15 грудня, 2017

Новые возможности в терапии заболеваний гепатобилиарной системы

Автори:

9 и 10 ноября 2017 года в г. Днепре состоялась научно-практическая конференция «Полиморбидная патология органов пищеварения в практике семейного врача». Значительная доля докладов, представленных в рамках научной программы, была посвящена проблемам ведения пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы. Обзор некоторых из них приведен ниже.

Заведующий кафедрой внутренней медицины № 1 Харьковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак в своем докладе обозначил возможности использования урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в терапии коморбидных состояний.

– В последние годы врачи разных специальностей все чаще в своей практике имеют дело с пациентами с коморбидной патологией. Под коморбидностью понимают наличие у больного нескольких заболеваний. Это понятие предложил еще в 1970 г. американский врач A.R. Feinstein. Коморбидность затрудняет диагностику и лечение болезней, увеличивает продолжительность госпитализаций, число осложнений и затраты на лечение, часто приводит к инвалидизации, усложняет контроль эффективности проводимой терапии. Сегодня, как правило, приходится иметь дело не с одним, а с несколькими хроническими заболеваниями, поскольку сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания все чаще сопровождают хронические гепатиты, холециститы, желчекаменную болезнь (ЖКБ).

Ведение пациентов с ЖКБ представляет определенные трудности не только из-за наличия коморбидной патологии, но и ввиду вариабельности клинической картины. Последняя обусловлена расположением желчных камней. Подвижные камни, расположенные в теле желчного пузыря, могут вклиниваться в устье пузыря и провоцировать желчную колику. Камни в пузырном протоке и общем желчном протоке становятся причиной желтухи. Если камень обтурирует общий желчный проток и проток поджелудочной железы, возможно проявление клинической симптоматики острого панкреатита.

Наиболее предпочтительным консервативным методом лечения ЖКБ является использование препаратов УДХК. УДХК – физиологический компонент желчи человека, который представляет собой третичную желчную кислоту и составляет порядка 1% желчи. УДХК обладает рядом разнонаправленных эффектов: повышает пул гидрофильных желчных кислот, оказывает цитопротективное, иммуномодулирующее, антиоксидантное и холеретическое действие, имеет антифибротический эффект.

Каким образом УДХК растворяет камни, образованные из нерастворимого холестерина? В нормальной желчи холестерин «упакован» в мицеллы – надмолекулярные цилиндрические структуры, оболочка которых состоит из желчных кислот, а сердцевина содержит холестерин и лецитин. Оптимальная пропорция компонентов желчи приводит к блокированию кристаллообразующих свойств холестерина. Нормализация состава желчи у пациентов с ЖКБ способствует постепенному растворению холестериновых камней, холестерин при этом слой за слоем отделяется с рыхлой поверхности камня и перемещается в кишечник.

Растворению подлежат только холестериновые (рентгеннегативные) камни, размер которых не превышает 2 см, а суммарный объем – не более половины объема желчного пузыря. Растворение камней возможно при условии сохранной функции желчного пузыря, полной проходимости желчевыводящих путей и отсутствия выраженных воспалительных явлений в желчном пузыре и желчных протоках. Длительность приема УДХК для достижения литолитического эффекта составляет от 6 до 24 мес. Однако уменьшение выраженности клинических симптомов можно наблюдать уже через 2-3 недели: снижаются уровни билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы, аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), гамма-глобулинов и С-реактивного белка, уменьшается кожный зуд, снижаются уровни сывороточных маркеров фиброза. В долгосрочной перспективе при длительном приеме УДХК удается достичь замедления прогрессирования заболевания, существенно увеличить продолжительность жизни больных, улучшить их субъективный статус и самочувствие, качество жизни.

Препарат Урсохол^® фармацевтической фирмы «Дарница» (Украина) – оптимальный препарат УДХК, сочетающий высокое качество и доступную для украинских пациентов цену. Урсохол показан к применению при:

остром и хроническом активном гепатите с холестатическим синдромом;
токсических поражениях печени различного генеза;
первичном билиарном циррозе печени;
первичном склерозирующем холангите;
дискинезии желчевыводящих путей;
ЖКБ.

Возвращаясь к теме коморбидности, следует отметить, что одними из наиболее частых коморбидных состояний у гастроэнтерологических больных являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Эти заболевания широко распространены в популяции, поэтому часто сопровождают патологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В подобных случаях эффективным инструментом в арсенале гастроэнтеролога и семейного врача является препарат Т-Триомакс («Дарница», Украина).

Т-Триомакс – комплексный препарат, содержащий морфолиниевую соль тиазотной кислоты. Т-Триомакс оказывает антиишемическое, мембраностабилизирующее, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Морфолиниевая соль тиазотной кислоты предотвращает разрушение гепатоцитов, снижает степень жировой инфильтрации и распространения центролобулярных некрозов печени. Т-Триомакс способствует процессам репаративной регенерации гепатоцитов, нормализует белковый, углеводный, липидный и пигментный обмены. Этот препарат целесообразно применять в комплексном лечении хронического гепатита, алкогольного гепатита, фиброза и цирроза печени. Доказана эффективность Т-Триомакса в лечении пациентов с циррозом и гепатитом любой этиологии.

Вместе с тем Т-Триомакс обладает рядом кардиопротективных свойств (активирует антиоксидантную защиту, улучшает метаболизм миокарда, снижает чувствительность миокарда к катехоламинам, улучшает реологические свойства крови), которые могут быть использованы в лечении пациентов с коморбидностью заболеваний ЖКТ и ИБС, нарушениями сердечного ритма.

Подводя итог, необходимо отметить, что холестатические заболевания часто сочетаются с болезнями других органов и систем. УДХК (Урсохол^®) – универсальный препарат выбора с доказанной эффективностью и безопасностью для лечения всех холестатических заболеваний печени. Новые возможности открываются при использовании препарата Т-Триомакс на основе морфолиниевой соли тиазотной кислоты, учитывая его гепато- и кардиопротекторные свойства.

Профессор кафедры терапии, инфекционных болезней и дерматовенерологии последипломного образования Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, доктор медицинских наук Елена Юрьевна Губская в своем докладе провела параллели между алкогольной болезнью печени (АБП) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

– В структуре заболеваний печени наибольший удельный вес имеют НАЖБП и АБП. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире самыми пьющими являются жители стран Европейского союза, где более ¹/₅ населения в возрасте старше 15 лет сообщает об эпизодическом употреблении алкоголя в больших количествах (60 г или более чистого этанола за один раз) как минимум раз в неделю. Риск умереть по причине, связанной с употреблением алкоголя, для жителей восточной части Европейского региона в 7 раз выше, чем для тех, кто живет в его средиземноморской части.

Клинические проявления АБП неспецифичны, на стадии стеатоза печени – скудны: гепатомегалия, чувство переполнения и тяжести, дискомфорта в животе. У 10-20% пациентов с АБП формируется алкогольный гепатит, который проявляется абдоминальной болью, кожным зудом, желтухой, лихорадкой, тошнотой, диареей. У 10-30% лиц, злоупотребляющих алкоголем, формируется цирроз печени с характерной клинической картиной печеночной недостаточности. Формирование цирроза происходит при употреблении этанола на протяжении более 20 лет в дозе 100-120 г/день и более; у женщин – в течение 12-15 лет при употреблении 60-80 г/день указанного объема. Отличительной особенностью клинической картины АБП являются системные, полиорганные последствия хронической алкогольной интоксикации, такие как хронический алкогольный панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, алкогольная энтеропатия и синдром избыточного бактериального роста (СИБР). Эти состояния приводят к мальабсорбции и эндотоксемии, а также к ускорению прогрессирования заболевания.

Сегодня в течении АБП отмечаются значительные изменения, что связано с изменениями характера питания (употребление жирной пищи, фастфуда, избыток глютена, переедание). Около ¹/₃ больных АБП имеют повышенный индекс массы тела (ИМТ). Это можно объяснить добавочными «алкогольными» калориями (1,0 этанола = 7 ккал), стимулированием кислотопродукции алкоголем, что приводит к повышению аппетита, а также неконтролируемым потреблением пищи, содержащей избыточное количество животных жиров.

При избытке жировой ткани, как правило, отмечается активное продуцирование свободных радикалов, фактора некроза опухоли (ФНО) и профиброгенных веществ (ангиотензин II, катехоламины, нейропептид Y и лептин). На этом этапе прослеживаются общие компоненты патогенеза НАЖБП и АБП, к которым относятся окислительный стресс, поражение фосфолипидов мембран митохондрий и нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена. Вероятно, общими являются также такие факторы прогрессирования болезни, как ожирение, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, нарушение кишечного пищеварения.

Лечение АБП должно включать:

применение кортикостероидов;
антицитокиновую терапию;
применение S-аденозилметионина;
нутритивную поддержку;
прекращение приема алкоголя.

Учитывая роль ФНО в патогенезе алкогольного гепатита, обоснованным представляется применение антицитокиновых препаратов. В клинических исследованиях была показана эффективность пентоксифиллина – ингибитора фосфодиэстеразы, который модулирует транскрипцию гена ФНО. Пентоксифиллин рекомендован Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL) и Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) как терапия первой линии у больных с тяжелым алкогольным стеатогепатитом наряду с кортикостероидами.

Назначение пентоксифиллина в дозе 1200 мг/сут в течение длительного времени приводило к повышению выживаемости пациентов с острым алкогольным гепатитом. При включении пентоксифиллина в комплексную терапию пациентов с алкогольным панкреатитом и циррозом печени достоверно снижался уровень косвенных маркеров фиброза (АЛТ, соотношение ГГТП/АЛТ), а также значительно уменьшалась активность фосфолипазы А2 (В.Г. Мищук, 2015).

Метаанализ, проведенный Singh и соавт. (2015), показал, что пентоксифиллин приводит к снижению фиброза у пациентов с НАЖБП, ингибирует множество провоспалительных цитокинов, в частности ФНО, обладает антиоксидантным эффектом, уменьшая образование свободных радикалов кислорода и увеличивая синтез глутатиона в печени. Juan Du и соавт. (2014) провели метаанализ с включением 5 исследований, в которых пентоксифиллин назначали пациентам с НАЖБП. Согласно его результатам, терапия пентоксифиллином приводила к потере лишнего веса, улучшению функции печени и позитивным гистологическим изменениям у пациентов с НАЖБП. Таким образом, использование пентоксифиллина может рассматриваться как новый вариант лечения АБП и НАЖБП.

В Украине разработан инфузионный, потенцированный электролитами препарат пентоксифиллина Пентотрен.

Пентотрен – это готовая внутривенная инфузия в современном полипропиленовом флаконе, не требующем вентиляционного прокола. 1 мл раствора Пентотрен содержит 0,5 мг пентоксифиллина и вспомогательные вещества: натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид дигидрат, магния хлорид гексагидрат, натрия лактата раствор, воду для инъекций.

В соответствии с действующим унифицированным протоколом первичной, вторичной (специализированной) помощи при алкогольном гепатите (приказ МЗ Украины от 06.11.2014 № 826) пациентам с АБП показаны мембраностабилизирующие препараты, в том числе УДХК в дозе 13-15 мг/кг в течение 3-6 мес. Препаратом выбора в таких случаях является Урсохол^® – высококачественный отечественный препарат УДХК, производимый в капсулах по 250 мг № 50 и № 100.

УДХК (Урсохол^®) при АБП и НАЖБП уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости HLA на гепатоцитах и холангиоцитах, снижает продукцию провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1, -2, -6, ФНО, ингибирует пролиферативную активность фибробластов, стимулируемую фактором роста тромбоцитов. Кроме того, УДХК подавляет апоптоз, вызванный токсичными жирными кислотами, блокирует высвобождение свободных радикалов и подавляет процессы перекисного окисления липидов.

Таким образом, НАЖБП и АБП имеют сходные звенья патогенеза и общие факторы прогрессирования. В лечении этих заболеваний также отмечается общность терапевтических подходов. Пентотрен (пентоксифиллин) и Урсохол^® (УДХК) показаны пациентам с АБП и НАЖБП для предотвращения прогрессирования заболевания печени, сохранения печеночной функции и замедления развития фиброза.

Подготовила Мария Маковецкая

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.