21 грудня, 2017
Иммуноонкология. Прорыв в лечении злокачественных новообразований
7 октября в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция «Иммуноонкология. Прорыв в лечении злокачественных новообразований». В рамках конференции рассматривались современные аспекты иммунотерапии онкологических заболеваний, возможности применения атезолизумаба в клинической практике, также была представлен клинический опыт применения иммунотерапии в Украине.
Открывая заседание конференции, директор Национального института рака, доктор медицинских наук Елена Александровна Колесник отметила, что это очень важное событие в клинической онкологии. Рак легкого имеет очень неблагоприятный прогноз и настолько агрессивен, что пациенты с метастатическим раком легкого живут всего 2-4 мес после постановки диагноза. В Украине ежегодно диагностируется около 13 000 новых случаев, и 10 000 ежегодно умирают от этого недуга. Летальность до 1 года, по данным Национального канцер-регистра Украины, составляет 61%. Это очень высокие показатели с учетом того, что на 1 и 2 стадии рак легкого диагностируется всего в 24-25% случаев. В то время как при 1 и 2 стадии хирургическое лечение и химиотерапия дают хорошие результаты, остается открытым вопрос лечения пациентов на поздних стадиях. Е.А. Колесник также отметила, что иммунотерапия произвела определенный переворот в лечении рака легкого.
Заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Ковалев в своем докладе отметил, что иммунотерапию можно по праву считать еще одной революцией в лечении онкологических заболеваний.
В 2000 году G.P. Dann объединил иммунобиологию с теорией канцерогенеза и ввел понятие «иммуноредактирование». Иммуноредактирование заключается в 3Е концепции: equilibrium (равновесие), elimination (элиминация) и escape (ускользание). В своей статье, посвященной 10 фундаментальным признакам опухолевого роста, D. Hanahan и R. Wainberg окончательно признали роль иммунной системы в жизнедеятельности раковой клетки. Так, совершенно новым методом активной иммунотерапии рака является применение ингибиторов контрольных точек – CTLA-4, PD-1, PD-L1 антител.
Иммунные контрольные точки являются важной частью регулирующей иммунной системы. В физиологических условиях они участвуют в защите от аутоиммунных реакций, подавляют функцию Т-лимфоцитов и приводят к их апоптозу. Эти точки также задействованы в опухолевом процессе, благодаря им происходит ускользание от иммунного надзора.
Рецептор PD-1 экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах и натуральных киллерах и имеет 2 лиганда – PD-L1 и PD-L2. PD-L1 чаще обнаруживают при меланоме, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), раке молочной железы (РМЖ) и опухолях головы и шеи. На Т-лимфоците находится множество других рецепторов, которые выполняют функцию корегуляторных сигналов иммунных точек.
Большинство опухолей нашего организма не являются иммуногенными. Выявлено, что к иммуногенным относятся опухоли с микросателлитной нестабильностью – молекулярный феномен, описанный В. Vogeinstein, который характеризуется нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК. Это приводит к тому, что мутации в геноме клетки накапливаются со значительно большей скоростью, чем в нормальном состоянии. Этот феномен, наблюдающийся при опухолях правой половины ободочной кишки, эндометрия, желудка, при меланоме и НМРЛ, свидетельствует о возможности проведения иммунотерапии. Иммуногенность опухоли также указывает на инфильтрацию опухоли Т-лимфоцитами, что имеет колоссальное значение, поскольку такая опухоль хорошо ответит на химиотерапию (ХТ) и иммунотерапию, а прогноз в целом будет лучше.
Для определения иммуноонкомаркеров необходимо выполнять тканевую биопсию. При этом не всегда можно выявить локальную экспрессию PD-L1 в небольших участках опухоли, полученных с помощью пункционной биопсии. Уровень экспрессии, как правило, изменяется с течением времени и различается в зависимости от анатомического сайта. Экспрессия PD-L1 архивной опухоли не может точно отражать иммунный статус клеток на момент лечения. Уровень экспрессии PD-L1 может различаться в разных клетках опухолевого микроокружения, что создает проблемы подсчета и интерпретации.
Всем пациентам следует проводить гистохимическую верификацию, поскольку выживаемость пациентов зависит от морфологического подтипа опухоли. Особое значение имеет молекулярная гетерогенность опухоли. При НМРЛ необходимо определение мутационного профиля, поскольку от этого зависит дальнейшая тактика лечения. При мутации EGFR показаны цитуксимаб и ХТ, эта мутация также определяет чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК). Мутация KRAS, связана с резистентностью к ИТК, ALK определяет чувствительность к кризотинибу и алектинибу. У больных НМРЛ экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках (ОК) служит предиктором ответа на анти-PD-L1 терапию.
Атезолизумаб является первым зарегистрированным анти-PD-L1 препаратом. Конфигурация молекулы атезолизумаба позволяет направленно и выборочно связывать PD-L1 в микроокружении опухоли, на поверхности ОК и иммунокомпетентных клеток и обеспечивает двойную блокаду, предотвращая связывание лиганда PD-1 с PD-L1 и В7-1, что способствует возобновлению активности противоопухолевых киллеров. Блокирование В7-1 может усилить противоопухолевую сенсибилизацию и активацию Т-клеток в лимфатических узлах.
Заведующий отделом химиотерапии Львовского государственного онкологического регионального лечебно-диагностического центра, доцент кафедры онкологии Львовского национального медицинского университета, кандидат медицинских наук Ярослав Васильевич Шпарик представил доклад «Экспрессия PD-L1: определять или нет? Экономика против медицины».
Важным является место контакта рецепторов PD-1 и PD-L1, благодаря которому ОК ускользает от иммунного надзора. Идея простая: если заблокировать PD-1 или PD-L1 рецептор, то этот контакт завершится активацией иммунного ответа. Был разработан ряд моноклональных антител, которые способны присоединиться либо к рецептору PD-1 на Т-лимфоцитах, либо к PD-L1 на ОК. На сегодня анти-PD-1/PD-L1 препараты одобрены для 10 нозологий.
В 32% случаев при НМРЛ экспрессия PD-L1 отсутствует, у 20% пациентов выявлена высокая экспрессия PD-L1 как на ОК, так и на иммунных клетках – ИК (A.L. Spira et al., 2015). Безусловно, при высокой экспрессии PD-L1 частота ответа значительно выше, но даже у пациентов без экспрессии PD-L1 достигается стабилизация заболевания.
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) является суррогатным показателем. В одном из исследований медиана ВБП при сравнении ниволумаба и ХТ при НМРЛ во второй линии терапии составила 2,3 и 4,2 мес, тогда как медиана общей выживаемости (ОВ) – 12,2 и 9,4 мес соответственно (H. Borghaei et al., 2015). В дальнейшем кривая ОВ выходила на определенное плато: несмотря на возникновение прогрессирования, однолетняя ОВ составила 42 и 24% соответственно. В перспективе возможна хронизация процесса, и пациенты могут достигать достаточно высокой ОВ при хорошем качестве жизни.
Изучение биомаркеров было очень эффективным для программы исследований препарата Тецентрик и остается таковым для изучения иммунотерапии в целом. Работа над биомаркерами PD-L1 продолжается и на основе платформы «иммунотерапия рака». В исследовании OAK можно увидеть, что во всех подгруппах пациенты получали определенную пользу, но она была большей при более высокой экспрессии PD-L1. Таким образом удалось получить сопроводительный индикатор SР0142.
В дальнейшем биомаркеры будут использоваться для выбора соответствующих режимов иммунотерапии, а не для отбора пациентов для иммунотерапии. Также ведутся поиски идеального маркера, при определении которого полученная терапия существенно улучшает исходы.
По мнению докладчика, негативная экспрессия PD-L1 является ненадежным биомаркером. Во-первых, тесты технически сложны, а результаты могут отличаться в зависимости от антитела/анализа, при этом конкордантность различных тест-систем составляет 73%. Определение экспрессии PD-L1 может быть менее актуальным для комбинированной терапии. Также могут быть получены ложные результаты экспрессии PD-L1 при отсутствии иммунной инфильтрации.
При выборе тактики лечения следует учитывать мутационную нагрузку и молекулярный подтип опухоли. При раке легкого в каждой клетке содержится в среднем 150-200 мутаций, при этом существует прямая корреляция между мутагенностью опухоли и эффективностью анти-PD-1/PD-L1 терапии. Увеличение мутационной нагрузки приводит к образованию большого количества неоантигенов на ОК, что в свою очередь ассоциировано с выраженной воспалительной реакцией, высокой экспрессией PD-L1 на ОК, а также высокой экспрессией PD-1/PD-L1 на инфильтрирующих опухоль ИК (D.T. Le et al., 2015).
Согласно результатам исследования ІІ фазы IMvigor 210, у 1/3 пациентов с раком мочевого пузыря (РМП) определяется высокая экспрессия PD-L1, при этом данные по эффективности неоднозначны: во второй линии терапии высокая экспрессия коррелирует с высокими показателями ОВ, тогда как в первой линии терапии существенной разницы нет. В ходе исследования атезолизумаб превысил ранее известный максимальный показатель эффективности (ВБП) во второй линии терапии – 12%, что стало основанием для одобрения Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США в 2016 г. этого препарата к применению в лечении больных уротелиальной карциномой. Кроме того, результаты исследования IMvigor 210 показали, что экспрессия PD-L1 чаще наблюдается при базальноклеточном раке, а оптимальный эффект – при люминальном подтипе РМП (J.E. Rosenberg, 2016).
Модуляция иммуногенности может проводиться с помощью ХТ и лучевой терапии, в ходе которых разрушение клеток приводит к выбросу антигенов и увеличению иммуногенности.
Интересно, что показатели длительной выживаемости могут улучшаться за счет отсроченного эффекта. Анализ исследования OAK, в котором 51% пациентов продолжали терапию после прогрессирования заболевания, показал увеличение у них медианы ОВ до 12,1 мес, тогда как в общей группе этот показатель составил 8,6 мес.
Таким образом, идеальным маркером является длительная выживаемость пациентов. Экспрессия PD-L1 служит скорее прогностическим, нежели предиктивным маркером. В настоящее время определение PD-L1 носит преимущественно экономический, а не клинический характер.
Сотрудник Центра химиотерапии Днепропетровской городской многопрофильной клинической больницы № 4, профессор кафедры онкологии Днепропетровской медицинской академии, доктор медицинских наук Игорь Николаевич Бондаренко выступил с докладом «Тецентрик: практический опыт применения».
В своем докладе он представил результаты клинического рандомизированного исследования III фазы OAK, в котором оценивали эффективность и безопасность атезолизумаба по сравнению с доцетакселом у 1225 пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ при наличии прогрессирования заболевания на фоне или после ХТ на основе препарата платины. Исследование показало, что атезолизумаб увеличивает медиану ОВ до 13,8 мес (на 4,2 мес больше, чем при ХТ) независимо от уровня экспрессии PD-L1. Сложной задачей остается поиск предикторов эффекта иммунотерапии.
Говоря о клиническом опыте применения атезолизумаба, докладчик отметил простой и удобный режим введения – 1 раз в 3 недели, при этом, как правило, премедикация не требуется. При лечении НМРЛ иммунотерапия атезолизумабом более безопасна в сравнении с ХТ доцетакселом. Пациенты, получавшие атезолизумаб, реже испытывали связанные с лечением нежелательные явления 3-4 степени тяжести по сравнению с теми, кто получал ХТ (15 и 43% соответственно).
С 2006 по 2017 г. на базе центра проводилось 7 клинических исследований, в которых приняли участие 46 пациентов, получавших атезолизумаб в монотерапии или в комбинации с ХТ и другими таргетными препаратами. В исследования включали пациентов с РМЖ, НМРЛ, РМП, уротелиальной карциномой при раке почки. По состоянию на 2017 г. около 20% пациентов остаются живыми через 12 мес от начала терапии.
Как известно, применение иммунотерапии связано с развитием побочных явлений. Примерно к 4-й неделе может развиться сыпь, печеночная токсичность, диарея, колиты, гипофизиты, риск развития которых повышен в течение первых трех месяцев от начала лечения. Следует обучать пациента и информировать его о возможном развитии побочных явлений. В тяжелых случаях раннее назначение системной гормональной терапии кортикостероидами (в дозе от 1-2 до 4 мг/кг) способствует быстрому купированию побочных явлений. Редукция дозы иммуноактивных препаратов не рекомендуется, при развитии осложнений 2 степени лечение приостанавливается. Идеальным вариантом является создание междисциплинарной команды, включая анестезиологов, эндокринологов и других специалистов.
И.Н. Бондаренко отметил, что на ESMO 2017 происходила оживленная дискуссия касательно времени прекращения терапии и продолжительности лечения. Ответить на этот вопрос с позиций доказательной медицины позволят соответствующие клинические исследования.
Таким образом, иммунотерапия в онкологии направлена на поддержание иммунной системы в борьбе с опухолью. У онкологических пациентов злокачественные клетки «ускользают» от иммунного надзора, что позволяет опухоли неконтролируемо расти. Настоящим прорывом в терапии злокачественных новообразований, в том числе при раке легкого, стала разработка препаратов моноклональных антител, действие которых направлено на устранение вызванной опухолью иммуносупрессии. Знаменательным событием также стала регистрация новых иммунопрепаратов, поскольку это еще один шаг на пути к излечению онкологических заболеваний.
Подготовила Екатерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія» № 5 (51), грудень 2017 р.