15 грудня, 2017
Современные возможности ангиопротекции в кардионеврологии
В последние годы наблюдается рост количества научных публикаций, посвященных междисциплинарной проблеме эндотелиальной дисфункции (ЭД) и возможностям ангиопротекции в разных областях медицины. ЭД как универсальный патофизиологический механизм является начальным звеном сердечно-сосудистого континуума, определяет темпы прогрессирования от факторов риска к развитию кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). В клиническую практику входят препараты со свойствами антиоксидантов, донаторов оксида азота (NO), ингибиторов эндотелина-1, которые призваны сместить баланс паракринной функции эндотелия в сторону продукции ангиопротекторных, антитромботических и противовоспалительных факторов.
Руководитель отдела информационного анализа ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» (г. Киев), кандидат медицинских наук Сергей Георгиевич Бурчинский обосновал стратегию сочетанной ангиопротекторной и нейропротекторной терапии препаратами L-аргинина с точки зрения эксперта в области клинической нейрофармакологии.
В Украине зарегистрировано более 3 млн лиц с разными формами цереброваскулярной патологии. В 2014 г. распространенность сосудистых заболеваний мозга составила 8493 на 100 тыс. населения. В структуре ЦВЗ доминируют не инсульты, а хронические нарушения мозгового кровообращения (до 90%), которые традиционно объединяются в отечественной ангионеврологии под термином «дисциркуляторная энцефалопатия».
В отличие от острого инсульта, лечение которого регламентировано соответствующими клиническими протоколами, для хронических форм ЦВЗ не существует четко очерченных алгоритмов выбора терапии, которые основывались бы на доказательной базе высокого качества. Эмпирически применяются вазоактивные, нейропротекторные, метаболические препараты различных фармакологических групп. Клиницисты часто назначают лечение, основываясь на собственном опыте, опыте коллег и другой клинической информации, не принимая во внимание то, насколько фармакологически и патогенетически обосновано применение тех или иных средств.
Хроническая ишемия мозга всегда приводит к трем группам нарушений:
- нарушению метаболизма нервной ткани (ослабление тканевого дыхания, развитие лактатацидоза, дисфункция нейрональных мембран);
- нейромедиаторным нарушениям (ослабление биосинтеза, высвобождения и рецепторного связывания нейромедиаторов, прежде всего ацетилхолина, катехоламинов);
- сосудистым нарушениям (вазоконстрикторная реакция, активация тромбообразования).
«Идеальный» нейропротектор должен оказывать влияние на все три группы нарушений, однако молекул столь универсального действия нет. В частности, вазоактивные эффекты вообще не присущи или присущи в очень малой степени большинству классических нейропротекторов, которые сегодня применяются в лечении дисциркуляторной энцефалопатии.
В последнее время сама идея фармакологической нейропротекции поддается критике в связи с нейтральными результатами многих клинических исследований, в которых изучались препараты антиоксидантного, метаболического действия, различные субстраты энергетического обмена и другие молекулы с экспериментально установленными нейропротекторными свойствами. По мнению некоторых авторов, неудовлетворенность клиническими результатами применения стратегии нейропротекции связана в первую очередь не с ошибками в ее теоретическом обосновании и не с дизайном проведенных исследований, а с неадекватным выбором инструмента ее реализации, то есть конкретного лекарственного средства (N.J. Ramsey, 2007).
В связи с этим намечено три пути дальнейшего совершенствования стратегии нейропротекции:
- изучение комбинированной терапии препаратами с различными механизмами действия;
- выделение ключевых звеньев ишемического каскада, без влияния на которые нейропротекция не может быть эффективной;
- комбинация средств нейро- и ангиопротекторного воздействия.
Основные причины хронической ишемии мозга – это самые распространенные в популяции сосудистые состояния – артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз. В связи с очевидной патофизиологической взаимосвязью ЦВЗ с состоянием сердечно-сосудистой системы в целом вазоактивные эффекты как компонент стратегии нейропротекции не менее значимы, чем поддержка энергетического обмена нейронов и защита их мембран от окислительного стресса. Ведь обеспечение полноценного кровоснабжения нервной ткани создает оптимальные условия для коррекции нейрометаболических и нейромедиаторных процессов.
Важнейшей мишенью ангиопротекторного фармакологического воздействия является ЭД. ЭД рассматривается как дисбаланс между продукцией эндотелиоцитами, с одной стороны, вазодилатирующих, антиагрегантных и антипролиферативных факторов, а с другой – вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов со смещением в сторону повышенного образования последних. ЭД сопровождает любое сердечно-сосудистое заболевание. Причинами ЭД становятся гипоксия тканей, гормональные нарушения, дислипидемия, действие провоспалительных цитокинов, хроническая гипергликемия при сахарном диабете, эндогенные интоксикации. ЭД углубляется под действием модифицируемых факторов риска, таких как курение и гиподинамия. Важно помнить, что ЭД обратима на ранних стадиях, например при неосложненной АГ и раннем атеросклерозе, поэтому в ее коррекции заложен огромный профилактический потенциал.
Главным маркером ЭД по праву считается NO – ключевой эндотелиальный фактор регуляции сосудистого тонуса, основной вазодилататор в организме, обеспечивающий торможение экспрессии молекул адгезии, провоспалительных генов и агрегации тромбоцитов. Кроме того, он участвует в регуляции процессов ремоделирования сосудистой стенки, функций иммунной системы, нейротрансмиссии, инициирует реваскуляризацию тканей.
Есть все основания утверждать, что ЭД – это нарушение функции эндотелия, связанное с дефицитом NO, поскольку при всех формах сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии показано нарушение NO-опосредованной вазодилатации. NO образуется в эндотелии путем преобразования незаменимой аминокислоты L-аргинина в L-цитруллин при участии фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Именно L-аргинин является ключевым субстратом биосинтеза NO и незаменимым фактором коррекции ЭД, поэтому привлекает наибольшее внимание в качестве ангиопротектора.
Применение препаратов L-аргинина является перспективным направлением фармакологической регуляции продукции NO. Бесспорным преимуществом L-аргинина как лекарственного средства является то, что эта молекула представляет собой естественное соединение, а не продукт искусственного химического синтеза. L-аргинин физиологическим путем запускает синтез NO и связанные с ним физиологические процессы в организме.
Среди препаратов L-аргинина, представленных в Украине, одним из самых широко известных является Тивомакс-Дарница (ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», Украина). На примере Тивомакс-Дарница рассмотрим базовые характеристики и механизмы действия L-аргинина, опосредованные и не связанные с увеличением выработки NO, обосновывающие применение данного препарата в лечении пациентов с сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологией.
L-аргинин, кроме того что активирует синтез NO в эндотелиоцитах, подавляет синтез белков адгезии VCAM‑1, MCP‑1 и эндотелина‑1, чем препятствует агрегации клеточных компонентов крови и тромбообразованию. L-аргинин подавляет синтез асимметричного диметиларгинина – вазоконстрикторного метаболита и по многим эффектам «антипода» NO.
L-аргинин играет важную роль в других метаболических процессах в организме: активирует преобразование аммиака в мочевину; повышает концентрацию в крови инсулина, глюкагона, соматотропного гормона и пролактина; стимулирует работу тимуса; способствует коррекции кислотно-щелочного баланса.
С таким спектром биологических эффектов L-аргинин является мощным инструментом ангиопротекции и регуляции сосудистого тонуса. По данным ряда зарубежных авторов, L-аргинин улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, умеренно снижает артериальное давление и общее периферическое сосудистое сопротивление, увеличивает сердечный выброс, среднюю скорость кровотока в церебральных сосудах, а также снижает концентрацию маркеров перекисного окисления липидов в крови, повышает выработку антиоксидантов, снижает уровень гомоцистеина – фактора, ассоциированного с дефицитом витаминов группы B, сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологией (H. Kawano et al., 2002; S.G. West et al., 2005; T. Lauer et al., 2008; A. Jablocka et al., 2004; C. Zimmermann et al., 2004). Соответственно, точками приложения эффектов L-аргинина в патогенезе сосудистой патологии могут быть вазоконстрикция, повышенное общее периферическое сосудистое сопротивление, повышенная агрегация форменных элементов крови и склонность к тромбообразованию и тромбозам, повышенная проницаемость сосудистой стенки, системный воспалительный ответ, усиление клеточной пролиферации, то есть все те процессы и факторы, которые лежат в основе ремоделирования сосудистой стенки и ускоряют прогрессирование атеросклероза до клинически манифестных форм – коронарной болезни сердца, инсультов, сосудистых когнитивных нарушений, облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей.
Ни один другой вазотропный препарат или нейропротектор не обладает прямым влиянием на NO-опосредованный механизм вазодилатации. В то же время L-аргинин сочетает основное действие с рядом нейропротективных эффектов: стимулирует холинергические процессы в центральной нервной системе (ЦНС) и нейропластичность (NO является важным фактором активации синтеза ацетилхолина), оказывает антиапоптозное действие и блокирует процессы нейровоспаления.
Эти данные могут служить основой для использования L-аргинина в комплексном лечении и профилактике широкого спектра сосудистой патологии мозга, сердца и конечностей, связанной с ЭД, атеросклерозом, АГ, нарушением реологических свойств крови, – мозгового инсульта, сосудистых когнитивных расстройств у пациентов с хроническими формами ЦВЗ, коморбидных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности), диабетической ангиопатии.
Именно L-аргинин делает реальной стратегию нейрофармакотерапии «2 в 1» – достижение мультимодального и разностороннего ангио- и нейропротекторного действия с помощью одного лекарственного средства. Тивомакс-Дарница производится в виде готового раствора для внутривенных инфузий в дозе 100-200 мл в сутки. L-аргинина гидрохлорид не требует биотрансформации и начинает действовать в сосудистом русле непосредственно во время инфузии.
Таким образом, применение L-аргинина (Тивомакс-Дарница) – средства с мультимодальным и многоплановым действием на NO-опосредуемые процессы в ЦНС – позволяет по-новому оценить возможности и целесообразность сочетанной ангио- и нейропротекции как двух взаимодополняющих фармакологических стратегий в кардионеврологии.
Подготовил Дмитрий Молчанов
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (54) листопад 2017 р.