17 грудня, 2017

Особенности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с ожирением

Автори:

Когда я вижу столы, покрытые столькими яствами,
мне кажется, что за каждым из них прячется, как в засаде,
подагра, водянка, лихорадка и множество других болезней.

Джозеф Аддисон

Статья в формате PDF

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, ожирение – это хроническое полиэтиологическое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным отложением жира в организме, приводящее к снижению качества и уменьшению общей продолжительности жизни за счет частого развития тяжелых сопутствующих заболеваний [4].

Ожирение признано неинфекционной пандемией современности из-за высокой и нарастающей распространенности в мире. C ожирением ассоциируются гипер- и дислипидемия, инсулинорезистентность, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), которая в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома [5].

НАЖБП и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) коррелируют с наличием и степенью ожирения. Среди больных с выраженным ожирением и индексом массы тела (ИМТ) >35, у которых применялись различные методы бариатрической хирургии, распространенность НАЖБП и НАСГ составила 91 и 37% соответственно. По результатам патанатомических секций НАСГ обнаруживался у 3% умерших без ожирения, 19% пациентов с ожирением и 50% пациентов с морбидным ожирением [4].

При ожирении и прогрессирующей инсулинорезистентности значительно возрастает интенсивность липолиза в жировой ткани с последующим избыточным поступлением большого количества свободных жирных кислот в печень, в результате развивается стеатоз, что традиционно рассматривается как «первый удар» [3, 41]. Вследствие происходящих дистрофических изменений в гепатоците резко возрастает его восприимчивость ко «второму удару». В процессе окисления большого количества постоянно поступающих в печень свободных жирных кислот происходит разобщение процессов окисления и фосфорилирования [35] с образованием активных форм кислорода, способных индуцировать перекисное окисление липидов и активировать экспрессию провоспалительных цитокинов c последующим развитием некроза и фиброза печени, что в целом принято понимать как «второй удар». Именно в ходе «второго удара» происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит [2, 15].

Во многих эпидемиологических исследованиях показана положительная корреляционная связь между ожирением и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Высокий ИМТ ассоциируется с повышением риска ГЭРБ.

Предполагается, что у пациентов с ожирением повышена предрасположенность к появлению диафрагмальных грыж и механическому повреждению гастроэзофагеального соединения, возникающему на фоне повышенного интрагастрального давления и повышенного градиента давления между желудком и пищеводом, а также вследствие растяжения проксимального отдела желудка. При ожирении частота постпрандиальных спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера увеличивается даже при отсутствии диафрагмальных грыж, неэрозивной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагита. Это подтверждает данные о том, что ожирение следует считать важным фактором риска развития ГЭРБ и пищевода Барретта [4, 8].

В лечении больных с ГЭРБ на фоне ожирения следует, прежде всего, учитывать необходимость модификации образа жизни и снижения массы тела. О необходимости модификации образа жизни при лечении ГЭРБ сказано немало [11, 12]. Большое внимание этому вопросу уделено и в Рекомендациях по диагностике и лечению ГЭРБ Американской коллегии гастроэнтерологов (2013 г.) [30]. В частности, в указанных рекомендациях советы по модификации образа жизни и питания основаны на данных систематического обзора [29]. В этом обзоре проанализированы исследования по оценке влияния различных факторов на давление нижнего пищеводного сфинктера, внутрипищеводные показатели рН и симптомы ГЭРБ. Было показано, что курение (12 исследований), потребление шоколада (2 исследования) и газированных напитков (2 исследования), длительное положение лежа на правом боку (3 исследования) снижают давление нижнего пищеводного сфинктера, тогда как потребление алкоголя (16 исследований), кофе и кофеина (14 исследований), острых блюд (2 исследования), цитрусовых (3 исследования) и жирной пищи (9 исследований) не оказывали существенного эффекта. Потребление алкоголя и курение в сочетании с приемом шоколада и жирной пищи увеличивали время кислой рН в просвете пищевода. Однако прекращение употребления алкоголя и курения (4 исследования) не приводило к повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, изменению рН пищевода или уменьшению выраженности симптомов ГЭРБ. Кроме того, до настоящего времени не проведены исследования, которые продемонстрировали бы клиническое улучшение, снижение риска осложнений ГЭРБ при прекращении употребления кофе, кофеина, шоколада, острой, жирной пищи, цитрусовых, газированных напитков или мяты. Недавно опубликован систематический обзор, авторы которого также пришли к выводу о том, что нет достаточных доказательств того, что потребление газированных напитков провоцирует ГЭРБ [44].

Увеличение массы тела даже у пациентов с исходно нормальным ИМТ ассоциируется с первым появлением симптомов ГЭРБ [17]. В нескольких когортных исследованиях продемонстрировано уменьшение симптомов ГЭРБ при снижении массы тела [32, 45]. Было показано, что некоторые варианты шунтирования по поводу ожирения эффективны в отношении уменьшения симптомов ГЭРБ [25]. В крупном исследовании типа «случай-контроль» было получено снижение частоты симптомов ГЭРБ на 40% у женщин, которые снизили ИМТ на 3,5 кг/м² и более по сравнению с группой контроля [17].

Гипотеза об усугублении симптомов ГЭРБ в горизонтальном положении основана на закислении просвета пищевода. Три рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали уменьшение симптомов ГЭРБ и повышение рН в просвете пищевода при подъеме головного конца кровати [22, 42, 43]. Итоговые рекомендации представлены в таблице 1.

Предпочтительные и нежелательные продукты при ГЭРБ представлены в таблице 2.

Врачу и пациенту важно знать, какие продукты помогают бороться с изжогой [16]:

дыни, арбузы и бананы отличаются от большинства фруктов тем, что не содержат значительного количества кислоты; бананы чрезвычайно удобны в качестве перекуса; все бахчевые уменьшают проявления рефлюкса;
овсяная каша прекрасно подходит в качестве завтрака; она хорошо утоляет голод, содержит большое количество пищевых волокон и не провоцирует рефлюкс;
хлеб – следует выбирать цельнозерновой хлеб; выпечка из рафинированной муки бедна пищевыми волокнами и витаминами; следует помнить, что хлеб содержит значительное количество соли;
рис и кускус – хороший выбор гарнира для людей, страдающих желудочно-пищеводным рефлюксом; хорошо известно, что дикий рис богат пищевыми волокнами;
зеленые овощи – брокколи, спаржа, зеленый горошек, сельдерей и цветная капуста содержат мало кислоты;
нежирная птица и мясо – чем ниже содержание жира, тем меньше вероятность появления изжоги; следует готовить птицу без кожи;
картофель – вместе с другими корнеплодами обычно не провоцируют изжогу;
рыба на гриле, тушеная является очень разумным выбором; желательно не жарить рыбу и не заправлять ее жирными соусами;
яичный белок – отличный источник белка, содержит незначительное количество кислоты; желток у части пациентов может провоцировать рефлюкс.

Что касается модификации питания при других кислотозависимых заболеваниях, в том числе при пептической язве желудка и/или двенадцатиперстной кишки, то следует учитывать, что пищевые продукты и блюда, содержащие вещества-стимуляторы секреции пищеварительных гормонов и ферментов, провоцируют усиление клинических проявлений таких заболеваний (повышение интенсивности абдоминальной боли, изжоги и др.).

Диета № 1 по М.И. Певзнеру (как и другие столы) в ее классическом изначальном варианте безнадежно устарела, поскольку не отвечает принципам доказательной медицины; не соответствует возможностям современной фармакотерапии; не учитывает исходное состояние питания пациента; подразумевает групповой, а не индивидуальный характер рекомендаций; основана на запретах; значительно уменьшает удовольствие от употребления пищи. На фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП) нет необходимости в тщательном щажении гастродуоденальной слизистой с помощью диеты. Показано питание в соответствии с правилом «здоровой тарелки» [16]: достаточное по калорийности и сбалансированное. Оно должно включать: овощей и фруктов по 300 г, цельных злаков более 50% от всех злаков, молочных и кисломолочных продуктов более 500 мл в день, нежирную птицу и жирную морскую рыбу, минимум технологически обработанных продуктов, меньше 5 г соли, 40 г сахара и 25 г насыщенных жиров, также должны быть исключены трансжиры. В ряде случаев необходимо исключить продукты-триггеры, которые могут провоцировать усиление боли и обострение (рецидив) заболевания. К последним нередко относятся продукты с высоким содержанием лактозы, цитрусовые, острая или жирная пища, газированные напитки и напитки с кофеином, сорбитол, ряд овощей, фруктов и бобовых, провоцирующих значительное газообразование (фасоль, лук, сельдерей, морковь, изюм, бананы, абрикосы, чернослив, брюссельская капуста) [33]. Кроме того, согласно результатам метаанализа, модификация питания может быть эффективна при абдоминальной боли [19].

При обострении кислотозависимых заболеваний пациентам необходимо выполнять следующие рекомендации [16]:

обязательно обращаться к своему врачу при рецидиве заболевания, самостоятельно не принимать решения по поводу приема лекарств;
ограничить употребление агрессивных продуктов – перца, шоколада, жирной и жареной пищи, томатов, мяты, цитрусовых фруктов и напитков, кофеинсодержащих напитков и алкоголя;
отказаться от приема индивидуально непереносимой пищи;
есть необходимо медленно, тщательно пережевывая пищу;
последний прием пищи не должен быть позже, чем за два часа до сна;
прекратить курение;
не принимать обезболивающих и противовоспалительных препаратов;
четко соблюдать рекомендации по приему ИПП, препаратов, восстанавливающих целостность слизистой оболочки, и/или по комплексной терапии с целью эрадикации Helicobacter pylori.

Но вернемся к лечению пациентов с ГЭРБ на фоне ожирения.

Длительная кислотоснижающая терапия ИПП у таких больных имеет свои особенности, связанные с возможными различиями у них в фармакокинетике и эффективности. Это может быть обусловлено тем, что у большинства больных с ожирением имеется НАЖБП [7, 8, 13, 14].

По результатам ряда исследований, при НАЖБП изменена активность цитохромной печеночной системы P450, а именно подсемейства CYP3A, которое является медиатором метаболизма более чем 50% препаратов, подвергающихся окислительной биотрансформации в печени, в том числе ИПП [18, 23, 26, 39]. Так, M. Kotlyar и S.W. Carson [31] проанализировали результаты нескольких фармакокинетических исследований, в ходе которых определяли активность энзима CYP3A4 у пациентов с ожирением. Авторы сделали вывод о том, что несмотря на некоторые отличия активность CYP3A4 при ожирении снижается. В одном из исследований [36] обнаружено, что стеатоз печени связан с низкой активностью печеночного CYP3A и, кроме того, существует взаимосвязь тяжести стеатоза и снижения активности CYP3A [7, 13, 14].

Это важно, поскольку у пациентов с ГЭРБ, сопутствующим ожирением и НАЖБП кислотоснижающий эффект ИПП, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450, может быть нарушен [39]. Кроме того, пациенты, как правило, принимают и другие медикаменты по поводу артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперлипидемии и т.д. Понятно, что для достижения оптимального кислотоснижающего эффекта у пациентов с ГЭРБ и ожирением желательно использовать ИПП, имеющий более низкую афинность к печеночной цитохром-Р450-ферментной системе, не влияющий на ее активность и не дающий клинически значимых перекрестных реакций с другими препаратами [13, 14].

Таким ИПП является пантопразол. Легкое и среднетяжелое нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику пантопразола, что обеспечивает стабильность его фармакологического эффекта [7, 24]. Поскольку пантопразол в отличие от других ИПП связывается сразу с двумя цистеинами протонной помпы (813 и 822), он обеспечивает наиболее продолжительный кислотоснижающий эффект – 46 ч [40].

Именно эта особенность определяет бoльшую клиническую эффективность пантопразола по сравнению с другими ИПП, оцененную по проценту пациентов с купированной изжогой и общему проценту успешного лечения ГЭРБ [34, 38].

В нейтральной среде с умеренной кислотностью (pH=3,5-5) in vitro пантопразол стабильнее омепразола, лансопразола и особенно рабепразола; при pH=5,1 полупериод химической активации пантопразола (4,7 ч) больше, чем у омепразола, лансопразола и рабепразола (1,4; 1,5; 0,12 ч соответственно), при этом все четыре лекарственных вещества в сильнокислой среде (pH=1,2) быстро преобразовывались в активные формы (полупериод активации 4,6; 2,8; 2,0; 1,3 мин соответственно). Более высокая pH-селективность пантопразола (Нольпаза) означает, что он, в отличие от омепразола, лансопразола и рабепразола, с меньшей вероятностью будет накапливаться в организме или активироваться в умеренно кислой среде (pH=3-5), например в лизосомах, в поздних эндосомах и микросреде под поверхностью адгезивных макрофагов и остеокластов [24]. Следовательно, риск влияния на протонные помпы других органов и тканей (кроме желудка) у пантопразола значительно ниже, минимален риск побочных эффектов (пневмонии, остеопороз, гриппоподобные состояния и др.).

Таким образом, селективность пантопразола (Нольпаза) объясняет меньшее количество побочных эффектов и большую безопасность препарата по сравнению с другими ИПП [6, 7].

ИПП различаются по биодоступности. Например, биодоступность омепразола снижается при повторном приеме, эзомепразола – возрастает. Преимуществом пантопразола является стабильная высокая биодоступность, т.е. она не изменяется в зависимости от того, принял пациент препарат первый, второй раз или более. Важно также, что прием пищи и антацидов на биодоступность пантопразола не влияет [1].

Биоэквивалентность оригинального пантопразола и препарата Нольпаза (KRKA) доказана, а соотношение стоимость/эффективность у последнего оптимальное. Нольпаза подтвердила свою эффективность в лечении пациентов с ГЭРБ в международном мультицентровом исследовании IV фазы PAN-STAR (34 медицинских центра Польши, Словении, РФ). Кроме того, доказана эффективность препарата Нольпаза при кислотозависимых заболеваниях у больных с ожирением [10].

Мы руководствовались всем вышеизложенным, когда определяли тактику лечения пациентки К., 56 лет, которая обратилась в клинику Into-Sana (г. Одесса) с жалобами на упорный сухой кашель, першение в горле, усиливающиеся в горизонтальном положении, при тряской езде (в общественном транспорте). Со слов пациентки, она просыпается от кашля ночью, когда ей на эпигастральную область ложится кот. В других условиях (когда держит кота на руках днем, сидит с ним в кресле, когда смотрит телевизор или читает и др.) контакт с животным кашель не провоцирует. Иногда отмечает изжогу (не ежедневно), чаще после приема обильной пищи, газированных напитков.

Считает себя больной больше года после того, как должна была ехать в машине около суток с небольшими перерывами в другую страну к заболевшей дочери. Появились сухой кашель, изжога. Однако больная предположила, что простудилась, хотя повышения температуры, респираторных явлений не было. Обратилась за медицинской помощью: осмотрена ЛОР-врачом, терапевтом, выполнено рентген-исследование органов грудной клетки, придаточных пазух носа. Патологии, объясняющей кашель и першение в горле, не выявлено. Были назначены физиотерапевтические процедуры. Самостоятельно принимала Амоксиклав, Мукалтин, Ренни – без эффекта.

Аллергических реакций на пищевые продукты, лекарственные препараты не отмечает.

При объективном исследовании общее состояние удовлетворительное. ИМТ 34,2 кг/м², окружность талии 94 см (ожирение I ст., смешанный тип). Во время осмотра часто покашливает. Кожа и видимые слизистые обычной окраски. Язык покрыт у корня белым налетом, отпечатки зубов по краям. Перкуторно над легкими ясный легочной звук, границы в пределах нормы. Аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы относительной и абсолютной тупости сердца в пределах нормы. Тоны сердца ритмичные, несколько приглушены. Частота сердечных сокращений – 76 в минуту. Артериальное давление – 130/90 мм рт. ст. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жирового слоя. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный. При глубокой пальпации отрезки толстой кишки четко не пальпируются из-за избыточного подкожно-жирового слоя, в их проекции болезненности нет. Печень на 2 см ниже реберной дуги, эластичная, безболезненная, поверхность гладкая, край ровный, закруглен. Селезенка не пальпируется. Периферических отеков нет.

При обследовании пациентки общеклинические анализы крови и мочи, показатели общего и прямого билирубина, аланин- и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы в пределах нормы. Отмечается повышение общего холестерина до 5,6 ммоль/л, триглицеридов – до 3,1 ммоль/л.

При сонографии органов брюшной полости – эхопризнаки жирового гепатоза.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия – недостаточность кардии, катаральный рефлюкс-эзофагит (гиперемия и отек слизистой нижней трети пищевода).

Повторно осмотрена ЛОР-врачом – патологии, объясняющей кашель и першение в горле, не выявлено.

Исследовано in vitro наличие гиперчувствительности к пищевым аллергенам, шерсти кошки и собаки: результат негативный.

Клинический диагноз. ГЭРБ: катаральный рефлюкс-эзофагит. Внепищеводные проявления: сухой кашель, першение в горле. НАЖБП: жировой гепатоз. Ожирение I ст.

Назначено лечение. Повышение двигательной активности: ежедневные прогулки по 2 ч, плавание. Рекомендовано уменьшить потребление животных жиров, печеного, сладкого; увеличить потребление свежих овощей и фруктов. Выполнять рекомендации по модификации образа жизни и питанию, указанные в таблицах 1 и 2. Стараться снижать массу тела на 2-3 кг в месяц (всего похудеть на 10-12 кг). Назначен прием препарата Нольпаза по 20 мг утром и вечером за 30 мин до еды 4 недели, затем только 20 мг утром еще 4 недели.

Уже через несколько дней после начала выполнения рекомендаций, приема препарата Нольпаза кашель и першение в горле значительно уменьшились, а через 10 дней исчезли. Тем не менее весь курс лечения пациентка прошла в полном объеме. Через 2 мес она похудела на 5 кг, чувствовала себя бодрее. При повторной фиброэзофагогастродуоденоскопии явлений рефлюкс-эзофагита нет. При ультразвуковом исследовании эхопризнаки жирового гепатоза уменьшились.

В заключение приводим высказывание академика И.П. Павлова: «Вся фармакология стоит на том, что каждому средству принадлежит своя физиономия» [9]. Мы представили «физиономию» препарата Нольпаза, и она оказалась «приятной во всех отношениях» (Н.В. Гоголь «Мертвые души»).

Литература

Бельмер С.В. Пять поколений ингибиторов протонного насоса: проблема выбора / С. В. Бельмер // Лечащий врач. – 2009. – № 7. – С. 14-17.
Буеверов А.О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2003. – № 3. – С. 2-7.
Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – № 4. – С. 21-25.
Избыточный вес и ожирение: последствия для здоровья и жизни, современные рекомендации по достижению и поддержанию нормальной массы тела / В.Г. Передерий, С.М. Ткач, В.И. Кутовой, М.М. Роттер. – Киев: Старт-98, 2013. – 240 с.
Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. – М.: Анахарсис, 2009. – 184 с.
Лапина Т.Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы / Т.Л. Лапина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2009. – № 4. – С. 22-28.
Маев И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ассоциированная патология / И.В. Маев, С.Г. Бурков, Г.Л. Юренев. – М.: Литтерра, 2014. – 352 с.
Маев И.В. Ожирение и коморбидность / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев. – М.: Прима Принт, 2016. – 35 с.
Мудрые мысли о медицине и врачевании / Сост. Я.С. Циммерман. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. – 256 с.
Палій І.Г. Кислотозалежні захворювання у хворих на метаболічний синдром: невирішені проблеми і сучасні можливості лікування / І.Г. Палій, С.В. Заїка, О.С. Примак // Сучасна гастроентерологія. – 2014. – № 1. – С. 81-90.

Полный список литературы, включающий 45 источников,
находится в редакции.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (46), листопад 2017 р.