8 грудня, 2017
Тактика вибору схеми антибактеріальної терапії ускладнених інфекцій сечових шляхів
Ні для кого не секрет, що антибактеріальна терапія сьогодні переживає досить складні часи. Це пов’язано із вкрай актуальною проблемою зростання антибіотикорезистентності, утворенням бактеріальних плівок, широким поширенням атипових патогенів, відсутністю розробок нових класів антибіотиків тощо. Зрозуміло, що й сучасну урологію не оминули перелічені проблеми. Якими ж мають бути шляхи оптимізації антибактеріальної терапії інфекцій сечових шляхів, на думку провідних світових фахівців?
Широке впровадження високотехнологічних оперативних втручань у практичну урологію, поширення та розвиток ендоурологічних технік, повсюдне застосування дренажів, сфінктерів, протезів нерідко призводять до розвитку інфекції чужорідного тіла, протезної та біоплівкової інфекції, нівелюючи в багатьох випадках результати складної операції. Якщо додати до цього проблему зростання резистентності патогенної флори до всіх класів антибіотиків, що застосовуються в урології, то стає зрозуміло, що часи, коли призначення схеми протимікробної терапії сечових шляхів було простим завданням, давно минули.
Не секрет, що, незважаючи на наявність в аптеках великої кількості антибактеріальних препаратів, сучасна фармацевтична промисловість не може представити принципово нових молекул антибіотиків. Відтак надзвичайно важливо вживати заходів для оптимізації режиму й доз препаратів, які давно довели свою ефективність і успішно застосовуються. Прикладом антибактеріального препарату з широкими можливостями є левофлоксацин. Незважаючи на те що цей антибіотик має неофіційну назву «респіраторного» фторхінолону, проте його широко використовують саме в урологічній практиці. Про які ж нові тенденції та сучасні можливості застосування левофлоксацину в терапії інфекцій сечових шляхів (ІСШ) можна говорити сьогодні?
По-перше, згадаймо, які властивості забезпечили левофлоксацину гідне місце серед призначень урологів усього світу. Препарат – оптично активний лівообертаючий рацемат фторхінолону офлоксацину, причому антибактеріальну активність відкритого раніше офлоксацину визначає саме левофлоксацин. За фармакокінетичними властивостями левофлоксацин має низку позитивних переваг порівняно з іншими фторхінолонами – як із першими препаратами цієї групи, наприклад пефлоксацином, норфлоксацином, так і сучасними представниками групи, як-от спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, геміфлоксацин.
По-перше, абсолютна біодоступність препарату (85-99%) майже не залежить від способу прийому (перорального чи парентерального), що забезпечило широке застосування саме таблетованих форм антибіотика (D.N. Fish, A.W. Chow, 1997; С.Д. Дорофеєв, С.С. Красняк, 2012).
По-друге, стійка концентрація препарату в крові після прийому усередину досягається через 48 год після добової дози 500 або 750 мг за умови введення левофлоксацину 1 р/добу. Максимальна й кінцева концентрації левофлоксацину в плазмі крові після одноразового або повторних введень усередину 1 р/добу становлять при дозі 500 мг 5,7 і 0,5 мкг/мл і при дозі 750 мг – 8,6 і 1,1 мкг/мл відповідно. Значущих змін усмоктування й, відповідно, клінічної ефективності не відзначається у разі прийому левофлоксацину під час їжі (S.C. Chien et al., 1998).
Це забезпечує зручну схему прийому препарату, що формує високий рівень комплаєнсу до лікування у пацієнтів. По-третє, модель активності левофлоксацину характеризується «дозозалежним кілінгом», тобто дія на збудників залежить від концентрації препарату в крові, яку визначають за співвідношенням Cmax /MIC, де MIC – мінімальна інгібуюча концентрація. За цієї моделі активності необхідно призначати великі дози левофлоксацину 1 р/добу. В такому разі досягається високий рівень концентрації препарату й водночас не створюється його токсична концентрація. Саме ця особливість дає змогу використовувати диференційний підхід до дозування, призначаючи 500 чи 750 мг препарату на добу (F. Scaglione, L. Paraboni, 2006).
Останнє дозування є ефективним за більшості інфекцій урогенітального тракту (навіть рецидивуючих та ускладнених), залишаючись при цьому абсолютно безпечним для пацієнта. Перераховані відмінності належать до класу фармакокінетичних, проте левофлоксацин має й цілу низку фармакодинамічних перваг. Як представник фторхінолонів левофлоксацин справляє бактерицидну дію завдяки інгібуванню ферментів класу топоізомераз – ДНК-гірази й топоізомерази IV. Це порушує суперспіралізацію та зшивання розривів ДНК, пригнічує синтез ДНК, спричиняючи глибокі морфологічні зміни в цитоплазмі, клітинній стінці й мембранах патогенів (С.Д. Дорофеєв, С.С. Красняк, 2012).
Препарат характеризується широким спектром антимікробної активності, впливаючи на грамнегативні та грампозитивні бактерії, а також на такі внутрішньоклітинні мікроорганізми, як Е. соli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobaсter spp., Hafnia spp., Yersinia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Neisseria spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Vibrio spp., Providencia spp., Chlamydia spp., Campylobaсter spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp. Крім того, левофлоксацин ефективний щодо патогенів, які продукують β-лактамази, у тому числі неферментуючих бактерій – збудників нозокоміальної інфекції, а також атипових мікроорганізмів (Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trahomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Ureаplasma). До нього також чутливі такі збудники, як мікобактерії, Helicobacter pylori, анаероби (М. Малей, 2015). У сучасних умовах неабияк важливим фактом є те, що резистентність уропатогенів до левофлоксацину, пов’язана зі спонтанними мутаціями, in vitro зустрічається порівняно рідко.
Незважаючи на наявність перехресної стійкості між левофлоксацином та іншими фторхінолонами, деякі мікроорганізми, стійкі до хінолонів, можуть виявитися чутливими до левофлоксацину. Цей факт дає змогу призначати левофлоксацин пацієнтам, які мають ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) та анамнез лікування іншими антибіотиками.
Аналіз наукових публікацій літературних джерел, присвячених дослідженням ефективності й переносимості левофлоксацину в лікуванні ІСШ, допомагає чітко уявити відмінності цього препарату від інших антибактеріальних засобів. Зокрема, S.R. Strote і H.A. Klausner (2009) в багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні порівнювали ефективність застосування левофлоксацину у високих дозах та ципрофлоксацину в стандартних дозах у терапії пацієнтів з ускладненими ІСШ і гострим пієлонефритом. У випробування залучили 506 хворих, яких поділили на дві групи: першій групі призначали ципрофлоксацин внутрішньовенно або перорально у дозі 400/500 мг 2 р/добу протягом 10 днів, друга група отримувала левофлоксацин у дозі 750 мг внутрішньовенно або перорально 1 р/добу упродовж 5 днів.
Після завершення терапії частота ерадикації становила 88,3% для левофлоксацину та 86,7% для ципрофлоксацину. У підгрупі хворих на гострий пієлонефрит мікробіологічна ерадикація досягала 92,5% для левофлоксацину і 93,4% – для ципрофлоксацину. Отримані результати свідчать про однакову ефективність навіть короткого курсу лікування левофлоксацином у збільшеній дозі порівняно з призначенням інших антибіотиків за традиційними схемами. Отже, призначення левофлоксацину у високій дозі (750 мг/добу) дало змогу скоротити терміни лікування таких пацієнтів у 2 рази. Крім того, одноразовий прийом препарату позитивно впливав на комплаєнтність терапії.
K.G. Naber і співавт. (2009) провели проспективне мультицентрове подвійне сліпе рандомізоване клінічне дослідження за участю 753 пацієнтів з ускладненою ІСШ або пієлонефритом, які отримували внутрішньовенно доріпенем у дозі 500 мг 3 р/добу або левофлоксацин у дозі 250 мг внутрішньовенно 1 р/добу. Через 3 дні терапії хворих обох груп було переведено на пероральний прийом левофлоксацину в дозі 250 мг 1 р/добу. Рівень клінічної ефективності, визначений під час візиту з контролю лікування, становив 95,1 і 90,2% в першій і другій групах відповідно, а показник мікробіологічної ефективності (у 545 мікробіологічно обстежених пацієнтів) – 82,1 і 83,4%. Отримані дані свідчать про однакову ефективність застосовуваних препаратів поряд зі значною економічною перевагою левофлоксацину.
Керівник цієї авторитетної групи німецьких учених K.G. Naber здійснив відомий метааналіз (2009) із метою вивчення ефективності левофлоксацину в лікуванні бактеріального простатиту в чоловіків. Він проаналізував сучасні публікації, у яких було відзначено ефективність левофлоксацину в лікуванні бактеріальних ІСШ, зокрема хронічного простатиту. На підставі отриманих результатів професор K.G. Naber дійшов таких висновків: високі дози левофлоксацину можуть бути більш вигідними для лікування хронічного бактеріального простатиту; цілком виправданим є збільшення звичайної рекомендованої дози 500 мг 1 р/добу – до 750 мг/добу. Збільшена до 750 мг добова доза левофлоксацину допомагає не тільки ефективно ерадикувати збудника, а й досягти цього в більш короткі терміни. Схожі висновки можна знайти в роботах V.R. Anderson, C.M. Perry (2008), J. Peterson і співавт. (2008) та ін.
Цікавими також є результати нового дослідження H. Ren і співавт. (2017), у ході якого порівнювали ефективність коротких курсів левофлоксацину в дозі 750 мг/добу й стандартних за тривалістю курсів левофлоксацину в дозі 500 мг/добу в лікуванні ускладнених ІСШ та гострого пієлонефриту. Це було проспективне відкрите рандомізоване контрольоване багатоцентрове клінічне випробування. Учасники були рандомізовані на 2 групи: короткої курсової терапії (левофлоксацин внутрішньовенно у дозі 750 мг/добу протягом 5 днів) або звичайної терапевтичної групи (внутрішньовенно/оральна схема: левофлоксацин у дозі 500 мг/добу протягом 7-14 днів). Клінічні, лабораторні та мікробіологічні результати оцінювали за параметрами ефективності й безпеки. Згідно з результатами було встановлено, що клінічна ефективність у першій групі (89,87%) не була нижчою, ніж у другій (89,31%). Рівні мікробіологічної ефективності також виявилися схожими (89,55 vs 86,30%; р>0,05). Суттєвих відмінностей між іншими параметрами, включаючи клінічні та мікробіологічні показники рецидивів, не встановлено. Частота схожих ефектів, а також побічних ефектів, пов’язаних із прийомом левофлоксацину, була подібною для першої (21,95%) та другої (23,03%) груп.
Автори дослідження дійшли висновку, що в умовах однакового рівня безпеки перевагу слід віддавати більш високим дозам левофлоксацину (750 мг/добу), що дає змогу скоротити курс лікування, знизити його вартість, підвищити рівень комплаєнсу до лікування з боку хворих. Цей висновок цілком відповідає рекомендаціям Всесвітньої організації охорони здоров’я та збігається із думкою експертів з антимікробного захисту (B. Spellberg, 2016) щодо запобігання виникненню антибіотикорезистентності, які радять застосовувати достатні дози антибіотика в максимально короткі терміни.
Нещодавно в авторитетному британському виданні The new Еngland journal of medicine була опублікована стаття A.J. Schaeffer і L.E. Nicolle (2016), яка містить розгорнуту характеристику сучасних методів консервативного лікування ІСШ із доведеною ефективністю у хворих чоловіків похилого віку. Автори наголошують, що левофлоксацин добре переноситься навіть такою складною групою хворих, що дає змогу рекомендувати його в дозах 500 і 750 мг як першу лінію терапії таких нозологій, як цистит, пієлонефрит, гострий та хронічний простатит. Безумовно, така рекомендація свідчить про безпечність використання левофлоксацину в дозі 750 мг/добу як коротким (5 днів), так і середньотривалим курсом (7-10 днів).
! На вітчизняному фармацевтичному ринку левофлоксацин представлений доволі великою кількістю препаратів, більшість із яких, на жаль, є генериками сумнівного походження. Така ситуація стала можливою у зв’язку з тим, що в Україні під час реєстрації лікарського засобу виробникам не потрібно доводити його терапевтичну еквівалентність оригінальному препарату. У країнах Західної Європи і США ситуація кардинально відрізняється. Наприклад, у США препарат не зможе потрапити на полиці аптек без узгодження з Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів (FDA), яке, у свою чергу, неможливе без проведення випробувань щодо ступеня еквівалентності генерика оригінальній молекулі. Результати цих випробувань представлені в так званій «Оранжевій книзі» (Orange book) і відкриті для громадськості (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default. cfm). Кожний практикуючий лікар має змогу перевірити відповідність генеричного засобу оригінальному та зробити висновок щодо його якості. На жаль, генеричних препаратів левофлоксацину, терапевтична еквівалентність яких є доведеною, на ринку дуже мало. В Україні таким засобом є Леволет® (Dr. Reddy’s) – достовірно терапевтично еквівалентний генерик, який, крім іншого, має у своїй лінійці зручне в лікуванні ІСШ дозування 750 мг.
Підготувала Олександра Мєркулова