерогенам окружающей среды, а также других нарушений в организме пациента (хроническое воспаление, повышение резистентности к инсулину и т. д.) [13].
Более высокая частота опухолей у пожилых людей подтверждена Национальным институтом рака (США) [14]. Кроме того, предполагается, что большинство видов рака диагностируется на более поздних стадиях у пожилых пациентов [13]. Анализ сведений об эпидемиологии РПЖ подтвердил, что пожилые пациенты более вероятно на момент постановки диагноза будут иметь рак высокой степени риска и менее вероятно, что получат один из вариантов радикального лечения [15]. Также отмечено, что мужчины в возрасте 70-75 лет имеют более высокий индекс Глисона, объем опухоли и стадию заболевания после радикальной простатэктомии, чем молодые пациенты [16].
Понятие пожилого возраста, как правило, имеет хронологический смысл, хотя нет единого мнения по определению возрастного критерия. Чаще всего в клинических исследованиях пожилые пациенты определялись возрастом старше 70 лет, но это не отражало реальную долю этих людей среди населения в целом. В соответствии с рекомендациями Национальной сети онкологических центров (NCCN) пожилые пациенты делятся на 3 категории: молодые старые (65-75 лет), старые (76-85 лет) и очень старые (>85 лет) [17]. Необходимо учитывать различные аспекты в процессе принятия решений относительно пожилых пациентов. Наиболее важным фактором является продолжительность жизни пациента, особенно когда опухоль медленно прогрессирует или проводится адъювантная терапия [12].
Термин «ослабленный пациент» – динамически гетерогенный и многогранный, включающий инвалидность, совокупность гериатрических синдромов, сопутствующих заболеваний, злокачественное заболевание и возраст, которые определяют состояние больного и делают его более уязвимым для болезни [11]. Пожилому пациенту можно провести те же процедуры, что и более молодому, но ослабленный больной будет в большей степени подвержен токсичности и неопределенности с точки зрения ответа на лечение и выживаемости [12, 18]. В итоге возраст может влиять на выбор вида лечения.
Пожилые онкологические пациенты более подвержены ранним и поздним послеоперационным осложнениям, а также риску длительного пребывания в стационаре. Кроме того, местные методы лечения, такие как лучевая терапия, радиочастотная или эндоскопическая абляция опухоли, могут хорошо переноситься, а системная терапия скорее всего неблагоприятно повлияет на качество жизни и результаты лечения пожилого пациента. К примеру, гормональные методы лечения, используемые при раке молочной железы и РПЖ, как правило, хорошо переносятся больными и имеют определенное преимущество, в то время как химиотерапия ассоциируется с более высокой частотой побочных явлений, а это может привести к серьезным нарушениям деятельности сердечно-сосудистой системы и развитию гематологической токсичности [13].
К сожалению, очень мало доказательств было доступно для выбора лечения, пока SIOG не учредил группу экспертов для разработки рекомендаций по гериатрической оценке больных раком. Изучив литературу, несмотря на недостаточное количество рандомизированных исследований, группа заявила, что гериатрическая оценка может быть ценной в онкологической практике как средство выявления нарушений (не выявленных в анамнезе и ходе рутинных физических исследований), выбора лечения и его интенсивности, лечения тяжелой токсичности, прогнозирования и показателей выживаемости. SIOG также предложила ряд инструментов (шкал и тестов), способных оценить здоровье пациентов на основе их функционального состояния, сопутствующих заболеваний, питания и полипрагмазии, когнитивных функций, психологического статуса, социально-экономических вопросов и гериатрических синдромов (табл. 1) [19].
В настоящее время комплексная гериатрическая шкала (CGA) считается основной для оценки здоровья пожилых онкологических больных в большинстве рекомендаций по злокачественным заболеваниям [17, 20]. Результаты CGA должны быть зарегистрированы в медицинской документации пациентов и доступны во время принятия решений о вариантах лечения. Рекомендовано также использовать двухэтапный подход для первоначальной оценки состояния больных с помощью различных инструментов и руководств в целях наиболее полного выявления пациентов, которые могут получить выгоду от использования шкалы CGA [17, 20].
Рекомендации по лечению пожилых больных с РПЖ
Руководящие принципы для лечения пациентов с локализованным и местнораспространенным РПЖ у мужчин старше 70 лет были разработаны SIOG в 2010 г. [21]. В 2014 г. они были обновлены новой междисциплинарной рабочей группой SIOG [4]. В соответствии с руководящими принципами SIOG принятие решений относительно больных РПЖ включает 3 этапа. На начальном этапе скрининга используется шкала G8. Затем проводится оценка сопутствующих заболеваний (по шкале CIRS-G), повседневной активности (ADL) и использования инструментальных средств (IADL), состояния питания (оценка потери веса), нейропсихологических проблем и, наконец, обратимости любых соматических нарушений.
Пожилых пациентов с РПЖ можно разделить на 3 группы: сохранные, уязвимые и ослабленные. Пациенты с индексом G8 >14 могут перенести любой вид стандартного лечения. К группе уязвимых относятся пациенты с индексом G8 ≤14. Они могут получить стандартное лечение после медикаментозной коррекции любого из следующих обратимых нарушений: заболевания II степени коморбидности; одно заболевание III степени коморбидности; ухудшение ADL на один или два пункта (кроме недержания мочи); снижение питания; обратимое гериатрическое вмешательство; депрессия, контролируемая медикаментозно. Ослабленными являются пациенты с индексом G8 ≤14, которые могут получить адаптированное лечение рака после гериатрического лечения одного или нескольких из следующих необратимых нарушений: несколько заболеваний III степени или одно сопутствующее заболевание IV степени коморбидности, более 2 ADL-аномалий, тяжелая недостаточность питания, нарушение IADL или нейропсихологические проблемы [4].
Рабочая группа SIOG также оценивала стандартные методы лечения локализованного и местнораспространенного РПЖ. Отмечено, что пациенты пожилого возраста, включенные в анализируемые исследования, продемонстрировали положительные клинические результаты, которые схожи с таковыми в подгруппах более молодых больных. Руководство SIOG рекомендует лечение, определенное на основе состояния здоровья и предпочтений пациента, а не его возраста [4]. В случаях локализованного заболевания сохранные и уязвимые пациенты с высоким риском в соответствии с классификацией D’Amico и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет должны получать стандартное лечение (простатэктомия, дистанционная лучевая терапия или брахитерапия). Пациенты с низким и промежуточным риском РПЖ могут быть включены в программу наблюдения или выжидательной тактики. Необходима осторожность при назначении андрогендепривационной терапии (АДТ) для лечения неметастатической болезни, поскольку это может привести к незначительной выгоде с точки зрения выживаемости, но при этом увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, переломов костей и сахарного диабета [4, 22].
При метастатическом гормончувствительном РПЖ в первой линии терапии показана медикаментозная (агонисты или антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) или хирургическая кастрация. Назначение антиандрогенных препаратов I поколения (бикалутамид, флутамид, нилутамид) в комбинации с кастрационной терапией или в монорежиме не дает преимуществ и в крупных рандомизированных исследованиях не показало увеличения общей выживаемости. Учитывая высокий риск развития остеопороза и переломов костей у пожилых мужчин, получающих АДТ, они должны принимать препараты кальция и витамина D после оценки исходной минеральной плотности костной ткани [23]. При развитии кастрационной резистентности новые гормональные препараты (абиратерона ацетат (АА), энзалутамид (ENZ)) и химиотерапия являются лечебными опциями, которые могут продлить жизнь пациентов.
Новые гормональные препараты хорошо переносятся и особенно подходят для бессимптомных или малосимптомных пациентов без висцеральных метастазов, а показатели выживаемости у этих пациентов пожилого возраста аналогичны таковым у более молодых пациентов. Химиотерапия также допустима, особенно у больных с выраженными симптомами и висцеральными метастазами [24]. Данные исследований позволяют предположить, что пожилой возраст не является противопоказанием к химиотерапии. На основе результатов исследования TAX 327 [25] и ретроспективного анализа лечения пациентов в возрасте 75 лет и старше [26] может быть рекомендовано применение доцетаксела 1 раз в 21 день сохранным и уязвимым пациентам пожилого возраста, а 1 раз в 7 или 14 дней – ослабленным пациентам.
Кабазитаксел или гормональные препараты (АА и ENZ) могут быть использованы в качестве терапии второй линии. Результаты исследования TROPIC показали, что выживаемость в группе кабазитаксела не зависела от возраста, хотя первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) была настоятельно рекомендована ввиду высокого риска фебрильной нейтропении, особенно у пожилых пациентов [4, 27]. Оптимальная последовательность этих препаратов у больных пожилого возраста является предметом исследований. Независимо от статуса пациента паллиативное лечение используется для контроля боли и других симптомов и включает дистанционную лучевую терапию, радиофармакотерапию, костноориентированные виды терапии, хирургическое вмешательство и другие лечебные процедуры. Руководство по лечению РПЖ не рекомендует рутинный скрининг ПСА у мужчин старше 70 лет с ожидаемой продолжительностью жизни ≤10 лет. Тем не менее разумно, что окончательная рекомендация должна основываться на состоянии здоровья пациента, а не на фактическом возрасте [4].
В дополнение к руководящим принципам, разработанным SIOG, предложены другие рекомендации в целях оптимизации ведения пожилых пациентов с РПЖ. Руководящие принципы, предложенные Американской урологической ассоциацией и Европейской организацией по исследованию и лечению рака, не учитывают коморбидность при оценке лечения, в то время как рекомендации NCCN и Европейской ассоциации урологов (EAU) включают оценки риска и ожидаемой продолжительности жизни. Рекомендации EAU имеют специальный раздел, посвященный управлению РПЖ у пациентов пожилого возраста, а также признают важность CIRS-G и G8 для оценки сопутствующих заболеваний и общего статуса [16].
Результаты лечения пациентов пожилого возраста с мКРРПЖ
До 2004 г. митоксантрон был единственным одобренным препаратом для лечения мКРРПЖ. Этот препарат показал только паллиативный эффект, при этом не оказывал никакого влияния на результаты выживаемости. Впоследствии было установлено, что ряд других новых лекарственных агентов значимо увеличивали общую выживаемость у пациентов с мКРРПЖ (табл. 2), а при последовательном использовании этих препаратов общая выживаемость увеличивалась еще больше.
Доцетаксел
В 2004 г. были получены данные о значимом преимуществе доцетаксела перед митоксантроном с точки зрения контроля симптомов заболевания и общей выживаемости [25]. В рандомизированное исследование III фазы TAX 327 было включено 1006 пациентов. Проводилось сравнение 2 режимов терапии: доцетакселом и митоксантроном. Все пациенты в исследовании получали преднизон.
По сравнению с митоксантроном в группе доцетаксела (1 введение в 21 день) отмечено достоверное увеличение медианы общей выживаемости (18,9 vs 16,5 мес; p=0,009), увеличение доли больных с уменьшением ≥50% уровня ПСА (45 vs 32%; р<0,001), снижение интенсивности боли (35 vs 22%; p=0,01), а также улучшение качества жизни пациентов (22 vs 13%; р=0,009). Преимущество общей выживаемости подтверждено после 4-летнего расширенного наблюдения (19,2 vs 16,3 мес; р=0,004) [28]. Самым частым нежелательным явлением III-IV степени являлась нейтропения (32%). На основании этих данных доцетаксел зарегистрирован в качестве препарата для лечения больных мКРРПЖ.
Переносимость доцетаксела остается важным вопросом в повседневной клинической практике. Врачи обеспокоены возможными нежелательными явлениями химиотерапии у пациентов пожилого возраста и часто предпочитают еженедельный режим применения доцетаксела вместо стандартной 3-недельной схемы из-за более управляемого профиля безопасности, даже несмотря на результаты исследования TAX 327, которое не продемонстрировало преимущества этого режима лечения в выживаемости перед применением митоксантрона [25]. Недавний ретроспективный анализ TAX 327 показал, что доцетаксел в режиме 1 раз в 21 день остается стандартом лечения и подходит пожилым пациентам по причине лучших результатов выживаемости и отсутствия каких-либо существенных различий в переносимости еженедельной и 3-недельной схем лечения у пожилых мужчин [6]. Однако, как отметили авторы, среди пациентов, включенных в III фазу клинических исследований, была небольшая доля пациентов в возрасте >75 лет (20%). Кроме того, ретроспективный характер анализа результатов в подгруппах показал, что необходима осторожность при переносе полученных в исследовании результатов в повседневную клиническую практику.
Недавно опубликованные данные относительно лечения пациентов с мКРРПЖ в клинической практике, а также результаты объединенного анализа 2 исследований II фазы применения доцетаксела у больных мКРРПЖ не показали каких-либо существенных различий в эффективности или токсичности у пациентов в возрастных группах >70 и <70 лет [29]. Italiano и соавт. проанализировали использование в клинической практике доцетаксела у 175 пациентов с мКРРПЖ. Пациенты в возрасте >75 лет реагировали на лечение независимо от режимов введения доцетаксела [26]. У 54% пациентов использовался стандартный 3-недельный режим, а у 46% – еженедельное введение. Авторы также отметили, что пациенты в возрасте >80 лет, получавшие доцетаксел в еженедельном режиме, имели худший функциональный статус (PS ≥2), чем получавшие доцетаксел в стандартном режиме. Вывод из исследования: доцетаксел можно безопасно вводить пожилым пациентам с хорошим функциональным статусом, при этом возраст >75 лет сам по себе не должен быть основанием для отказа в потенциально эффективном лечении.
Результаты еще одного исследования пациентов с мКРРПЖ в возрасте ≥80 лет [30] были опубликованы совсем недавно. В 32,2% случаев лечение проводилось в стандартном режиме. Лечение больными хорошо переносилось, с относительно низкой частотой III-IV степени гематологической и негематологической токсичности. Отмечена разница в общей выживаемости в пользу пациентов с низкими показателями CIRS-G, ADL и IADL, хотя разница была на границе статистической значимости. Используя тот же возрастной критерий, равный 80 годам, для определения пожилых людей, Лейбович и соавт. не обнаружили никаких возрастных различий с точки зрения частоты ответа ПСА или общей выживаемости, хотя фебрильная нейтропения чаще отмечалась у пожилых, чем у молодых пациентов [31].
Аналогичным образом было проведено еще одно исследование, включавшее небольшую группу 80-летних пациентов, большинству из которых вводился доцетаксел 1 раз в 3 нед. В 45% случаях у больных отмечена гематологическая токсичность III-IV степени [32].
Кабазитаксел
В рандомизированном исследовании III фазы TROPIC сравнивалась эффективность и безопасность кабазитаксела (25 мг/м2 каждые 3 нед) + преднизон (10 мг/сут) с митоксантроном (12 мг/м2 каждые 3 нед) + преднизон (10 мг/сут) у 755 пациентов с мКРРПЖ после прогрессии заболевания на фоне или после доцетаксела [33]. Использование кабазитаксела было связано с увеличением медианы общей выживаемости (15,1 vs 12,7 мес; отношение рисков (ОР) 0,7; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,59-0,83; р<0,0001). Другие клинические преимущества включали увеличение выживаемости без прогрессирования, улучшение функционального статуса, радиологический и ПСА-ответы, увеличение времени до радиологического и ПСА-прогрессирования. Нежелательные явления III-IV степени, которые отмечались чаще в группе кабазитаксела, чем митоксантрона, включали нейтропению (82 vs 58%), фебрильную нейтропению (8 vs 1%) и диарею (6 vs <1%). Но в отличие от лечения доцетакселом не было никаких доказательств наступления III степени и более периферической нейропатии.
В исследование TROPIC было включено 139 пациентов в возрасте >75 лет: 69 (18%) в группе кабазитаксела и 70 (19%) – в группе митоксантрона. У этих больных количество нежелательных явлений было выше, чем у более молодых. К примеру, частота диареи и нейтропении составляла: 55,7 и 24,2% vs 44,5 и 17,6% соответственно. При этом никаких различий по нейтропении и диарее не было найдено в подгруппах, стратифицированных по расе, исходной функции печени или почек, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS или предыдущей химиотерапии. Таким образом, необходимо тщательно контролировать функцию костного мозга и рассмотреть первичную профилактику, используя Г-КСФ у больных высокого риска (возраст >65 лет, плохой PS, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, предыдущее облучение, плохое состояние питания или серьезные сопутствующие заболевания).
Ряд программ раннего доступа (EAP) с участием 6,2-26,8% пациентов в возрасте ≥75 лет показали, что кабазитаксел хорошо переносился в реальной клинической практике [34-37]. В итальянской EAP у пожилых пациентов часто использовался Г-КСФ (66,8 vs 58,0%), но гематологическая переносимость кабазитаксела не зависела от возраста пациентов [36]. Дополнительные данные, касающиеся большой выборки населения пожилого возраста, получивших лечение кабазитакселом, представлены в отчете европейской программы раннего доступа, где была проведена возрастная стратификация 746 мужчин (421 – в возрасте <70 лет, 180 – в возрасте 70-74 лет и 145 – в возрасте ≥75 лет) [8]. Количество циклов кабазитаксела, снижение дозы препарата по любой причине, задержка введения препарата, нежелательные явления, возможно, связанные с препаратом, и переносимость были сходны во всех 3 возрастных группах, но профилактическое введение Г-КСФ чаще использовалось у пациентов в возрасте >70 лет. Многофакторный анализ показал, что возраст ≥75 лет был предиктором нейтропении III степени и выше и осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения или септическая нейтропения) у пациентов после проведения первого цикла кабазитаксела без профилактического введения Г-КСФ, количество нейтрофилов (<4000 мм3) перед инфузией, меньшее, чем ранее проведенные 10 циклов доцетаксела. Авторы пришли к выводу, что профилактическое применение Г-КСФ, в частности во время первого цикла лечения кабазитакселом, у мужчин в возрасте ≥75 лет улучшало переносимость кабазитаксела.
Абиратерон
Абиратерона ацетат (АА) доказал свою эффективность в первой и второй линии терапии, а также значимо увеличивал общую выживаемость при мКРРПЖ. У пациентов, получавших АА, отмечались следующие нежелательные явления III-IV степени: задержка жидкости и отеки (2%), гипокалиемия (2-3%), кардиологические нарушения (4-6%), нарушения функции печени (3-5%) и гипертония (1-4%).
В исследовании COU-AA‑301 у пациентов, которые ранее получали доцетаксел, сравнивали лечение АА + преднизон с лечением плацебо + преднизон. Окончательный анализ исследования показал, что медиана общей выживаемости была больше в группе АА (15,8 vs 11,2 мес, HR (Hazard ratio) =0,74) [38, 39].
Mulders и соавт. проанализировали данные пациентов в возрасте >75 лет в исследовании COU-AA‑301 и продемонстрировали, что прием АА улучшал клинические результаты, в том числе общую выживаемость при хорошей переносимости в обеих возрастных группах. При этом профиль безопасности препарата и улучшение выживаемости по сравнению с преднизоном у пожилых пациентов были аналогичны тем, которые регистрируются в общей популяции пациентов [7]. У больных пожилого возраста, получавших АА, наблюдалась более высокая частота сердечных осложнений (в частности, фибрилляции предсердий и тахикардии), чем у пациентов, получавших преднизон, но эти явления не приводили к значительному увеличению перерывов в приеме АА, незапланированной лекарственной коррекции или летальности. Кроме того продолжительность лечения у пожилых пациентов была аналогична таковой у молодых пациентов (36 vs 32 мес).
Общие данные по эффективности были аналогичны тем, которые наблюдались в группе из 47 пациентов в возрасте >80 лет, проходивших лечение по итальянской программе после лечения доцетакселом вне рамок рандомизированных клинических исследований [40]. Этот ретроспективный анализ подтвердил, что лечение пациентов данной возрастной группы эффективно и безопасно и существенно не увеличивает риск побочных явлений, а уровень ответов и результаты выживаемости аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов в возрасте <80 лет.
В исследовании COU-AA‑302 сравнивали лечение АА + преднизон с лечением плацебо + преднизон в качестве первой линии. Первоначально были опубликованы результаты второго промежуточного анализа, в которые включена только запланированная радиологическая беспрогрессивная выживаемость, но при этом различия между двумя группами были уже статистически значимыми [41]. Окончательные результаты показали статистически значимое увеличение медианы общей выживаемости в группе АА + преднизон (34,7 vs 30,3 мес) [42]. Эффективность и безопасность АА у хемонаивных пожилых пациентов оценены постфактум при анализе 350 пациентов в возрасте >75 лет, включенных в исследование COU-AA‑302 [43], в котором процент больных с хорошим функциональным статусом ECOG PS был выше среди пожилых, чем среди молодых пациентов. Все пациенты независимо от возраста, получавшие АА, продемонстрировали значительное улучшение беспрогрессивной радиологической и общей выживаемости. В исследовании были достигнуты все вторичные конечные точки (время до прогрессирования ПСА, время до начала химиотерапии, время до использования опиатов и время до ухудшения по ECOG PS) в отличие от практики лечения только преднизоном. Последующая терапия доцетакселом назначалась чаще молодым пациентам, чем пожилым.
Снижение дозы и перерывы в лечении были нечастыми у всех пациентов вне зависимости от возраста. Тем не менее наблюдалась более высокая частота внепланового перерыва в приеме АА из-за наступления нежелательных явлений у пациентов пожилого возраста, в отличие от возраста <75 лет (15 vs 5%). Профиль безопасности был одинаковым в обеих группах, с более высокой частотой III-IV степени побочных явлений (57 vs 40%) и периферическими отеками. Эти результаты сопоставимы с данными, представленными Leibowitz-Amit и соавт., которые недавно ретроспективно сравнивали эффективность и переносимость АА у 34 пациентов в возрасте >80 лет (средний возраст – 85 лет) и 328 пациентов в возрасте <80 лет, которые получали АА вне рамок клинических исследований. Они не нашли каких-либо существенных различий в скорости ПСА-ответа, общей и беспрогрессивной выживаемости, частоты AA-ассоциированных нежелательных явлений между этими двумя группами [29]. Был отмечен недостоверный тренд к более частой токсичности, который приводил к внеплановой отмене АА у 80-летних пациентов (9 vs 7%).
Энзалутамид
Энзалутамид (ENZ), так же как и АА, был протестирован в первой и второй линиях лечения мКРРПЖ и показал значимое увеличение выживаемости [44]. У пациентов в исследованиях отмечались нежелательные явления III-IV степени: артериальная гипертензия (7%), кардиальные явления (1-3%), судороги (<1%). Тем не менее потенциальные взаимодействия с некоторыми препаратами были описаны, поскольку ENZ является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19 в естественных условиях.
В исследовании AFFIRM проводилось сравнение ENZ с плацебо у пациентов, которые ранее получали доцетаксел. Медиана общей выживаемости составила 18,4 мес в группе ENZ и 13,6 мес в группе плацебо. Опубликованные постфактум результаты подгруппового анализа данных исследования AFFIRM, показали сопоставимые клинические исходы и профиль токсичности у пациентов с мКРРПЖ в возрасте <75 лет и >75 лет, получавших ENZ после доцетаксела. Таким образом, продемонстрировано, что переносимость препарата и его клинически значимое преимущество у пожилых пациентов коррелировали с показателями во всей когорте пациентов, принимавших участие в исследовании [9]. В III фазе плацебо-контролируемого исследования PREVAIL в первой линии терапии мКРРПЖ использовался ENZ, по образцу дизайна исследования COU-AA‑302, с теми же двумя первичными конечными точками, которые были достигнуты во время запланированного промежуточного анализа. В группе ENZ было показано улучшение медианы радиологической беспрогрессивной выживаемости по сравнению с группой плацебо (не достигнута vs 3,9 мес) и лучшая медиана общей выживаемости (32,4 vs 30,2 мес) [45].
Graff и соавт. провели плановый подгрупповой анализ исследования PREVAIL с участием 609 пациентов в возрасте ≥75 лет [46], которые составили 35% от общего числа участников. Средний возраст пациентов составил 80 лет (от 75 до 93 лет). 307 пациентов получали ENZ и 292 – плацебо. Как и ожидалось, пожилые пациенты имели худший функциональный статус, чем пациенты в возрасте <75 лет, и более высокий процент пациентов на исходном уровне имели сердечно-сосудистые заболевания (26,9 vs 16,5%). У них также наблюдались больший период времени от постановки диагноза до включения в исследование (88,3 vs 53,4 мес), более тяжелое бремя болезней и выше медианный уровень ПСА на исходном уровне (73,3 vs 37,3 нг/мл). Авторы сообщили об увеличении общей и радиологической беспрогрессивной выживаемости в обеих возрастных группах, которая была сопоставима с данными по средней продолжительности лечения. Пожилые больные в обеих группах имели более высокую частоту нежелательных явлений III-IV степени (потеря сознания, переломы костей, снижение аппетита и астения), чем пациенты в возрасте <75 лет. Авторы пришли к выводу, что ENZ безопасен и хорошо переносится пожилыми пациентами. Как и в исследовании COU-AA‑302, более низкий процент больных получали последующую противоопухолевую цитостатическую (например, доцетаксел: 32,3 vs 51,3%, кабазитаксел: 3,3 vs 12,7%) или гормональную (например, АА: 27,6 vs 35,7%) терапию. Наиболее частой причиной смерти пожилых людей в обеих группах было прогрессирование РПЖ, а не возрастные сопутствующие заболевания.
Радий‑223
Радий‑223 является α-излучателем, действует как остеотропный агент и имеет хороший гематологический профиль токсичности (III-IV степень тромбоцитопении – 6%, нейтропения – 3%). Он был испытан в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании ALSYMPCA с участием 921 больного мКРРПЖ с симптоматическими костными метастазами. Критериями исключения из исследования было наличие висцеральных метастазов и увеличенных лимфоузлов (>3 см) [47]. В исследование включались как хемонаивные пациенты, так и те, которые ранее получали химиотерапию доцетакселом. Результаты показали значимое увеличение общей выживаемости (14,9 vs 11,3 мес соответственно; HR=0,7; 95% ДИ 0,58-0,83; р<0,001).
Все остальные вторичные конечные точки эффективности в группе радия‑223 значимо превосходили таковые в группе плацебо. Также было подтверждено, что показатели выживаемости не зависели от предшествующей химиотерапии доцетакселом [48]. Средний возраст участников исследования составил 71 год, 28% пациентов были ≥75 лет. Ни анализ этого исследования, ни программы раннего доступа не применяли возрастную стратификацию клинических исходов и профиля безопасности радия‑223 у пожилых людей. Тем не менее лечение радием‑223 характеризовалось низким уровнем гематологической и негематологической токсичности, и можно с уверенностью утверждать, что возраст не влиял на переносимость и эффективность облучения.
Обсуждение
Пожилые онкологические больные – это особая группа больных, в которой совсем недавно проведение химиотерапии было единственным вариантом медикаментозного лечения. Страх перед возможной выраженной токсичностью из-за сопутствующих заболеваний и снижения функциональных возможностей организма, как правило, приводил к тому, что пожилые пациенты не включались в клинические исследования. Для того чтобы преодолеть это ограничение, были разработаны специальные исследования для пациентов пожилого возраста с некоторыми типами рака, такими как немелкоклеточный рак легкого [49]. В случае РПЖ проблемы, связанные с возрастом, наблюдались только до тех пор, пока АДТ была единственной терапевтической стратегией, которая продемонстрировала увеличение показателей выживаемости до развития кастрационной резистентности. Изменения произошли, когда было доказано, что доцетаксел достоверно увеличивает показатели выживаемости у больных мКРРПЖ. Хотя профили токсичности гормональных препаратов нового поколения отличаются от химиотерапевтических средств, использовать их у пожилых людей следует с осторожностью. Известно, что РПЖ чаще встречается у пожилых людей, и все клинические исследования новых лекарственных агентов включали пациентов от 67 до 72 лет (табл. 2). В таблице 3 даны характеристики пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших участие в исследованиях, эта возрастная группа представляет собой особую популяцию больных мКРРПЖ.
Выводы
Для определения пожилых пациентов с мКРРПЖ возрастной водораздел следует перенести на 80 лет. В повседневной клинической практике эту особую когорту мужчин следует рассматривать на основе результатов тщательной гериатрической и коморбидной оценки. Такие пациенты не должны исключаться из новых методов лечения лишь ввиду хронологического возраста. Кроме того, должны быть разработаны специальные клинические исследования, которые позволили бы расширить доступ к современным лекарственным средствам для очень пожилых пациентов с мКРРПЖ.
Литература
1. Scosyrev E., Messing E.M., Mohile S., Golijanin D., Wu G. Prostate cancer in the elderly: frequency of advanced disease at presentation and disease-specific mortality // Cancer. 2012. Vol. 118(12). Р. 3062-3070. [PubMed]
2. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int J Cancer. 2015. Vol. 136(5). Р. E359-E386. [PubMed]
3. Handforth C., Clegg A., Young C. et al. The prevalence and outcomes of frailty in older cancer patients: a systematic review // Ann Oncol. 2015. Vol. 26(6). Р. 1091-1101. [PubMed]
4. Droz J.P., Aapro M., Balducci L. et al. Management of prostate cancer in older patients: updated recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15(9). Р. e404-e414. [PubMed]
5. Yee K.W., Pater J.L., Pho L., Zee B., Siu L.L. Enrollment of older patients in cancer treatment trials in Canada: why is age a barrier? // J Clin Oncol. 2003. Vol. 21(8). Р. 1618-1623. [PubMed]
6. Horgan A.M., Seruga B., Pond G.R. et al. Tolerability and efficacy of docetaxel in older men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) in the TAX 327 trial. J Geriatr Oncol //2014. Vol. 5(2). Р. 119-126. [PMC free article] [PubMed]
7. Mulders P.F., Molina A., Marberger M. et al. Efficacy and safety of abiraterone acetate in an elderly patient subgroup (aged 75 and older) with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel-based chemotherapy // Eur Urol. 2014. Vol. 65(5). Р. 875-883. [PubMed]
8. Heidenreich A., Bracarda S., Mason M. et al. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme // Eur J Cancer. 2014. Vol. 50(6). Р. 1090-1099. [PubMed]
9. Sternberg C.N., de Bono J.S., Chi K.N. et al. Improved outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase III AFFIRM trial // Ann Oncol. 2014. Vol. 25(2). Р. 429-434. [PubMed]
10. Balducci L. Studying cancer treatment in the elderly patient population // Cancer Control. 2014. Vol. 21(3). Р. 215-220. [PubMed]
11. Colloca G., Corsonello A., Marzetti E. et al. Treating cancer in older and oldest old patients // Curr Pharm Des. 2015. Vol. 21(13). Р. 1699-1705. [PubMed]
12. Korc-Grodzicki B., Holmes H.M., Shahrokni A. Geriatric assessment for oncologists // Cancer Biol Med. 2015. Vol. 12(4). Р. 261-274. [PMC free article] [PubMed]
13. Hoffe S., Balducci L. Cancer and age: general considerations // Clin Geriatr Med. 2012. Vol. 28(1). Р. 1-18. [PubMed]
14. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results program. [Accessed August 9, 2016]. Available from: http://seer.cancer.gov.
15. Bechis S.K., Carroll P.R., Cooperberg M.R. Impact of age at diagnosis on prostate cancer treatment and survival // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29 (2). Р. 235-241. [PMC free article] [PubMed]
16. Kalra S., Basourakos S., Abouassi A. et al. The implications of ageing and life expectancy in prostate cancer treatment // Nat Rev Urol. 2016. Vol. 13 (5). Р. 289-295. [PubMed]
17. National Comprehensive Cancer Network [website on the Internet] [Accessed August 9, 2016]. Available from: https://www.nccn.org.
18. Baijal P., Periyakoil V. Understanding frailty in cancer patients // Cancer J. 2014. Vol. 20 (5). Р. 358-366. [PubMed]
19. Wildiers H., Heeren P., Puts M. et al. International Society of Geriatric Oncology consensus on geriatric assessment in older patients with cancer // J Clin Oncol. 2014. Vol. 32 (24). Р. 2595-2603. [PMC free article] [PubMed]
20. Italian Association of Medical Oncology [Associazione Italiana di Oncologia Medica] [Accessed August 9, 2016]. [website on the Internet]. Available from: http://www.aiom.it/2015.
21. Droz J.P., Balducci L., Bolla M. et al. Management of prostate cancer in older men: recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology // BJU Int. 2010. Vol. 106 (4). Р. 462-469. [PMC free article] [PubMed]
22. Kilari D., Dale W., Mohile S.G. How we treat early systemic prostate cancer in older men // J Geriatr Oncol. 2014. Vol. 5 (4). Р. 337-342. [PubMed]
23. Гафанов Р.А. Гормональная и химиотерапия у больных гормоночувствительным раком предстательной железы // Онкоурология. 2016. Т. 12 (1). Р. 63-68. doi:10.17650/1726-9776-2016-12-1-63-68 [Gafanov R.A. Gormonal'naja i himioterapija u bol'nyh gormonochuvstvitel'nym rakom predstatel'noj zhelezy // Onkourologija. 2016. T. 12 (1). R. 63-68. doi:10.17650/1726-9776-2016-12-1-63-68 (in Russian)].
24. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д., Фастовец С.В., Кравцов И.Б. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. № 8. С. 476-479 [Pavlov A.Ju., Gafanov R.A., Cybul’skij A.D., Fastovec S.V., Kravcov I.B. Sovremennaja strategija lekarstvennoj terapii metastaticheskogo i kastracionno-rezistentnogo raka predstatel'noj zhelezy // RMZh. 2016. № 8. S. 476-479 (in Russian)].
25. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer // N Engl J Med. 2004. Vol. 351 (15). Р. 1502-1512. [PubMed]
26. Italiano A., Ortholan C., Oudard S. et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castration-resistant prostate cancer // Eur Urol. 2009. Vol. 55 (6). Р. 1368-1375. [PubMed]
27. Jha G.G., Anand V., Soubra A., Konety B.R. Challenges of managing elderly men with prostate cancer // Nat Rev Clin Oncol. 2014. Vol. 11(6). Р. 354-364. [PubMed]
28. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F., de Wit R., Eisenberger M., Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26(2). Р. 242-245. [PubMed]
29. Beer T.M., Berry W., Wersinger E.M., Bland L.B. Weekly docetaxel in elderly patients with prostate cancer: efficacy and toxicity in patients at least 70 years of age compared with patients younger than 70 years // Clin Prostate Cancer. 2003. Vol. 2(3). Р. 167-172. [PubMed]
30. Veccia A., Caffo O., De Giorgi U. et al. Clinical outcomes in octogenarians treated with docetaxel as first-line chemotherapy for castration-resistant prostate cancer // Future Oncol. 2016. Vol. 12(4). Р. 493-502. [PubMed]
31. Leibowitz-Amit R., Templeton A.J., Alibhai S.M. et al. Efficacy and toxicity of abiraterone and docetaxel in octogenarians with metastatic castration-resistant prostate cancer // J Geriatr Oncol. 2015. Vol. 6(1). Р. 23-28. [PubMed]
32. Wong H.L., Lok S.W., Wong S., Parente P., Rosenthal M. Docetaxel in very elderly men with metastatic castration-resistant prostate cancer // Prostate Int. 2015. Vol. 3(2). Р. 42-46. [PMC free article] [PubMed]
33. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial // Lancet. 2010. Vol. 376(9747). Р. 1147-1154. [PubMed]
34. Wissing M.D., van Oort I.M., Gerritsen W.R. et al. Cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of a compassionate use program in the Netherlands // Clin Genitourin Cancer. 2013. Vol. 11(3). Р. 238-250. [PubMed]
35. Heidenreich A., Scholz H.J., Rogenhofer S. et al. Cabazitaxel plus prednisone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel: results from the German compassionate-use programme // Eur Urol. 2013. Vol. 63(6). Р. 977-982. [PubMed]
36. Bracarda S., Gernone A., Gasparro D. et al. Real-world cabazitaxel safety: the Italian early-access program in metastatic castration-resistant prostate cancer // Future Oncol. 2014. Vol. 10(6). Р. 975-983. [PubMed]
37. Castellano D., Aparicio L.M., Esteban E. et al. Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer: safety data from the Spanish expanded access program // Expert Opin Drug Saf. 2014. Vol. 13(9). Р. 1165-1173. [PubMed]
38. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer // N Engl J Med. 2011. Vol. 364(21). Р. 1995-2005. [PMC free article] [PubMed]
39. Гафанов Р.А., Иванов С.А., Фастовец С.В., Исаев Т.К. Оценка эффективности и переносимости абиратерона ацетата (зитига) у пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы, у которых отмечалась прогрессия опухолевого процесса после химиотерапии таксанами // Современная онкология. 2012. № 2. С. 25-28 [Gafanov R.A., Ivanov S.A., Fastovec S.V., Isaev T.K. Ocenka jeffektivnosti i perenosimosti abiraterona acetata (zitiga) u pacientov s metastaticheskim gormonorezistentnym rakom predstatel'noj zhelezy, u kotoryh otmechalas' progressija opuholevogo processa posle himioterapii taksanami // Sovremennaja onkologija. 2012. № 2. S. 25-28 (in Russian)].
40. Maines F., Caffo O., De Giorgi U. et al. Safety and clinical outcomes of abiraterone acetate after docetaxel in octogenarians with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the Italian compassionate use named patient programme // Clin Genitourin Cancer. 2016. Vol. 14(1). Р. 48-55. [PubMed]
41. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy //. N Engl J Med. 2013. Vol. 368(2). Р. 138-148. [PMC free article] [PubMed]
42. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16(2). Р. 152-160. [PubMed]
43. Smith M.R., Rathkopf D.E., Mulders P.F. et al. Efficacy and safety of abiraterone acetate in elderly (75 years or older) chemotherapy naive patients with metastatic castration resistant prostate cancer // J Urol. 2015. Vol. 194(5). Р. 1277-1284. [PMC free article] [PubMed]
44. Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Русаков И.Г. и др. Резолюция по итогам совещания экспертов по лечению кастрационно-резистентного рака предстательной железы // Онкоурология. 2016. Т. 12. № 3. С. 109-110 [Alekseev B.Ja., Matveev V.B., Rusakov I.G. i dr. Rezoljucija po itogam soveshhanija jekspertov po lecheniju kastracionno-rezistentnogo raka predstatel'noj zhelezy // Onkourologija. 2016. T. 12. № 3. S. 109-110 (in Russian)].
45. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy // N Engl J Med. 2014. Vol. 371(5). Р. 424-433. [PMC free article] [PubMed]
46. Graff J.N., Baciarello G., Armstrong A.J. et al. Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL //. Ann Oncol. 2016. Vol. 27(2). Р. 286-294. [PubMed]
47. Parker C., Nilsson S., Heinrich D. et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer // N Engl J Med. 2013. Vol. 369(3). Р. 213-223. [PubMed]
48. Hoskin P., Sartor O., O’Sullivan J.M. et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15(12). Р. 1397-1406. [PubMed]
49. Gridelli C., Perrone F., Gallo C. et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial // J Natl Cancer Inst. 2003. Vol. 95(5). Р. 362-372. [PubMed]
Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Metastatic
castration-resistant prostate cancer: features of elderly patients management tactics // RMJ. 2017. № 8. P. 495-502.