15 грудня, 2017
Индивидуально ориентированный подход к назначению гиполипидемических лекарственных средств в программах первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний
Современная стратегия лечения дислипидемий основывается на представлениях о потенциальной предотвратимости развития атеросклероза и его осложнений, включая асимптомную и манифестную ишемическую болезнь сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровообращения [24]. В настоящее время разработаны и применяются программы первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний атеротромботического генеза, разработанные различными медицинскими ассоциациями с высоким уровнем репутации [9, 10]. Ни у кого не вызывает возражений факт достижения и удерживания в ходе модификации образа жизни и гиполипидемической терапии целевых или оптимальных уровней холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС не-ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), апо-В-липопротеинов (включая соотношение апо-В-40/100) и, возможно, апо-А-липопротеинов и липопротеина (a) с целью достоверного снижения риска смерти от всех причин, преждевременной кардиоваскулярной смерти, первичной и повторной госпитализации, связанной с атеротромботическими событиями у пациентов различной категории кардиоваскулярного риска [1, 2, 7]. В связи с этим особого внимания заслуживают статины.
На сегодняшний день они хорошо изучены, их чаще всего назначают и нередко они оказываются самым эффективным в терапевтическом отношении классом гиполипидемических препаратов [13, 16]. Статины способны предотвратить возникновение и прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний у больных с документированной дислипидемией, пациентов высокого / очень высокого кардиоваскулярного риска независимо от сопутствующей дислипидемии, а также достоверно снизить кардиоваскулярную и общую смертность у пациентов с диагностированным кардиоваскулярным заболеванием атеросклеротического генеза или его эквивалентами, включая сахарный диабет (СД) 2 типа и хроническую болезнь почек (табл. 1).
Одними из самых известных клинических соглашений, касающихся вопросов гиполипидемической терапии, являются объединенные рекомендации Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA), опубликованные в 2013 году [12].
Этот документ уникален тем, что в нем впервые была представлена пациент-ориентированная концепция назначения гиполипидемических лекарственных средств. В соответствии с указанным подходом стратегия назначения статинов основывалась на ожидаемом гиполипидемическом эффекте (табл. 2). Так, дополнительно к модификации образа жизни пациенты должны были получать статины в одном из трех режимов дозирования при отсутствии традиционных противопоказаний и побочных эффектов [12].
Согласно рекомендациям АСС/AHA (2013) были фвыделены четыре группы пациентов, извлекающих наибольшую выгоду при лечении статинами: 1) взрослые лица (старше 21 года) с клиническими признаками ИБС (без хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по NYHA или требующие диализа); 2) взрослые лица с ХС ЛПНП ≥5,0 ммоль/л; 3) взрослые больные СД в возрасте 40-75 лет с ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л; 4) взрослые лица с 10-летним риском фатальной ИБС >7,5% и ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л.
Кроме того, статины рекомендованы пациентам с АГ высокого / очень высокого кардиоваскулярного риска, который определяется наличием верифицированного атеросклероза или >3 факторов риска (мужской пол, возраст >55 лет, приверженность к курению, отношение общего ХС к ХС ЛПВП >6 единиц, микроальбуминурия/протеинурия, гипертрофия левого желудочка, отягощенный семейный анамнез по ранней ИБС, а также изменения на электрокардиограмме, расцененные как ишемические) [28]. Рекомендации по выбору гиполипидемической терапии, сформулированные экспертами Международного общества по изучению атеросклероза (International Atherosclerosis Society, IAS, 2013), также основываются на применении различных по своей интенсивности стратегий назначения статинов в зависимости от величины кардиоваскулярного риска (табл. 3).
Таким образом, в рекомендациях АСС/AHA (2013) и IAS (2013) отсутствует ориентация на достижение целевых уровней липидов, поскольку в ранее проведенных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) гиполипидемическая терапия не была направлена на достижение каких-либо «жестких» целевых уровней ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП. Вместе с тем результаты метаанализов подтверждают наличие выраженной линейной взаимосвязи между ожидаемой частотой КВС атеросклеротического генеза и уровнем ХС ЛПНП [4, 5]. Действительно, в ходе многолетних РКИ было установлено, что статины существенно (на 25-55%) снижают риск возникновения кардиоваскулярных заболеваний атеросклеротического генеза [17, 29]. Так, результаты метаанализа M.G. Silverman и соавт. (2016) [27] показали, что относительный риск для больших КВС (внезапная сердечная смерть и нефатальный ИМ) на 1 ммоль/л снижения ХС ЛПНП составлял 0,77 (95% доверительный интервал, ДИ 0,71-0,84; p<0,001) для терапии, основанной на приеме статинов, и 0,75 (95% ДИ 0,66-0,86; p=0,002) для любой другой терапии, включая диетические ограничения, использование секвестрантов желчных кислот или эзетимиб. При этом добавление ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (иПКСК-9) к статинам в высокой дозе приводило к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 50-80% от исходного, что, в свою очередь, отражалось на уменьшении частоты возникновения атеротромботических событий на 48-53% [23, 26].
Кроме того, в ходе анализа большой когорты пациентов, получавших статины, было обнаружено, что сама по себе интенсивность стратегии назначения статинов не являлась предиктором серьезных КВС [10]. Напротив, абсолютный уровень снижения ХС ЛПНП обладал высокой предсказующей ценностью в отношении смерти от всех причин и кардиоваскулярной смерти [5, 6]. Эти результаты свидетельствуют о том, что достижение определенного (целевого или оптимального) уровня ХС ЛПНП является более важным для выживания пациента, чем титрационная стратегия снижения ХС ЛПНП с помощью статинов [3].
Интересно, что объединенные рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) предполагают некоторый компромисс [25]. С 2011 года всем пациентам со стабильной ИБС, АГ, дислипидемией, имеющим высокий (вероятность развития фатальных кардиоваскулярных осложнений 5-10% в течение 10 лет) и очень высокий кардиоваскулярный риск (>10%), показано назначение статинов для достижения целевого уровня ХС ЛПНП <2,3 ммоль/л и 1,8 ммоль/л соответственно и/или снижение такового на >50% от исходного, если целевой уровень не может быть достигнут [20].
Изменение точки зрения в отношении целей гиполипидемической терапии вызвано внедрением в клиническую практику иПКСК-9 (эволокумаб, алирокумаб). В консенсусе экспертов ACC, изданном в 2016 году, рассматривается применение гиполипидемических препаратов, не относящихся к классу статинов, и акцентируется внимание на новых целевых уровнях ХС ЛПНП, достижение которых стало возможным в результате назначения комбинированной терапии [18]. Действительно, Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование эволокумаба и алирокумаба в качестве дополнения к диете и статинам в максимальной дозе при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии или манифестном кардиоваскулярном заболевании атеросклеротического генеза с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП [21, 22]. Эволокумаб также рекомендован для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в случае, когда целевые уровни ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП невозможно достичь другим способом. Основные подходы к выбору и назначению гиполипидемической терапии согласно консенсусу ACC (2016) представлены в таблице 4.
Фактически эксперты ACC предполагают возможность проведения комбинированной терапии на основе диеты и статинов (в высокой дозе) с добавлением эзетимиба, секвестрантов желчных кислот и иПКСК-9 в селективных когортах пациентов. Напротив, препараты никотиновой кислоты (ниацин) в сочетании со статинами по сравнению с монотерапией статинами не продемонстрировали высокой эффективности в отношении профилактики кардиоваскулярных заболеваний атеросклеротического генеза, поэтому не рекомендованы [8].
Фибраты в комбинации со статинами также не обнаружили существенных преимуществ в сравнении со статинами в монотерапии по предотвращению новых случаев кардиоваскулярных заболеваний [19]. Тем не менее для некоторых когорт пациентов (больные СД с изолированной гипертриглицеридемией без документированного кардиоваскулярного заболевания) фибраты могут быть назначены [14, 15].
В заключение необходимо отметить, что статины, оставаясь основными гиполипидемическими лекарственными средствами с доказанным благоприятным эффектом в отношении выживаемости и смертности, не позволяли в режиме монотерапии достигать и удерживать оптимальные для первичной и вторичной превенции целевые уровни ХС ЛПНП и/или ХС не-ЛПВП у пациентов с тяжелыми гиперхолестеринемиями. Положения нового клинического соглашения ACC (2016) облегчают селекцию больных для проведения комбинированной гиполипидемической терапии, акцентируя внимание на возврате к целевым уровням ХС ЛПНП и/или ХС не-ЛПВП как суррогатной вторичной точки в превенции кардиоваскулярных заболеваний.
Литература
1. Березин А.Е. Биологические маркеры внезапной сердечной смерти. Часть 2. Клиническое и прогностические значение биологических маркеров в стратификации пациентов с риском фатальных аритмий // Lambert Academic Publishing GmbH. – М., 2015. – 137 c.
2. Березин А.Е. Клиническая липидология. Современная стратегия диагностики, профилактики и лечения гиперлипидемий. – К.: Морион, 2010. – 448 с.
3. Березин А.Е. Потенциальные возможности аторвастатина в программах первичной и вторичной превенции кардиоваскулярных заболеваний. Укр. мед. часопис, 2013; 2: 83-90.
4. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005; 366 (9493): 1267-78.
5. Baigent С., Landray M.J., Reith C., et al; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2011; 377 (9784): 2181-92.
6. Barylski M., Nikfar S., Mikhailidis D.P., et al; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration Group. Statins decrease all-cause mortality only in CKD patients not requiring dialysis therapy – а meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 21,295 participants. Pharmacol. Res. 2013; 72: 35-44.
7. Berezin A. Biomarkers for cardiovascular risk in diabetic patients. Heart, 2016; 102: 1939-1941.
8. Berezin A. Stable Coronary Artery Disease Patients: Different Practice Patterns in Everyday Clinical Situations. EBioMedicine, 2015; 2: 1576.
9. Bruckert E., Ferriеres J. Evidence supporting primary prevention of cardiovascular diseases with statins: Gaps between updated clinical results and actual practice. Arch. Cardiovasc. Dis. 2014; 107 (3): 188-200.
10. Catapano A.L. Perspectives on low-density lipoprotein cholesterol goal achievement. Curr. Med. Res. Opin. 2009; 25 (2): 431-47.
11. Catapano A.L., Reiner Z., De Backer G., et al. European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis, 2011; 217 (1): 3-46.
12. Finkel J.B., Duffy D. 2013 ACC/AHA cholesterol treatment guideline: Paradigm shifts in managing atherosclerotic cardiovascular disease risk. Trends Cardiovasc. Med. 2015; 25 (4): 340-7.
13. Garcіa-Gil M., Blanch J., Comas-Cufi M., et al. Patterns of statin use and cholesterol goal attainment in a high-risk cardiovascular population: а retrospective study of primary care electronic medical records. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 (1): 134-42.
14. Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C., et al.; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (17): 1563-1574.
15. Ginsberg H.N. The ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid trial: what we learn from subgroup analyses. Diabetes Care, 2011; 34 (suppl. 2): S107-S108.
16. Graham I.M., Catapano A.L. Management of dyslipidemias in Europe and the USA: same evidence, different conclusions? Can we find common ground? Curr. Cardiol. Rep. 2017; 19 (6): 49.
17. Leibowitz M., Cohen-Stavi C., Basu S., et al. Targeting LDL Cholesterol: Beyond Absolute Goals Toward Personalized Risk. Curr. Cardiol. Rep. 2017; 19 (6): 52.
18. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M., et al. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 68 (1): 92-125.
19. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002; 106: 143-421.
20. Perk J., De Backer G., Gohlke H., et al; Comitato per Linee Guida Pratiche (CPG) dell’ESC. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). G. Ital. Cardiol. (Rome). 2013; 14 (5): 328-92.
21. Praluent (alirocumab) [prescribing information]. Bridgewater N.J.: Sanofi-Aventis; July 2015. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125559Orig1s000lbledt.pdf. Accessed November 20, 2016.
22. Repatha (evolocumab) [prescribing information]. Thousand Oaks, Calif.: Amgen; September 2015. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label /2015/125522s000lbl.pdf. Accessed November 20, 2016.
23. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M., et al.; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (16): 1489-1499.
24. Roger V.L. Cardiovascular diseases in populations: secular trends and contemporary challenges – Geoffrey Rose lecture, European Society of Cardiology meeting 2014. Eur. Heart J. 2015; 36 (32): 2142-6.
25. Ross E.G., Shah N., Leeper N. Statin intensity or achieved LDL? Practice-based evidence for the evaluation of new cholesterol treatment guidelines. PLoS One, 2016; 11 (5): e0154952.
26. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Wiviott S.D., et al. Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (16): 1500-1509.
27. Silverman M.G., Ference B.A., Im K., et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA, 2016; 316 (12): 1289-97.
28. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., et al. American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63 (25 Pt B): 2889-934.
29. Tran J.N., Kao T.C., Caglar T., et al. Impact of the 2013 Cholesterol Guideline on Patterns of Lipid-Lowering Treatment in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease or Diabetes After 1 Year. J. Manag. Care Spec. Pharm. 2016; 22 (8): 901-8.