Головна Кардіологія та кардіохірургія Хронічна гіперурикемія, відкладання сечової кислоти та кардіоваскулярний ризик

15 грудня, 2017

Хронічна гіперурикемія, відкладання сечової кислоти та кардіоваскулярний ризик

Автори:
Д. Грассі, Л. Феррі, Дж. Дезідері та ін.

Стаття у форматы PDF

Сечова кислота (СК) – ​кінцевий продукт катаболізму пуринових нуклеотидів. Останні утворюються ендогенно (в результаті синтезу de novo та розпаду нуклеїнових кислот) і надходять з їжею. У більшості ссавців фермент уриказа (уратоксидаза) окислює СК до алантоїну. Алантоїн добре розчиняється у воді, тому не накопичується у формі кристалів, а натомість екскретується із сечею. Завдяки цьому уратоксидаза є дуже ефективною у зниженні рівнів СК. На жаль, у людини цей фермент не є функціональним, імовірно, внаслідок мутацій, що відбулися в Міоцені, а розчинність СК у воді є обмеженою. У результаті в людей, на відміну від інших ссавців, може розвиватися гіперурикемія з відкладанням кристалів СК. Незважаючи на помірну антиоксидантну активність СК, гіперурикемія є потенційно шкідливим станом, оскільки сприяє преципітації кристалів СК у суглобах, інших тканинах і сечових шляхах із розвитком таких ускладнень, як подагра, нефролітіаз і хронічна нефропатія. Нещодавно було встановлено, що крім цих добре відомих захворювань гіперурикемія асоціюється з артеріальною гіпертензією, метаболічним синдромом і кардіоваскулярними розладами, а отже, є перспективною терапевтичною мішенню для кардіоваскулярної профілактики.

Гіперурикемія визначається як рівень СК у плазмі >6,8 мг/дл за фізіологічної температури (37,0 °С) та нейтрального рівня рН. Проте в осіб із хронічною гіперурикемією та у хворих на подаг­ру нормальними вважають рівні СК <6,0 мг/дл, оскільки саме за цих рівнів ефективно запобігають депозиції кристалів СК.

Епідеміологічні дослідження свідчать, що гіпер­урикемія є дуже поширеним станом і зазвичай пов’язана з нездоровим способом життя, перед­усім нераціональним харчуванням із надлишковим надходженням пуринових нуклеотидів, білків, алкоголю та вуглеводів. Окрім того, в пацієнтів із кардіоваскулярними захворюванням і факторами ризику на метаболізм пуринових нуклеотидів можуть негативно впливати деякі лікарські препарати, зокрема тіазидні та петльові діуретики, а також ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах.

Окрім суглобових і ниркових ускладнень, високі рівні СК у крові є достовірним предиктором виживання при серцевій недостатності. Гіпер­урикемія, що поєднується з відкладанням солей СК, є фактором ризику ішемічної хвороби серця, інсульту, периферичної артеріопатії та цукрового діабету 2 типу. Цей ризик зберігається, навіть якщо інші фактори, такі як компоненти метаболічного синдрому чи терапія діуретиками, вдається скоригувати.

У багатьох дослідженнях вивчали специфічну кореляцію між гіперурикемією та кардіоваскулярними подіями. Зокрема, у Фрамінгемському дослідженні рівні СК були предиктором підвищеного ризику інфаркту міокарда. У дослідженні PreCIS середні рівні СК були значно вищими в пацієнтів з ішемічною хворобою серця (6,3±1,1 мг/дл) і цукровим діабетом (6,3±1,8 мг/дл) порівняно з пацієнтами без цих захворювань (5,9±1,6 мг/дл; р<0,001). Крім того, рівні СК були значно вищими в пацієнтів, які померли протягом періоду спостереження, порівняно з особами, які вижили (7,1±2,1 проти 6,0±1,6 мг/дл; р<0,001). Хоча ризик смерті підвищувався поступово серед квартилів рівнів СК, лише пацієнти 4-го квартиля (7,1-13,9 мг/дл) мали значно вищі показники смертності порівняно з пацієнтами 1-го квартиля (0,4-4,9 мг/дл). Із кожним підвищенням сироваткового рівня СК на 1 мг/дл ризик смерті від будь-яких причин збільшувався на 39% (р<0,001).

Навіть після послідовної поправки на вік, стать, наявність в анамнезі цукрового діабету, ішемічної хвороби серця, інсульту чи гіпер­тензії, статус куріння, вживання алкоголю, індекс маси тіла, систолічний і діастолічний артеріальний тиск, рівні ліпідів, глюкози та швидкість клубочкової фільтрації сироватковий рівень СК залишався достовірним предиктором смерті від будь-яких причин. Із кожним стандартним відхиленням рівня СК ризик смерті в цій моделі підвищувався на 47% (р<0,001). Щодо компонентів метаболічного синдрому, то рівень СК прямо корелював з окружністю талії, індексом маси тіла та рівнями тригліцеридів і зворотно – ​з рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності. Сироватковий рівень СК також прямо корелював із сироватковими рівнями креатиніну та гомоцистеїну. Отже, це дослідження чітко продемонструвало, що рівень СК є незалежним предиктором смертності в популяції з високим кардіоваскулярним ризиком.

Прогресування від безсимптомної гіперурикемії до подагри може відбуватися протягом років. Найсильнішими предикторами розвитку подаг­ри в пацієнтів із гіперурикемією є вік, індекс маси тіла, артеріальна гіпертензія, рівень холестерину в крові та вживання алкоголю. За появи клінічних ознак уратних депозитів необхідно починати нефармакологічну та фармакологічну терапію (дієта й призначення гіпоурикемічних препаратів).

Протягом багатьох років найбільш застосовуваним гіпоурикемічним засобом був алопуринол – ​пуриновий аналог, структурний ізомер гіпо­ксантину, що інгібує фермент ксантиноксидазу. 2010 року був упроваджений новий препарат фебуксостат, пуриноподібний селективний інгібітор ксантиноксидази. Терапевтичними показаннями до цього призначення є хронічна гіперурикемія з депозитами уратів та/або наявність в анамнезі тофусів або подагричного артриту.

Гіпоурикемічна ефективність і переносимість фебуксостату є добре вивченими у клінічних дослідженнях. У дослідженні FACT первинної кінцевої точки (зниження та підтримання сироваткових рівнів СК <6,0 мг/дл) досягли значно більше пацієнтів, які отримували фебуксостат (80 або 120 мг/добу), порівняно з хворими, що лікувались алопуринолом (300 мг/добу) (рис. 1). Важливою перевагою фебуксотату є подвійний шлях елімінації (печінкою й нирками), що надає йому перевагу в пацієнтів із легкою чи помірною нирковою недостатністю (дослідження APEX; рис. 2). У дослідженні CONFIRMS була ­продемонстрована еквівалентна уратознижувальна ефективність фебуксостату 40 мг/добу та алопуринолу 200-300 мг/добу. За всіх рівнів ниркової функції уратознижувальна ефективність фебуксостату 80 мг/добу значно перевершувала таку фебуксостату 40 мг та алопуринолу 200-300 мг/добу й була так само безпечною. У пацієнтів із легкою чи помірною нирковою недостатністю фебуксостат 40 мг значно ефективніше знижував сироваткові рівні СК порівняно з алопуринолом. У всіх вивчених дозах безпечність фебуксостату та алопуринолу, зокрема стосовно кардіоваскулярних подій, була подібною. Отже, фебуксостат 40 або 80 мг/добу є ефективною уратознижувальною альтернативою алопуринолу в пацієнтів із легкою чи помірною нирковою недостатністю.

Нещодавній огляд, який охопив усі наявні дані щодо клінічного застосування фебуксостату, засвідчив його високу ефективність, при цьому профіль безпеки препарату був аналогічний такому плацебо.

Із практичної точки зору в усіх пацієнтів із гіперурикемією необхідно ідентифікувати її можливі причини, оцінити ниркову функцію та розпочати нефармакологічну терапію навіть за відсутності специфічних уратасоційованих захворювань. Клінічні дані стосовно фебуксостату роблять його дуже цікавою терапевтичною опцією, що може стати новою стратегією ведення гіперурикемії з уратними депозитами та пов’язаних патологічних станів. У разі підтвердження позасуглобових переваг лікування гіперурикемії гіпоурикемічна терапія може застосовуватися з метою зниження кардіоваскулярного ризику, а також покращення якості життя пацієнтів завдяки безпосередньому зниженню СК-асоційованих ускладнень. Сьогодні гіперурикемія з уратними депозитами набула нового клінічного сенсу – ​це суглобова, ниркова та кардіометаболічна хвороба.

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття друкується в скороченні.

Grassi D., Ferri L., Desideri G., et al. Chronic Hyperuricemia, Uric Acid Deposit and Cardiovascular Risk. Curr. Pharm. Des. 2013 Apr; 19 (13): 2432-2438.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (54) листопад 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (54) листопад 2017 р.