17 грудня, 2017
Печень и сахарный диабет: двунаправленные патофизиологические взаимосвязи и формирование порочного круга
Сахарный диабет (СД) 2 типа характеризуется гипергликемией и дислипидемией, вызванными неспособностью β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ) адекватно секретировать инсулин в ответ на инсулинорезистентность (ИР) у генетически предрасположенных индивидуумов. На сегодняшний день проблема СД – одна из наиболее серьезных и актуальных, что обусловлено его широким распространением, неблагоприятными последствиями для здоровья, а также значительными прямыми и косвенными финансовыми расходами на лечение заболевания и его осложнений [36].
В последнее время термин «гепатогенный диабет», впервые предложенный еще в 1906 г. для обозначения СД у пациентов с циррозом печени (ЦП), приобрел новое звучание, поскольку такое сочетание вызывает постоянно растущий интерес [37]. Клинические наблюдения подтверждают, что снижение ожидаемой продолжительности жизни пациентов с СД 2 типа связано не только с сосудистыми осложнениями и терминальной стадией почечной недостаточности, но также ассоциируется с циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) [3]. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – наиболее распространенное заболевание печени в Западных странах и одно из основных хронических заболеваний печени в странах Азии. Понимание того, что НАЖБП способствует развитию системной ИР и СД 2 типа, еще более усилило интерес исследователей к этой проблеме [3, 7, 12, 20]. Ниже представлен обзор последних клинических данных, иллюстрирующих механизмы, благодаря которым НАЖБП влияет на развитие системной и печеночной ИР и СД 2 типа, а также механизмы, благодаря которым СД 2 типа может способствовать прогрессированию хронических диффузных заболеваний печени и ГЦК. Указанные двусторонние взаимосвязи между патологией печени и СД формируют классический порочный круг, способствующий утяжелению течения и прогрессированию этих заболеваний.
От формирования НАЖБП – к развитию СД 2 типа
Общность патогенеза НАЖБП и СД. Впервые описали НАЖБП J. Ludwig и соавт. в 1980 г. С тех пор мы стали лучше понимать, каким образом происходит аккумуляция жирных кислот и триглицеридов в печени [26-28, 41]. Первичная НАЖБП является не только печеночным проявлением метаболического синдрома (МС), объединяющим артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, СД 2 типа и ожирение, но также и состоянием, активно способствующим развитию МС [20]. У некоторых пациентов НАЖБП является вторичной и развивается вследствие специфических эндокринных расстройств, рассмотрение которых выходит за рамки настоящего обзора [30].
ИР и НАЖБП: от гипотезы «двух ударов» до гипотезы «множественных параллельных ударов». Исследователи С. Day и O. James одними из первых установили взаимосвязь НАЖБП и ИР. В 1998 г. они предложили гипотезу «двух ударов», согласно которой «первым ударом» является накопление триглицеридов в печени и развитие ее стеатоза вследствие гиперинсулинемии и системной ИР [10]. «Второй удар» – это печеночный окислительный стресс, который возникает вследствие длительного хранения в печени триглицеридов и приводит к дисбалансу между глутатионом и окисленными эквивалентами (GSH/GSSH), нарушению продукции митохондриальной энергии и дисфункции β-окисления жирных кислот. Свободные радикалы вместе с продуктами перекисного окисления липидов повреждают гепатоциты путем прямого разрушения клеточных органелл и мембран, что, в свою очередь, приводит к гибели некротических клеток и/или апоптозу, а также к привлечению медиаторов воспаления. Была сформулирована парадигма, согласно которой постоянное хроническое повреждение печени способствует последовательному развитию фиброза, цирроза и/или ГЦК. Последующие исследования показали, что гиперинсулинемия – «первый удар» – действительно предшествует развитию стеатоза печени, а «второй удар» является отсроченным и более вариабельным [41]. В последнее время были предложены другие модели, такие как гипотеза «четырех шагов», подчеркивающая роль высвобождения липидов и окклюзии печеночных венул при прогрессии в ЦП [51]. Эта модель частично эффективна при объяснении морфогенеза заболевания и может быть полезной для понимания этиологических факторов, отличных от таковых при НАЖБП. В 2010 г. Н. Tilg и A. Моschen предложили гипотезу «множественных параллельных ударов», согласно которой развитию воспаления печени может способствовать целый ряд весьма разнообразных параллельных процессов, происходящих вне печени, в частности в кишечнике и жировой ткани, а само воспаление печени может предшествовать стеатозу, циррозу и ГЦК, по крайней мере, в некоторых случаях [49]. Преимущество гипотезы «множественных параллельных ударов» состоит в том, что она поддается проверке и способствует внедрению и усовершенствованию принципиально новых стратегий лечения.
Как известно, печень играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, нарушение которого имеет место при НАЖБП и СД 2 типа. При СД 2 типа гипергликемия натощак возникает вследствие беспрепятственной эндогенной продукции глюкозы на фоне ИР, а постпрандиальная гипергликемия – вследствие неспособности хранения глюкозы в виде гликогена после еды. Как тощаковая, так и постпрандиальная гипергликемия, по крайней мере, частично, связаны с выраженностью стеатоза печени. И наоборот, модификация образа жизни, направленная на уменьшение массы тела, у людей с ожирением и СД 2 типа связана с уменьшением стеатоза и улучшением ИР в среднем на 8% [38].
В итоге, общее правило заключается в том, что НАЖБП, за некоторым исключением (экспериментальная патология, генетические нарушения), все же тесно связана с ИР [22, 31].
Играет ли роль гипоталамус в развитии ИР? В последние годы накоплено достаточно много данных о потенциальной роли гипоталамуса в развитии ИР. Один из возможных механизмов заключается в том, что первичная периферическая ИР путем трафика церамид (особый класс липидов, состоящих из ненасыщенного аминоспирта сфингозина и жирной кислоты и обнаруживаемых в головном мозге) через гематоэнцефалический барьер, опосредуемый дегенеративным нейрональным феноменом, может индуцировать ИР в головном мозге [11].
Кроме того, обнаружено, что захват и хранение свободных жирных кислот (СЖК) в гипоталамусе увеличивается у тех пациентов с МС, у которых основные патологические нарушения после снижения веса потенциально обратимы [21]. Эти данные также являются подтверждением того, что первичное вовлечение гипоталамуса может играть важную роль в усилении ИР. Это также подчеркивает сложность патогенеза ИР, в котором потенциальная роль принадлежит перекрестным взаимоотношениям между гипоталамусом и висцеральными органами (кишечник, печень, поджелудочная железа и белая жировая ткань) [9]. Накопление в гипоталамусе определенных типов жиров, таких как СЖК или церамиды, вследствие липотоксичности может привести к повреждению гипоталамических нейронов [32]. В дополнение к экспериментальным исследованиям, сравнительно недавно показана роль гипоталамуса в развитии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у человека [30].
Влияние кишечного микробиома на ИР. Последние экспериментальные исследования показали, что, в то время, как мыши, выращенные в стерильных условиях, потребляют больше калорий, чем их худые сородичи дикого типа, последние набирают значительно больший вес [4, 6]. Более того, кормление грызунов продуктами с высоким содержанием жиров изменяет кишечный микробиом (КМ) и может вызвать нарушения иммунной защиты организма-хозяина, отрицательно воздействуя на врожденный иммунитет [6]. Несколько исследований на мышах с выключенными колоколоподобными рецепторами (TLR-KO) показали, что питание с высоким содержанием жира увеличивает бактериальную нагрузку в кишечнике мышей и изменяет характеристики их КМ. При переносе стерильным мышам КМ, полученной от мышей с TLR-KO, передаются также и все составляющие МС: увеличение веса, ИР, гипергликемия, НАЖБП и гипертриглицеридемия [50]. Изменение КМ и нарушение факторов иммунной защиты кишечника приводят к увеличению парацеллюлярной кишечной проницаемости, что может выступать в роли этиологического фактора развития воспаления, продуцирования липополисахарида и фактора некроза опухоли (TNF), нарушения функции жировой ткани, скелетных мышц и печени [45, 50]. Увеличение высвобождения СЖК из белой жировой ткани (БЖТ) также является мощным фактором, способствующим накоплению в печени триглицеридов и жирных кислот, что усугубляет печеночную ИР.
Воспаление и БЖТ. В 1990-х гг. Фридманом был открыт лептин, который получил свое название от древнегреческого слова λεπτoς (lept`os), означающего «тонкий» [14]. Это открытие в последующее десятилетие инициировало интенсивное исследование висцеральной БЖТ, в которой синтезируется этот белок с молекулярной массой 16 кДа. Вскоре было установлено, что в БЖТ синтезируются также адипонектин, резистин, TNF и интерлейкин-6 (IL-6) [17]. После этого мировое сообщество эндокринологов признало, что ожирение – это не просто следствие чрезмерного питания и нарушенной чувствительности к инсулину, но также и хронический воспалительный процесс [15]. Как целевой орган-мишень хронического воспалительного процесса БЖТ постоянно подвергается «бомбардировке» рекрутированными макрофагами. При этом из БЖТ высвобождаются в кровоток не только адипоцитокины, но, что парадоксально, также СЖК. Поскольку БЖТ локализируется преимущественно в брюшной полости, а не в подкожной жировой клетчатке, доставка СЖК, как и адипоцитокинов, происходит через портальную вену непосредственно в печень.
Эти открытия в области эндокринологии и обмена веществ произошли одновременно с признанием того, что воспаление имеет решающее значение для развития других серьезных заболеваний, среди которых – сердечно-сосудистая патология. В частности, было установлено, что воспаление стенок кровеносных сосудов (эндотелия) приводит к эндотелиальной дисфункции [16]. Точно так же и в гепатологии ученые пришли к признанию того, что накопление триглицеридов и СЖК приводит к стеатозу и является основным фактором, способствующим развитию печеночной ИР. В основе этих клинических патологий лежит гипергликемия, гиперинсулинемия и неспособность БЖТ накапливать и хранить СЖК. В то же время высвобождение СЖК в кровоток приводит к печеночному глюконеогенезу и липогенезу de novo.
Скелетные мышцы и миокард. Устойчивость к инсулину в скелетных мышцах и миокарде также ухудшает их способность к транспорту, частично за счет ингибирования транспортера Glut4. Поскольку уровень циркулирующих триглицеридов и СЖК, высвобождаемых из БЖТ, является высоким, а ИР повышена, отложение жира отмечается не только в печени, но и в различных мышцах (миоцеллюлярный стеатоз). Нарушение нормального захвата глюкозы адипоцитами и миоцитами, а также накопление СЖК в мышцах и их выделение из адипоцитов еще более усиливают периферическую ИР. Эти метаболические изменения тесно связаны с определением печеночной ИР [24].
Печеночная ИР: молекулярные механизмы инициации системной ИР
В настоящее время механизмы формирования печеночной ИР изучены достаточно хорошо. В дополнение к роли БЖТ, адипоцитокинов, КМ и воспаления, развитию печеночной ИР способствует также образ жизни, в частности диета и физические упражнения. Хотя в эксперименте физические упражнения, обратимо снижая мышечную ИР, снижали синтез триглицеридов в печени и печеночный липогенез de novo при потреблении богатой углеводами пищи, а также улучшали центральное ожирение и уровень печеночных ферментов, в клинических условиях они не показали существенных дополнительных преимуществ [47]. Установлено, что потребление фруктозы, обладающей высоким липогенным потенциалом, связано с ИР, МС, НАЖБП и НАСГ [1, 25]. Курение способствует печеночному липогенезу и прогрессированию фиброза при НАЖБП, а также развитию СД 2 типа [53]. И наоборот, умеренное потребление алкоголя и кофе могут предотвращать развитие как НАЖБП, так и СД 2 типа [5, 7, 33]. К сожалению, в реальной клинической практике эти положения пока широко не применяются. Потребление молочных продуктов может способствовать улучшению гликолипидного метаболического профиля путем повышения уровня сывороточного пальмитолеата –одного из представителей группы транс-жиров, что имеет значение для профилактики СД [31]. Тем не менее роль молочных продуктов при наличии НАЖБП остается не изученной.
Изоформы печеночной протеинкиназы С (ППКC) способствуют развитию печеночной ИР, ингибируя передачу сигналов инсулина, что было установлено в результате исследований биоптатов печени человека [19, 31, 44]. Проведенные исследования показали, что антитела к ППКC-ε значительно улучшали клинические показатели МС, что ассоциировалось со снижением печеночной ИР, включая снижение внутрипеченочного накопления триглицеридов и концентрации инсулина в плазме натощак. Это позволило на молекулярном уровне объяснить расстройства, связанные с печеночной ИР [44]. Недавно проведенное исследование развило эту линию исследований, продемонстрировав, что содержание в печени диаглицерина в цитоплазматических капельках липидов, тесно связанное с активацией ППКC-ε, было лучшим предиктором ИР, ответственным примерно за 64% вариабельности чувствительности к инсулину [23]. Gupta и соавт. сообщили о новых эффектах аналога глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) эксендина-4, способного путем влияния на ППКC-ε промотировать сенсибилизацию к инсулину [18]. Наконец, CЖК, которые причинно связаны с развитием стеатоза, за счет своей способности активацировать протеинкиназы были признаны индукторами ИР [42]. Несмотря на то что данные положения требуют дальнейшего изучения, эта линия исследований подчеркивает важность НАЖБП как предшественника развития системной ИР и дает основание утверждать, что наличие НАЖБП вдвое повышает риск развития СД 2 типа [35].
Липотоксичность и ИР играют ключевую роль в патогенезе СД 2 типа [36]. Тем не менее наличия системной ИР как таковой (per se), даже на протяжении длительного времени, недостаточно для развития СД 2 типа при отсутствии недостаточной функции островковых β-клеток ПЖ. Морфологически подтвержденное отложение жира в ПЖ может быть лучшим маркером липотоксичности, связанной со стеатозом ПЖ, который в настоящее время достаточно хорошо выявляется при ультрасонографии (ультразвуковом исследовании внутренних органов). Интересно, что факторы риска развития «жировой болезни» ПЖ перекрещиваются с таковыми для НАЖБП, что предполагает общий патогенез липотоксичности [31]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эктопическое внеадипозное накопление липидов в конечном итоге способствует повреждению тканей и дисфункции различных органов.
Решающее значение для диагностики имеет оценка медиаторов ИР, таких как фетуин-А и IL-6. Фетуин-A – белок, выделяемый печенью и связанный с развитием ИР у животных и с наличием НАЖБП у людей. В масштабном проспективном когортном исследовании EPIC-Potsdam было установлено, что фетуин-A является независимым предиктором развития СД 2 типа [46]. IL-6 – основной провоспалительный цитокин, экспрессия которого при НАЖБП увеличивается и приводит к системной ИР. По данным некоторых авторов, экспрессия IL-6 в гепатоцитах, которая селективно индуцируется насыщенными СЖК, положительно коррелирует с системным и печеночным воспалением и развитием фиброза печени [52]. Эти данные объясняют хорошо известные данные об ассоциации ИР с фиброзом печени, например при хроническом вирусном гепатите С, и позволяют понять, почему блокада передачи сигналов IL-6 уменьшает повреждение печени в экспериментальной модели НАСГ у грызунов [8, 31].
Генетическая предрасположенность к НАЖБП. Вопрос о восприимчивости к прогрессированию НАЖБП в зависимости от расы или этнической принадлежности пациента сравнительно недавно был частично решен благодаря открытию точечной мутации гена, кодирующого адипонутрин, – PNPLA3. При полиморфизме PNPLA3 и наличии дефектного аллельного варианта у выходцев из Латинской Америки вероятность наличия у них печеночного стеатоза и воспаления гораздо выше, чем у афро-американцев, с присущим для них преобладанием защитных аллельных вариантов, у них вероятность избытка гепатоцеллюлярного жира или воспаления более низкая [43]. Следует отметить, что связь между полиморфизмами PNPLA3 и НАЖБП не зависит от наличия ИР.
Клинические доказательства роли НАЖБП в развитии СД 2 типа
Результаты целого ряда исследований подтвердили ассоциацию НАЖБП и нарушенной толерантности к глюкозе/СД 2 типа отдельно или при наличии МС [13, 26-28, 47]. Установлено, что патогенез НАЖБП может иметь особенности в зависимости от пола и что пациенты с НАЖБП имеют такие же нарушения обмена веществ, как и пациенты с СД 2 типа и ожирением, а также то, что достаточно трудно выделить самостоятельное развитие СД 2 типа без учета других компонентов МС. Это подтверждает то, что наличие НАЖБП является фактором риска развития СД 2 типа и ожирения, поскольку она связана с ИР, а не с нарушенной жизнеспособностью β-клеток. Это также свидетельствует о том, что СД 2 типа развивается при генетической предрасположенности к этому заболеванию [29].
Данные проведенного метаанализа свидетельствуют о том, что наличие НАЖБП вдвое повышает риск развития СД 2 типа [35]. Вероятность развития СД 2 типа выше при НАСГ, чем при простом стеатозе печени, в связи с чем для предотвращения СД 2 типа у таких больных при недостаточной физической активности необходимы специальные вмешательства [2, 3, 48].
Роль инсулиносенситайзеров при лечении НАЖБП. В связи с наличием тесной патогенетической взаимосвязи между НАЖБП, ИР и СД 2 типа логично предположить, что в лечении пациентов с НАЖБП следует применять инсулиносенситайзеры с благоприятным профилем побочных эффектов. Результаты двух последних метааналитических обзоров были несколько противоречивыми. Musso и соавт. установили, что тиазолидиндионы облегчают симптомы стеатоза и воспаления [34]. Однако вопрос о том, являются ли глитазоны эффективными средствами для лечения фиброза, остается весьма спорным [40]. Cчитается, что ИР является ранним фактором риска развития НАСГ и что в его прогрессии важное значение имеют также и другие патогенные механизмы, такие как окислительный стресс и липогенез de novo [29].
От развития СД 2 типа – к прогрессирующему заболеванию печени
Фиброгенез. Интересным является тот факт, что фиброз печени обычно прогрессирует параллельно с атерогенезом. Связанная с ожирением и TNF, повышенная экспрессия ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) в гепатоцитах человека может приводить к развитию атеросклероза и фиброза печени у пациентов с ИР путем ослабления фибринолиза [8, 16]. Ключевую роль в развитии НАСГ и фиброза печени, как уже указывалось выше, играют адипоцитокины, вырабатываемые БЖТ. Воспалительные цитокины дифференцированно экспрессируются в жировой ткани при фиброзе вследствие НАСГ, а также при НАСГ, связанном с СД 2 типа, что указывает на патогенную перекрестную реакцию жировой ткани с адипоцитокинами, а СД 2 типа и фиброз печени приводят к циррозу и терминальной стадии хронического диффузного заболевания печени. Кроме того, чем более выраженная ИР у человека, тем сильнее индуцируется апоптоз [8, 17]. Апоптоз гепатоцитов, который является основным гистологическим признаком НАСГ, индуцируется СЖК и коррелирует с воспалительными и фиброзными изменениями в печени [23, 24, 36]. В настоящее время НАСГ-индуцированный апоптоз рассматривается как основной медиатор продолжающегося повреждения печени, развития ее фиброза.
Печеночный канцерогенез. ГЦК – наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль печени – занимает 4-е место среди наиболее распространенных злокачественных опухолей во всем мире и является 3-й по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний [12]. Большинство случаев ГЦК являются поздними осложнениями инфицирования вирусом гепатита В или С. Тем не менее этиология заболевания остается до конца не выясненной, поскольку около 50% случаев ГЦК развивается на фоне СД 2 типа и ожирения, что предполагает наличие предшествующего НАСГ (с ЦП или без него) [39]. Развитию ГЦК при НАСГ способствуют несколько факторов: аномальный метаболизм глюкозы, избыточное накопление железа гепатоцитами, возраст и распространенный фиброз. Субклиническое воспалительное состояние, связанное с ИР, стеатозом, окислительным стрессом, а также несбалансированное отношение адипоцитокинов (увеличение уровня IL-6, лептина и TNF на фоне снижения адипонектина) могут играть важную роль в кинетике клеточного роста и развитии повреждений ДНК, что создает благоприятные условия для развития ГЦК [31, 39].
К сожалению, пациенты с НАЖБП и СД 2 типа, особенно при наличии ожирения, имеют повышенный риск развития фиброза, ГЦК и преждевременной смерти [35, 36]. Считается, что НАЖБП, ассоциированная с СД 2 типа, является тревожным признаком более тяжелого клинического течения, что может иметь серьезные клинические последствия в виде НАСГ, ЦП и ГЦК [20, 35]. При такой сочетанной патологии необходимы более агрессивная терапевтическая стратегия, скрининг ГЦК и длительное наблюдение за состоянием пациента.
Выводы
В заключение еще раз отметим, что в настоящее время достаточно хорошо изучены комплексные и двунаправленные связи между патологией печени и СД 2 типа. НАЖБП, печеночная и системная ИР, изменения КМ, гипоталамическая дисфункция и липотоксичность являются основными факторами, определяющими развитие СД 2 типа у предрасположенных к нему пациентов. В свою очередь, после того, как развившийся СД 2 типа манифестирует клинически, повышается вероятность прогрессирующего повреждения печени с НАСГ, фиброзом и ЦП, а также ГЦК. Таким образом, сформировавшийся порочный круг полностью замыкается, что может привести к неблагоприятным клиническим последствиям, ухудшает прогноз, поэтому требует активной диагностической и лечебной стратегии.
Литература
- Abdelmalek M.F., Suzuki A., Guy C. et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Hepatology. – 2010; 51: 1961-71 [PubMed: 20301112].
- Adams L.A., Waters O.R., Knuiman M.W., Elliott R.R., Olynyk J.K. NAFLD as a risk factor for the development of diabetes and the metabolic syndrome: an eleven-year follow-up study / Am J Gastroenterol, 2009; 104: 861-7 [PubMed: 19293782].
- Arase Y., Suzuki F., Ikeda K., Kumada H., Tsuji H., Kobayashi T. Multivariate analysis of risk factors for the development of type 2 diabetes in non-alcoholic fatty liver disease / J Gastroenterol, 2009; 44: 1064-70 [PubMed: 19533014].
- Bаckhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / Proc Natl Acad Sci U S A, 2004; 101:15718-23 [PubMed: 15505215].
- Boggs D.A., Rosenberg L., Ruiz-Narvaez E.A., Palmer J.R. Coffee, tea, and alcohol intake in relation to risk of type 2 diabetes in African American women / Am J Clin Nutr, 2010; 92:960-6 [PubMed: 20826625].
- Cani P.D., Delzenne N.M. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota / Curr Opin Pharmacol, 2009; 9:737-43 [PubMed: 19628432].
- Catalano D., Martines G.F., Tonzuso A., Pirri C., Trovato F.M., Trovato G.M. Protective role of coffee in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / Dig Dis Sci, 2010; 55:3200-6 [PubMed: 20165979].
- Chiang D.J., Pritchard M.T., Nagy L.E. Obesity, diabetes mellitus and liver fibrosis / Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011; 300: G697-702 [PubMed: 21350183].
- Das U.N. Obesity: genes, brain, gut, and environment / Nutrition, 2010; 26: 459-73 [PubMed: 20022465].
- Day C.P., James O.F. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? / Gastroenterology, 1998; 114: 842-5 [PubMed: 9547102].
- De la Monte S.M., Longato L., Tong M., Wands J.R. Insulin resistance and neurodegeneration: roles of obesity, type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic steatohepatitis / Curr Opin Investig Drugs, 2009; 10: 1049-60.
- El-Serag H.B., Tran T., Everhart J.E. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma / Gastroenterology, 2004; 126: 460-8 [PubMed: 14762783].
- Fraser A., Harris R., Sattar N., Ebrahim S., Davey Smith G., Lawlor D.A. Alanine aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, and incident diabetes: the British Women’s Heart and Health Study and meta-analysis / Diabetes Care, 2009; 32:741-50 [PubMed: 19131466].
- Friedman J.M., Halaas J.L. Leptin and the regulation of body weight in mammals / Nature. 1998; 395: 763-70 [PubMed: 9796811].
- Fliers E., Kreier F., Voshol P.J. et al. White adipose tissue: getting nervous / J Neuroendocrinol, 2003; 15:1005-10 [PubMed: 14622429].
- Gastaldelli A., Kozakova M., Hшjlund K. et al. RISC Investigators. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population / Hepatology, 2009; 49:1537-44 [PubMed: 19291789].
- Guerre-Millo M. Adipose tissue hormones / J Endocrinol Invest, 2002; 250: 855-61 [PubMed: 12508947].
- Gupta N.A., Mells J., Dunham R.M. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway /Hepatology, 2010; 51: 1584-92 [PubMed: 20225248].
- Kantartzis K., Peter A., Machicao F. et al. Dissociation between fatty liver and insulin resistance in humans carrying a variant of the patatin-like phospholipase 3 gene / Diabetes, 2009; 58: 2616-23 [PubMed: 19651814].
- Kantartzis K., Gastaldelli A., Magkos F., Lavoie J.M. Diabetes and non-alcoholic Fatty liver disease / Exp Diabetes Res, 2012; 2012: 404632 [PubMed: 22194736].
- Karmi A., Iozzo P., Viljanen A. et al. Increased brain fatty acid uptake in metabolic syndrome /Diabetes, 2010; 59: 2171-7 [PubMed: 20566663].
- Kotronen A., Juurinen L., Tiikkainen M., Vehkavaara S., Yki-Jarvinen H. Increased liver fat, impaired insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetes / Gastroenterology, 2008; 135: 122-30 [PubMed: 18474251].
- Kumashiro N., Erion D.M., Zhang D. et al. Cellular mechanism of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / Proc Natl Acad Sci USA, 2011; 108:1 6381-5 [PubMed: 21930939].
- Leclercq I.A., Da Silva Morais A., Schroyen B., Van Hul N, Geerts A. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences / J Hepatol. 2007; 47: 142-56 [PubMed: 17512085].
- Lim J.S., Mietus-Snyder M., Valente A., Schwarz J.M., Lustig R.H. The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome / Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010; 7: 251-64 [PubMed: 20368739].
- Lonardo A., Trande P. Are there any sex differences in fatty liver? A study of glucose metabolism and body fat distribution / J Gastroenterol Hepatol, 2000; 15: 775-82 [PubMed: 10937684].
- Lonardo A., Lombardini S., Scaglioni F. et al. Hepatic steatosis and insulin resistance: does etiology make a difference? / J Hepatol, 2006; 44: 190-6 [PubMed: 16168516].
- Lonardo A., Loria P. Insulin resistance, type 2 diabetes and chronic liver disease. A deadly trio / Clin Med Endocrinol Diabetes, 2009; 2: 1-8.
Полный список литературы,
включающий 53 источника, находится в редакции.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.