15 грудня, 2017
Актуальное интервью: перспективные методы лечения НАЖБП
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой распространенной гепатологической патологией и может приводить к развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и даже гепатоцеллюлярного рака. Возникновение НАЖБП связывают не с чрезмерным употреблением алкоголя или инфицированием вирусами HCV, HBV, а с нарушением липидного обмена на фоне таких провоцирующих факторов, как гиподинамия, инсулинорезистентность, избыточная масса тела. В экспериментальных исследованиях доказано, что низкий уровень адеметионина часто сопровождает НАЖБП и служит потенцирующим фактором дальнейшего прогрессирования заболевания.
Об особенностях лечения пациентов с НАЖБП и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) мы беседовали с доктором медицинских наук Мазеном Нуреддином, руководителем программы изучения жировой дистрофии печени в отделении гастроэнтерологии многопрофильного центра трансплантологии Сидарс-Синай (Лос-Анджелес, США).
Действительно ли распространенность НАЖБП в мире приобрела такой угрожающий характер, как отмечают в своих выступлениях и публикациях ведущие гепатологи?
– К сожалению, последние статистические данные подтверждают значительный рост распространенности НАЖБП. В настоящее время мировая статистика распространенности НАЖБП, диагностированной при помощи какого-либо визуализирующего метода исследования, оценивается в 25,24%. НАЖБП по-прежнему остается самой распространенной причиной хронических заболеваний печени, а также цирроза печени. Неуклонный рост распространенности НАЖБП позволяет многим ученым говорить об эпидемии этого заболевания.
Существуют ли определенные клинические признаки, обнаружив которые, можно заподозрить НАЖБП?
– Безусловно. В настоящее время факторами риска развития НАЖБП признаны такие компоненты метаболического синдрома, как ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, дислипидемия (высокая сывороточная концентрация триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности – ХС ЛПВП). Согласно критериям NCEP ATP III, клиническая диагностика метаболического синдрома основывается на обнаружении ≥3 из следующих признаков: абдоминальное ожирение (у мужчин диагностируется при окружности талии >102 см, у женщин >88 см), высокое содержание триглицеридов в сыворотке крови (≥150 мг/дл), низкий уровень ХС ЛПВП (<40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин), артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥130 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥85 мм рт. ст.), гипергликемия (уровень глюкозы в плазме крови ≥110 мг/дл). Большое значение имеют возраст, пол и этническая принадлежность. Известно, что распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом. Фактором риска также может считаться мужской пол, так как мужчины в 2 раза чаще женщин страдают НАЖБП.
НАЖБП оказывает негативное влияние только на функциональную активность печени или неблагоприятно сказывается на состоянии других органов и систем?
– К сожалению, НАЖБП не только подрывает функциональную активность гепатоцитов, провоцируя развитие серьезных структурно-морфологических изменений в печени (фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома), сердце, сосудах, но и ухудшает долгосрочный прогноз, увеличивая риск летального исхода. Доказано, что вероятность летального исхода у пациентов с НАЖБП значительно превышает таковую в общей популяции. Примечательно, что летальность, связанная с поражением печени, в общей популяции находится на 12-м месте, тогда как в когорте лиц с НАЖБП патология печени занимает 2-3-е место среди наиболее вероятных причин смерти. Такой гистологический признак НАЖБП, как фиброз, также ассоциирован с ростом отдаленной летальности; выживаемость без трансплантации печени значительно ниже у больных НАСГ с фиброзом по сравнению с пациентами, не имеющими ни НАСГ, ни фиброза.
Зависит ли современная тактика ведения больных НАЖБП от наличия фибротических изменений в печени?
– В настоящее время алгоритм лечения НАЖБП предполагает разделение пациентов на две большие группы: больных с неалкогольным стеатозом и неалкогольным стеатогепатитом. Лицам, страдающим НАЖБП и не имеющим признаков фиброза печени, рекомендуется снизить массу тела, увеличить физическую активность; также следует назначить медикаментозную терапию в соответствии с положениями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD). Мониторинг состояния таких больных следует проводить при помощи фибросканирования печени или МРТ-оценки протонной плотности жировой фракции печени. Пациентам с НАСГ и выраженным фиброзом следует не только назначить всю вышеперечисленную терапию и рекомендовать проведение указанных профилактических мероприятий, но и оценить необходимость проведения биопсии печени, а также осуществлять тщательный скрининг гепатоцеллюлярной карциномы и варикозно расширенных вен пищевода.
Ранее в лечении НАЖБП уделялось большое внимание нормализации массы тела. Сохраняется ли эта тенденция в настоящее время?
– Снижение массы тела продолжает оставаться одним из наиболее безопасных и результативных способов лечения НАЖБП. Доказано, что эффективность лечения стеатоза печени на 35-100% зависит от уменьшения веса; на этой стадии заболевания целесообразно снизить массу тела на ≥5%. Кроме того, интенсивность уменьшения массы тела также должна быть различной: в первом случае необходимо достичь ≥5% падения этого показателя, а во втором – стремиться к ≥10% снижению исходной массы тела.
На протяжении последних нескольких лет мировое сообщество активно обсуждает целесообразность назначения витамина Е пациентам с НАЖБП. Каково ваше мнение в отношении этого препарата?
– Одним из самых известных исследований, доказавших эффективность витамина Е в лечении НАСГ, было рандомизированное контролированное исследование PIVENS. В нем приняли участие больные НАСГ без СД, цирроза печени (n=247), которых рандомизировали для приема витамина Е (800 МЕ/сут), пиоглитазона (30 мг/сут) или плацебо на протяжении 96 недель. Оказалось, что терапия витамином Е ассоциировалась с достоверным улучшением состояния больных НАСГ по сравнению с плацебо (43 против 19% соответственно; р=0,001), в то время как применение пиоглитазона привело к 34 против 19% соответственно; р=0,04.
Однако применение витамина Е сопряжено с целым рядом рисков. Авторы одного известного метаанализа (n=136 000) утверждают, что прием витамина Е в дозе >400 МЕ/сут сопровождается увеличением вероятности летального исхода от всех причин, а также повышенным риском развития рака предстательной железы у относительно здоровых мужчин.
В этом году известная авторитетная организация AASLD опубликовала новое руководство по лечению НАЖБП. Предполагают ли положения данного руководства назначение витамина Е или предпочтение отдается другим препаратам?
– Эксперты AASLD подчеркивают, что витамин Е в дозе 800 МЕ/сут улучшает гистологическую структуру печени у больных НАСГ; при этом ведущие американские гепатологи не рекомендуют использовать витамин Е для лечения НАСГ у пациентов с СД, циррозом, возникшим на фоне НАСГ, или криптогенным циррозом, а также у больных НАЖБП, не имеющих гистологической верификации диагноза. Эксперты AASLD допускают возможность применения пиоглитазона при гистологически подтвержденном НАСГ у пациентов с СД и без такового. В то же время в руководстве AASLD есть несколько положений, рекомендующих отказаться от применения метформина, урсодезоксихолевой кислоты и омега-3 жирных кислот у больных НАСГ в связи с отсутствием их влияния на гистологию печени при данной патологии.
Какие наиболее перспективные методы лечения НАСГ? Синтезированы ли новые многообещающие препараты с антифибротическими свойствами? Имеется ли клинический опыт их применения?
– В данный момент мы являемся свидетелями стремительной эволюции фармакотерапии НАСГ: созданы и проводятся (либо уже завершены) клинические исследования III фазы таких препаратов, как обетихолевая кислота (трайл REGENERATIVE), элафибранор (RESOLVE IT), сеникривирок (AURORA), селонсертиб (STELLAR-3 и 4). Например, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании IIb фазы FLINT анализировалась эффективность обетихолевой кислоты в лечении НАСГ без цирроза печени (n=283). Пациентов рандомизировали для приема 25 мг обетихолевой кислоты 1 р/сут (n=141) или плацебо (n=142) на протяжении 72 недель. Первичной конечной точки (уменьшения тяжести НАСГ через 72 недели на ≥2 пункта) достигли 45 и 21% пациентов из основной и контрольной группы соответственно (р=0,0002). Несмотря на то что тяжесть фибротического поражения печени у больных, получавших обетихолевую кислоту, значительно уменьшилась по сравнению с плацебо (35 против 19% соответственно; р=0,004), назначение обетихолевой кислоты сопровождалось появлением различных нежелательных явлений гораздо чаще, чем использование плацебо (33 против 9%).
Вы упомянули такое лекарственное средство, как элафибранор. Что это за препарат? Какими преимуществами он обладает?
– Элафибранор – это уникальный препарат, являющийся двойным (α-, δ-) агонистом PPAR-рецепторов. Он принимает участие в окислении жирных кислот, снижает концентрацию триглицеридов, увеличивает уровень ХС ЛПВП, уменьшает активность воспалительного процесса, улучшает метаболизм липопротеинов и глюкозы. Эффективность и безопасность элафибранора изучалась в трайле GOLDEN-505 (двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом международном исследовании IIb фазы). Пациентов с гистологически верифицированным НАСГ без признаков цирроза (n=276) стратифицировали по диабетическому статусу для приема элафибранора (80 или 120 мг 1 р/сут) или плацебо на протяжении 1 года. Первичной конечной точки (разрешения стеатоза, баллонной дистрофии гепатоцитов, лобулярного воспаления) достигли 23 и 21% больных, получавших соответственно 120 и 80 мг элафибранора (в группе плацебо этот показатель составил 17%; межгрупповые различия статистически достоверны: р=0,28). Уменьшение выраженности баллонной дистрофии, нивелирование или персистирование лобулярного воспаления легкой степени отмечалось соответственно у 19 и 13% пациентов из группы элафибранора по сравнению с 12% в группе плацебо (р=0,045).
Как зарекомендовали себя другие препараты – сеникривирок и селонсертиб?
– Эффективность сеникривирока (ингибитора CCR2/CCR5) в лечении НАСГ у пациентов с метаболическим синдромом (72%) и II-III стадией фиброза печени (67%; n=298) анализировалась в рандомизированном двойном слепом исследовании IIb фазы CENTAUR. Оказалось, что сеникривирок не превосходил плацебо по влиянию на индекс НАС (р=0,52), не способствовал разрешению НАСГ (р=0,49), но содействовал некоторому уменьшению степени тяжести фиброза (р=0,02).
Селонсертиб, или GS-4997, – это селективный сильнодействующий низкомолекулярный ингибитор киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1). В открытом рандомизированном исследовании II фазы, проведенном с участием больных с гистологически верифицированным НАСГ (по шкале НАС ≥5 баллов) и II-III стадией фиброза (n=72), доказано, что комбинированная терапия селонсертибом (6 или 18 мг/сут) в сочетании с симтузумабом превосходила монотерапию симтузумабом в редукции фиброза и способствовала замедлению прогрессирования фиброза печени в цирроз.
Вы перечислили только химически синтезированные молекулы. Есть ли препараты натурального происхождения, эффективно купирующие клинические и гистологические проявления НАЖБП и имеющие убедительную доказательную базу?
– К таким уникальным лекарственным средствам можно отнести S-аденозил-L-метионин (адеметионин), известный под торговым названием Гептрал®. Гептрал® – это препарат естественного происхождения, поскольку он содержит адеметионин – эндогенный биологически активный метаболит аминокислоты метионина, присутствующий практически во всех тканях организма и играющий важную роль в биохимических и метаболических процессах. Согласно инструкции, препарат применяют при разных заболеваниях печени, которые сопровождаются внутрипеченочным холестазом (ВПХ). Молекула адеметионина принимает участие во многих биологических реакциях, среди которых наиболее важными и хорошо изученными являются трансметилирование, транссульфирование, аминопропилирование. Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многообразие биологических эффектов адеметионина. В настоящее время адеметионин рассматривается не только как продукт метаболизма метионина, но и как своеобразный клеточный «переключатель», регулирующий такие важные функции печени, как регенерация, дифференцировка и чувствительность к повреждению. Выделяют следующие функции адеметионина: структурная (фосфолипиды, хроматин), антиоксидантная (глутатион), цитопротективная (таурин), регуляторная (обмен липидов). Известно, что у пациентов с НАЖБП, циррозом печени и другой гепатологической патологией развивается дефицит адеметионина. Эффективность адеметионина в лечении НАЖБП связывают с синтезом глутатиона, усилением β-окисления триглицеридов в печени, усилением сборки липопротеинов очень низкой плотности и выведения триглицеридов из гепатоцитов.
В ряде клинических исследований доказано, что прием адеметионина способствует значительному увеличению концентрации глутатиона, цистеина, таурина в печени. Адеметионин нормализует биохимические показатели печени, уменьшает выраженность клинической симптоматики ВПХ – диспепсию, зуд кожи, астено-вегетативный синдром, снижает тревожность, депрессию, увеличивает выживаемость и сокращает потребность в проведении трансплантации печени у пациентов с алкогольным циррозом печени класса А/В по Чайлду – Пью. Доказано, что терапия препаратом Гептрал® (1200 мг/сут) способствовала снижению общей смертности / частоты трансплантации печени почти в 2,5 раза у пациентов с циррозом печени степени А/В по Чайлду – Пью по сравнению с плацебо (29 против 12% соответственно; р=0,025). Назначение препарата Гептрал® больным алкогольной болезнью печени ассоциировалось с улучшением самочувствия и клинического состояния больных.
Изучалась ли эффективность и безопасность препарата Гептрал® у больных НАСГ в рамках рандомизированных исследований?
– Безусловно. В одном из таких исследований анализировалась результативность адеметионина в лечении НАСГ. Эффективность терапии оценивали при помощи антропометрических показателей, биохимического анализа крови, динамики клинических проявлений (диспепсия, астения), данных ультразвукового исследования (УЗИ). Больных НАСГ (n=90) поровну распределили на три группы. Пациенты, вошедшие в состав первой группы, получали Гептрал® в дозе 1200 мг/сут; участникам второй группы назначали Гептрал® в дозе 800 мг/сут; больным третьей группы медикаментозную терапию не рекомендовали. Длительность исследования составляла 4 мес, и его успешно завершили 84 пациента. У пациентов первой и второй групп отмечена положительная тенденция к разрешению УЗИ-признаков стеатоза печени после завершения 4-месячного курса терапии препаратом Гептрал® по сравнению с контрольной группой (р=0,06). Исследователи выявили дозозависимый эффект препарата Гептрал®: прием 1200 мг/сут способствовал уменьшению признаков стеатоза печени у 17,2% больных, назначение препарата в дозе 800 мг/сут привело к улучшению УЗИ-картины у 10,7% больных (в контрольной группе подобная картина не наблюдалась).
Какие еще преимущества терапии с использованием препарата Гептрал® были отмечены в этом исследовании?
– Лечение препаратом Гептрал® позволяло в короткие сроки снизить уровень печеночных ферментов. Доказано, что на фоне приема адеметионина сывороточные концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) нормализовались у >80% пациентов на протяжении 10 дней. Примечательно, что это свойство препарата также оказалось дозозависимым: применение более высокой дозы (1200 мг против 800 мг) содействовало более быстрой нормализации АЛТ и АСТ. В группе больных, получавших Гептрал® в суточной дозе 800 мг, нормализовать уровни АЛТ и АСТ удалось через 1 мес терапии у 81,5% пациентов, а в группе больных, принимавших 1200 мг препарата, такого же эффекта смогли добиться всего за 10 дней (положительная динамика зафиксирована у 86,2% больных). Необходимо подчеркнуть и посттерапевтический эффект препарата: показатели печеночных проб (АЛТ, АСТ) на протяжении двух месяцев находились в рамках нормативных значений даже после окончания курса лечения.
Несомненным преимуществом препарата Гептрал® является его способность уменьшать общую утомляемость. Выраженность астенического синдрома у пациентов 1-й и 2-й групп значительно снизилась уже через 1 мес терапии данным препаратом, тогда как подобные изменения в контрольной группе были достигнуты только через 3 мес лечения.
Полученные результаты подтверждают способность адеметионина оказывать положительное влияние на уровень печеночных ферментов, нивелировать диспепсию, астению, способствовать разрешению стеатоза печени. Применение более высоких доз адеметионина (1200 мг/сут) сопряжено с более быстрой редукцией клинической симптоматики и коррекцией биохимических показателей, что позволяет более эффективно подавлять активность патологического процесса в печени.
Хочется подчеркнуть, что состояние здоровья пациентов с НАЖБП обусловлено преимущественно функциональной активностью и сохранностью морфологической структуры печени, поэтому легкомысленное отношение к данной патологии недопустимо. Раннее обращение, современные диагностические технологии, богатый спектр медикаментозных средств являются самыми действенными инструментами в борьбе с НАЖБП. Особого внимания заслуживает Гептрал® – аналог эндогенной аминокислоты, выполняющий функцию заместительной терапии при НАЖБП, которая сопровождается недостатком эндогенного адеметионина. Клинически обосновано его применение как при стеатозе и НАСГ, так и при прогрессирующем фиброзе и циррозе печени c ВПХ.
Подготовила Татьяна Можина
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.