8 грудня, 2017
Ожиріння і захворювання нирок
Ожиріння вже давно визнано всесвітньою епідемією. Згідно з прогнозами його поширеність упродовж найближчого десятиліття має зрости на 40%. Ожиріння негативно позначається на стані здоров’я хворих. Зокрема, у них існує ризик розвитку цукрового діабету (ЦД), серцево-судинних захворювань (ССЗ), а також хронічної хвороби нирок (ХХН). Високий індекс маси тіла (ІМТ) – один із найбільш значущих факторів ризику розвитку ХХН. В осіб з ожирінням у відповідь на збільшення метаболічних потреб надлишкової маси тіла розвивається компенсаторна гіперфільтрація. Збільшення внутрішньоклубочкового тиску може призвести до пошкодження нирок і підвищення ризику розвитку ХХН у віддаленому періоді. В останні роки частота розвитку гломерулопатії, асоційованої з ожирінням, зросла в 10 разів. Окрім того, доведено, що ожиріння – фактор ризику нефролітіазу й низки злоякісних новоутворень, зокрема раку нирки (РН).
У 2014 році у світі у понад 600 млн дорослих осіб (віком від 18 років і старше) було встановлено наявність ожиріння. Це важливий фактор ризику ураження нирок, адже його наявність збільшує ймовірність виникнення таких важливих факторів розвитку ХХН, як ЦД і артеріальна гіпертензія (АГ), і безпосередньо впливає на розвиток ХХН і термінальної ниркової недостатності (ТНН). В осіб, що страждають на ожиріння, формується гіперфільтрація – очевидно, як компенсаторна реакція, що дає змогу забезпечити високі метаболічні потреби організму у разі збільшення маси тіла. Сприятливим моментом є те, що ожирінню, а також асоційованій із ним ХХН, можна запобігти.
Проведення серед населення інформаційно-просвітницької роботи про ризики ожиріння та необхідність вести здоровий спосіб життя, у тому числі дотримання правильного режиму харчування й підвищення фізичної активності, відіграє надзвичайно важливу роль у профілактиці ожиріння й захворювань нирок.
За останні три десятиліття кількість дорослих осіб з надмірною вагою та ожирінням (ІМТ ≥25 кг/м2) у всьому світі істотно зросла [1]. У 2013-2014 роках у США скоригована на вік поширеність ожиріння становила 35% серед чоловіків і 40,4% – з-поміж жінок [2]. Проблема ожиріння, на жаль, стосується і дітей. У США в 2011-2014 роках поширеність ожиріння серед дітей та підлітків віком 2-19 років становила 17%, а крайнього ступеня ожиріння – 5,8%. Зростання поширеності ожиріння – глобальна проблема [3, 4]. Науковці прогнозують, що в наступному десятилітті її показник у світі сягне 40%. У країнах із низьким і середнім рівнем доходу наразі спостерігається перехід від нормальної маси тіла до надлишкової ваги та ожиріння. Кілька десятиліть тому ця тенденція спостерігалась у деяких європейських країнах, а також у США [5]. На жаль, унаслідок зростання поширеності ожиріння у популяції почастішали випадки розвитку ССЗ і ХХН. Високий показник ІМТ наразі вважається одним із найбільш значущих чинників ризику розвитку ХХН.
Визначення ожиріння
Визначення ожиріння найчастіше ґрунтується на розрахунках показника ІМТ (тобто маси тіла, кг, поділеної на зріст у квадраті, м2). Значення ІМТ в інтервалі від 18,5 до 25 кг/м2, згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, вважається нормальною вагою, показник ІМТ у межах від 25 до 30 кг/м2 рекомендовано розглядати як надмірну вагу, а ІМТ >30 кг/м2 – як ожиріння. Незважаючи на те що ІМТ легко розрахувати, цей показник не дає змогу оцінити характер розподілу жирової маси. Наприклад, в осіб із добре розвиненою мускулатурою або з переважно підшкірним розподілом жиру ІМТ може бути таким самим, як і в осіб із переважно інтраабдомінальним (вісцеральним) ожирінням. Високе значення ІМТ при вісцеральному ожирінні асоційоване з набагато вищим ризиком виникнення метаболічних порушень і ССЗ. Альтернативні показники більш точно характеризують надлишок вісцерального жиру. До них належать окружність талії (ОТ) і співвідношення об’ємів талії і стегон (ОТ/ОС) – >102 і >0,9 см у чоловіків та >88 і >0,8 см у жінок відповідно є додатковою ознакою вісцерального ожиріння. Показано, що для коректної класифікації ожиріння при ХХН критерій ОТ є важливішим за критерій ІМТ.
Зв’язок ожиріння з ХХН
У ході численних популяційних досліджень було встановлено асоціацію між показниками ожиріння та розвитком і прогресуванням ХХН. В осіб без захворювань нирок підвищення показника ІМТ було асоційоване з розвитком протеїнурії [6, 8, 9]. Більше того, згідно з даними численних великих популяційних досліджень, більш високі значення ІМТ виявилися пов’язаними зі зниженням розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) [9, 10, 13], а також із швидкими темпами його подальшого падіння [14] і розвитком ТНН [15, 18]. У пацієнтів із фоновою ХХН підвищення значення ІМТ, ожиріння II ступеня і вище асоціювалося з більш швидким прогресуванням ХХН [19]. У кількох дослідженнях було здійснено оцінку взаємозв’язку між ХХН та абдомінальним ожирінням (діагностованим згідно із значенням ОТ і співвідношенням ОТ/ОС), а також описано асоціацію між більш високими значеннями ОТ й ОС та альбумінурією [20], зниженням ШКФ і розвитком ХХН [21] незалежно від показника ІМТ.
Збільшення кількості вісцеральної жирової тканини (ЖТ), яку вимірюють під час комп’ютерної томографії (КТ), асоційоване з більшою поширеністю альбумінурії в чоловіків [22]. Наявність незалежної від значення ІМТ асоціації між абдомінальним ожирінням та гіршими нирковими наслідками було описано в ході вивчення показників смертності в пацієнтів із ТНН [22], а також серед реципієнтів ниркового трансплантата [24]. Ці дані свідчать про безпосередній вплив надлишкової вісцеральної ЖТ на нирки. Взаємозв’язок між ожирінням і несприятливими нирковими наслідками зберігається навіть після поправки на можливі фактори, що опосередковують серцево-судинні та метаболічні ефекти ожиріння, такі як високий артеріальний тиск (АТ) і ЦД. Це свідчить про те, що ожиріння може впливати на функцію нирок за допомогою механізмів, частково не пов’язаних із цими ускладненнями (рис. 1).
Рис. 1. Механізми впливу ожиріння на розвиток ХХН
Негативний вплив ожиріння на нирки поширюється на інші ускладнення, такі як нефролітіаз та злоякісні новоутворення нирок. Підвищення показника ІМТ асоційоване зі збільшенням поширеності нефролітіазу [25-27]. Більш того, прибавка маси тіла з часом, як й більш високий вихідний показник ОТ, також асоційовані з вищим рівнем захворюваності на нефролітіаз [27]. Встановлений зв’язок ожиріння з різними видами злоякісних новоутворень, зокрема із РН. У популяційному дослідженні за участю 5,24 млн жителів Великої Британії збільшення показника ІМТ на 5 кг/м2 було пов’язане з підвищенням ризику виникнення РН на 25%, причому 10% усіх випадків РН припадали на осіб із надмірною вагою [28]. В іще одному масштабному дослідженні, присвяченому аналізу глобального впливу ожиріння на виникнення злоякісних новоутворень, було виявлено, що 17 і 26% усіх випадків розвитку РН у чоловіків та жінок відповідно припадали на осіб із надлишковою масою тіла [29]. На підставі результатів метааналізу 221 дослідження, з яких 17 були присвячені безпосередньо РН, встановлено, що асоціація між ожирінням та РН виявилася стійкою як у чоловіків, так і у жінок у різних країнах світу. З-поміж усіх злоякісних новоутворень, які оцінювали в зазначеному метааналізі, РН посів третє місце за ступенем ризику, асоційованого з ожирінням (відносний ризик, ВР, при підвищенні показника ІМТ на 5 кг/м2 – 1,24; 95% довірчий інтервал, ДІ, 1,20-1,28; р<0,0001) [30].
Механізми, що лежать в основі впливу ожиріння на ХХН
Ожиріння призводить до цілої низки метаболічних порушень, що негативно впливають на нирки. Точні механізми, за допомогою яких ожиріння здатне призвести до розвитку ХХН, досі не встановлені. Сам факт, що в більшості осіб з ожирінням не розвивається ХХН і що близько 25% осіб з ожирінням вважаються «метаболічно здоровими», свідчить про те, що збільшення лише маси тіла недостатньо для індукції пошкодження нирок [31]. Деякі з несприятливих наслідків впливу ожиріння на нирки можуть бути результатом розвитку деяких коморбідних станів, таких як ЦД або АГ. Останні справляють безпосередній вплив на нирки, що пов’язаний з ендокринною активністю речовин, що продукуються адипоцитами, серед яких важлива роль належить адипонектину [32], лептину [33] і резистину [34] (рис. 1).
У результаті запускається ціла низка процесів, зокрема запалення [35], оксидативний стрес [36], порушення метаболізму ліпідів [37], активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [38], збільшення продукції інсуліну та формування інсулінорезистентності [39, 40].
Вищеописаний вплив призводить до розвитку специфічних патологічних змін у нирках [41] і може лежати в основі збільшення ризику розвитку ХХН. Патологічні зміни включають ектопічне накопичення ліпідів [42] і збільшення кількості жирових відкладень у нирковому синусі [43, 44], розвиток клубочкової гіпертензії та збільшення проникності клубочків унаслідок індукованих гіперфільтрацією пошкоджень гломерулярного фільтраційного бар’єра [45] і, врешті-решт, розвиток гломеруломегалії [46] і фокального або сегментарного гломерулосклерозу [41] (рис. 2). Частота розвитку так званої гломерулопатії, асоційованої з ожирінням (ГАО), упродовж 1986-2000 років зросла в 10 разів [41]. Необхідно зазначити що ГАО часто поєднується з патологічними процесами, зумовленими іншими станами, зокрема з похилим віком, що призводить до більш вираженого ураження нирок у хворих із високим рівнем АТ [47] або у літніх пацієнтів [14, 39].
Рис. 2. Фокальний сегментарний гломерулосклероз на тлі гломеруломегалії, пов’язаної з ожирінням
Ожиріння асоціюється з багатьма факторами ризику, що, у свою чергу, сприяють зростанню захворюваності й поширенню нефролітіазу. Більш висока маса тіла асоціюється з більш низьким значенням рН сечі та підвищеною екскрецією оксалатів [49], сечової кислоти, натрію та фосфатів [50]. Дієта, багата на білки і натрій, може сприяти закисленню сечі й зменшенню концентрації цитрату в ній, що також підвищує ризик конкрементоутворення. Інсулінорезистентність, характерна для ожиріння, може бути предиктором виникнення нефролітіазу [51], впливаючи на Na / H-транспортер у канальцях [52] та амоніогенез [53] і сприяючи підтримці кислої реакції сечі [54]. Погіршує картину той факт, що деякі методи зниження ваги швидше сприяють збільшенню, аніж зменшенню ризику конкрементоутворення. Наприклад, операції на шлунку можуть призвести до значного збільшення всмоктування оксалатів у кишечник і підвищення ризику виникнення нефролітіазу [55].
Механізми, що лежать в основі збільшення ризику РН, який спостерігається в осіб з ожирінням, наразі вивчені недостатньо. Стимулювати зростання різних типів пухлинних клітин здатні інсулінорезистентність із подальшою хронічною гіперінсулінемією, збільшенням продукції інсуліноподібного фактора росту, а також численні вторинні гуморальні ефекти [56]. Останнім часом як додатковий ендокринний вплив ЖТ [57] почали розглядати її вплив на імунітет [58] і формування запального оточення, що чинять комплексну дію на механізми канцерогенезу [59, 60].
Ожиріння при пізніх стадіях ХХН
З огляду на вищезазначені докази несприятливого впливу ожиріння на різні патологічні процеси видається парадоксальним наявність стійкої асоціації ожиріння з більш низькою смертністю у пацієнтів із тяжкою ХХН і ТНН [62, 63]. Аналогічна «парадоксальна» асоціація також була описана в інших популяціях, наприклад у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю [64], хронічним обструктивним захворюванням легень [65], ревматоїдним артритом [66] і навіть просто в осіб похилого віку [67]. Можливо, що деякий протекторний ефект високого ІМТ являє собою наслідок недосконалості показника ІМТ як критерію ожиріння, оскільки не дає змогу відрізняти вплив ожиріння від впливу підвищеної нежирової маси.
І справді, у дослідженнях, у ході яких вплив більшого значення ОТ і підвищеного показника ІМТ вивчали окремо, прямий взаємозв’язок ІМТ зі смертністю не спостерігався [22, 23]. Крім того, було показано, що як мінімум деякі позитивні ефекти, пов’язані з підвищеним показником ІМТ, пояснюються наявністю більш високої м’язової маси [63, 68]. Проте є докази, які свідчать, що збільшення кількості ЖТ, особливо підшкірної (невісцеральної), може бути асоційоване з кращими результатами у пацієнтів із ТНН [62]. Такі переваги справді можуть спостерігатися у пацієнтів із дуже низькою очікуваною тривалістю життя (як, наприклад, у більшості пацієнтів із ТНН).
Зокрема, дослідження, у яких вивчали асоціацію ІМТ із виживанням при ТНН у різні терміни, продемонстрували різкий контраст між протекторними короткостроковими ефектами й несприятливими віддаленими наслідками підвищеного значення ІМТ [70].
Передбачається, що існує кілька переваг більш високої маси тіла, особливо в ослаблених осіб. До них належать кращий нутрітивний статус, наявний, як правило, в осіб з ожирінням, що забезпечує кращі білково-енергетичні резерви у разі гострого захворювання, а також більш висока м’язова маса з більшим антиоксидантним потенціалом, зниженням циркулюючого актину й підвищення вмісту гельсоліну в плазмі крові, що асоційоване з кращими результатами [69- 71]. Іншими можливими перевагами ожиріння є більш стабільна гемодинаміка зі зменшенням вираженості відповіді на стрес і підвищена активність симпатичної та ренін-ангіотензинової систем; збільшення продукції ЖТ адипонектину й розчинної форми рецепторів фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α), що нейтралізує небажані ефекти ФНП-α; збільшення зв’язування циркулюючих ендотоксинів за рахунок підвищеного холестерину, як правило, характерного для ожиріння; секвестрація уремічних токсинів у ЖТ [72-76].
Потенціальні можливості лікування ожиріння
Авторитетні нефрологічні асоціації, серед яких Міжнародне товариство нефрології (International Society of Nephrology, ISN), Міжнародна федерація ниркових фондів (International Federation of the Kidney Foundation, IFKF), Європейська нефрологічна асоціація (European renal association, ERA-EDTA) та різні національні об’єднання закликають до проведення на популяційному рівні заходів із профілактики та лікування ХХН на ранній стадії. У США діє 10-річна цільова програма у сфері охорони здоров’я «Здорові люди – 2020» (Healthy People – 2020), що має на меті пропаганду здорового способу життя і проведення профілактики, спрямованої на запобігання розвиткові ХХН та ожиріння.
Першим кроком до розроблення необхідних заходів стало проведення опитування з метою виявлення хворих на ожиріння, зокрема осіб із високим ризиком ХХН (пацієнтів з ожирінням та АГ і/або ЦД), а також тих, хто не отримує лікування в повному обсязі. Під час опитування пацієнти були поінформовані про те, що вони підпадають під потенційний ризик розвитку ХХН. Пріоритетним для визначення цілей і засобів модифікації ризику є накопичення доказів, що сучасні заходи, спрямовані на зниження ризику ХХН при ожирінні, ефективні й доступні. Необхідно документувати накопичені раніше знання про ризик виникнення ХХН і позитивний ефект заходів із первинної та вторинної профілактики ХХН в осіб з ожирінням. Також слід продовжувати нові дослідження у зазначеній популяції для заповнення прогалин у знаннях. Запровадження програм для моніторингу прогресування ХХН в осіб із виявленим підвищеним ризиком та оцінка ефективності вже діючих профілактичних програм – важливі складові стратегії ефективної профілактики ХХН у популяції.
Дослідження у метаболічно здорових осіб з ожирінням продемонстрували, що фенотип ожиріння, що не асоційований з метаболічними порушеннями як такими, є предиктором більш високого ризику розвитку ХХН [82], оскільки свідчить, що ожиріння саме по собі може викликати дисфункцію й пошкодження нирок навіть за відсутності ЦД або АГ. Показано, що у хворих на ЦД із надмірною вагою або у пацієнтів з ожирінням зміна способу життя, у тому числі обмеження калорійності їжі та збільшення фізичної активності, знижує ризик розвитку ХХН на 30% порівняно зі стандартним веденням, що ґрунтується лише на навчанні й підтримці в лікуванні ЦД, хоч і не впливає на частоту розвитку серцево-судинних подій [83]. Цей протекторний ефект частково був зумовлений зниженням маси тіла, зменшенням рівня глікозильованого гемоглобіну й систолічного АТ. При цьому жодних небажаних явищ з боку нирок відзначено не було [83].
У нещодавньому метааналізі, у якому порівнювали результати експериментальних досліджень у пацієнтів із ХХН та ожирінням, втручання, спрямовані на зниження маси тіла, демонстрували послідовне зниження АТ і зменшення ШКФ [81]. Ретельний ретроспективний аналіз дослідження РЕЙН показав, що нефропротекторний ефект інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у пацієнтів із ХХН та протеїнурією був максимально виражений при ХХН з ожирінням і виявився мінімальним при ХХН із нормальним або низьким значенням ІМТ [84]. Слід зазначити, що окремим пацієнтам із ХХН і ТНН, у тому числі діалізним хворим, яких внесено у лист очікування трансплантації, пропонується проведення баріатричних операцій [85-87]. Загалом ці експериментальні результати забезпечили докази позитивного ефекту зниження маси тіла і терапії інгібіторами АПФ при лікуванні ХХН в осіб з ожирінням. Результати деяких досліджень, що свідчать про позитивний вплив збільшення показника ІМТ на виживаність пацієнтів із ХХН, як і раніше, потребують пояснення [88]. Ці дані обмежують наші можливості щодо формулювання чітких рекомендацій стосовно користі й безпеки зниження маси тіла у пацієнтів із більш пізніми стадіями ХХН.
Рекомендації щодо зміни способу життя з метою зниження маси тіла в осіб з ожирінням і ризиком розвитку ХХН або з ранньою стадією ХХН видаються виправданими, особливо рекомендації з контролю ЦД та АГ. З огляду на те що вплив контролю за ожирінням на виникнення і прогресування ХХН важко відокремити від впливу на АГ і ЦД 2 типу, рекомендації зі зменшення маси тіла у невеликої кількості метаболічно здорових осіб з ожирінням без АГ залишаються, як і раніше, непідтвердженими. Всі ці міркування свідчать про те, що до лікування надмірної ваги та ожиріння у пацієнтів із пізніми стадіями ХХН або іншими значущими супутніми захворюваннями слід підходити обережно, з урахуванням очікуваних сприятливих ефектів і можливих наслідків зменшення маси тіла впродовж усього життя пацієнта.
Висновки
Загальносвітова епідемія ожиріння істотно впливає на населення усього світу. Захворювання нирок, зокрема ХХН, нефролітіаз і РН, належать до найбільш згубних наслідків ожиріння. Утім, існує великий перелік інших несприятливих наслідків, що призводять у результаті до значного зростання рівня захворюваності й смертельних наслідків, відтак – до збільшення витрат хворих та їхніх родин на лікування. Проведення на популяційному рівні заходів із контролю ожиріння запобігатимуть розвитку ХХН, а у разі її виникнення – уповільнюватимуть прогресування хвороби.
Список літератури знаходиться в редакції.
Rev. mеd. Chile, vol. 145 no. 3 Mar. 2017.
Реферативний переклад з англ. Ірини Сови