24 грудня, 2017
Место гемостатической терапии в онкологической практике
Онкологические пациенты подвержены повышенному риску массивного кровотечения как вследствие основного заболевания, так и на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. Переливание крови является главной опцией для пациентов с массивной кровопотерей, однако при этом нередко возникают серьезные осложнения. Применение антифибринолитических препаратов – один из эффективных способов снижения потребности в переливании крови. На I Международной конференции «Тромбоцитоз и гемостаз в онкологии», которая состоялась 28-29 сентября в Киеве, обсуждались вопросы гемостаза у онкологических пациентов.
Член-корреспондент НАМН Украины, главный научный сотрудник Государственного научного учреждения «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» Государственного управления делами (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Владимир Ильич Черний, говоря об оценке риска венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) при онкологических заболеваниях, отметил, что у таких пациентов риск ВТЭ повышен в 4-7 раз по сравнению с общей популяцией, а 20-30% всех случаев ВТЭ связаны с онкологическими заболеваниями.
Особенностью ВТЭ является высокий риск как рецидива, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, так и фатального кровотечения. По данным международной программы FRONTLINE, созданной в 2003 г., ежегодный риск рецидива тромбоза у онкологических пациентов составляет 21%, а риск фатального кровотечения – 12%. Сочетание системной гиперкоагуляции крови и гипофибринолиза обусловливает высокий риск развития ВТЭ.
Факторами риска, связанными с пациентом, являются пожилой возраст (>65 лет), женский пол, негроидная раса, наличие сопутствующих заболеваний, ВТЭ в анамнезе, ожирение (ИМТ ≥35 кг/м2). К наиболее значимым факторам риска, связанным с самим заболеванием, относятся локализация и гистологический тип опухоли, стадия заболевания, время от начала постановки диагноза.
Согласно данным метаанализа, проведенного Horsted и соавт. в 2012 г., наибольшим риском развития ВТЭ характеризуются опухоли поджелудочной железы, головного мозга, легкого и яичника. Считается, что риск развития ВТЭ повышен у пациентов с высокоагрессивными типами опухоли, венозным стазом, компрессией сосудов опухолью или метастазами, а также с внутрисосудистым распространением опухоли. Не меньшее значение имеет стадия заболевания: у пациентов с отдаленными метастазами риск ВТЭ осложнений в 20 раз выше. Первые 3 мес после постановки диагноза риск развития ВТЭ превышает 50%. У больных, не получавших профилактически антикоагулянты перед операцией, частота бессимптомного дистального тромбоза глубоких вен в послеоперационном периоде составляет 40-80%, а тромбоэмболии легочной артерии – 5%. Риск ВТЭ также повышен при обширных операциях и длительных инвазивных процедурах, выраженной распространенности опухолевого процесса. Как отметил докладчик, тромбопрофилактику следует начинать до операции или как можно раньше после нее.
В результате эпидемиологических исследований было установлено, что независимым и очень важным фактором риска развития ВТЭ является химиотерапия (ХТ). Так, в течение 12 мес ВТЭ возникала у >12,6% пациентов после ХТ и у 1,4% больных, не получавших таковой.
На высокий риск тромботических осложнений могут указывать такие показатели, как тромбоцитоз, лейкоцитоз, анемия, увеличение уровня D-димера, продуктов деградации протромбина, тканевого фактора. Изолированная интерпретация какого-либо из факторов для оценки риска ВТЭ не рекомендуется. Профессиональное общество онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) выделяет дополнительные факторы риска ВТО у онкологических больных хирургического профиля и пациентов, получающих противоопухолевую терапию:
- клинические (возраст >40 лет, наличие инфекции, ВТЭ в анамнезе, варикозная болезнь);
- сопутствующие заболевания сердца, сосудов, почек;
- гемостазиологические (гиперкоагуляция, тромбоцитоз, лейкоцитоз, анемия);
- применение тромбопоэтина.
Существует прогностическая модель расчета риска ВТЭ при проведении ХТ Khorana Score, которая учитывает такие показатели, как вид онкологического заболевания, уровень тромбоцитов, гемоглобина и лейкоцитов, индекс массы тела. В 2010 г. группа исследователей предложила включать в оригинальную шкалу Khorana два дополнительных биомаркера – D-димер и Р-селектин. В скором времени ожидается окончательная оценка этой модификации (С. Ay et al., Blood, 2010).
Для профилактики ВТЭ применяются антикоагулянты, антиагрегантные и фибринолитические препараты. Препаратами выбора для длительного лечения пациентов с ВТЭ, обусловленной онкологическими заболеваниями, являются низкомолекулярные гепарины.
При проведении антикоагулянтной терапии существует риск кровотечений, который можно снизить двумя путями: за счет усиления коагуляции и ингибирования фибринолиза. Усиление коагуляции достигается введением свежезамороженной плазмы, витамина К, десмопрессина, протромбинового комплекса, однако при этом в разы повышается риск тромбоза. При ингибировании фибринолиза оптимальным вариантом является введение транексамовой кислоты (препарат Сангера), которая обладает антифибринолитическим и противовоспалительным действием. Она конкурентно ингибирует активатор плазминогена, в более высоких концентрациях связывает плазмин, тормозит образование кининов и других пептидов, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях. Применение транексамовой кислоты рекомендовано при риске кровотечений на фоне усиления фибринолиза или уже возникших кровотечениях у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Говоря о роли транексамовой кислоты в онкохирургии, заведующий научно-исследовательским отделением анестезиологии и интенсивной терапии Национального института рака (г. Киев), доктор медицинских наук Иван Иванович Лесной отметил, что в последние годы увеличился объем хирургических вмешательств, расширены показания к хирургическому лечению больных с местнораспространенными формами опухоли. Достижения анестезиологии и интенсивной терапии позволили значительно снизить риск при расширенных и комбинированных вмешательствах и успешно оперировать пациентов с низкими резервами витальных функций.
Докладчик подчеркнул, что пациенты с онкологической патологией отличаются своим психическим и соматическим состоянием от пациентов без таковой. Низкая иммунореактивность, последствия лучевой терапии и ХТ, высокая травматичность операций, значительный ангиогенез и неоваскуляризация при онкологических заболеваниях увеличивают риск массивного кровотечения как во время операции, так и в послеоперационном периоде.
Гемотрансфузия, с одной стороны, может спасти жизнь, а с другой – сопровождается рядом побочных эффектов и осложнений, в том числе иммунологических, а также увеличением частоты рецидивирования и метастазирования опухоли. Использование для гемотрансфузии крови, хранившейся >9 дней, ускоряет прогрессирование опухоли (J.P. Cata, H. Wang, 2013). Помимо хирургического гемостаза, существуют другие возможности уменьшить кровопотерю.
В метаанализе, проведенном K. Ker и соавт., при сравнении транексамовой кислоты с плацебо среди онкологических пациентов хирургического профиля было получено статистически значимое снижение необходимости проведения гемотрансфузий на 38%. В другом рандомизированном исследовании установлено, что однократное введение транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг непосредственно перед радикальной циторедуктивной операцией при раке яичника снижает кровопотерю и частоту гемотрансфузий на 14% (E. Lundin, 2014).
Следует отметить, что залогом эффективности является назначение рекомендуемой дозы. Как показало исследование, проведенное C. Crescenеti, при операциях по поводу злокачественных новообразований головы и шеи транексамовая кислота не оказывает статистически значимого клинического эффекта в дозе 10 мг/кг: для этого требуются более высокие дозы.
Циторедуктивная операция в сочетании с интраоперационной интраперитонеальной ХТ ассоциирована с развитием массивного кровотечения. N. Sargant и A. Roy в 2016 г. предложили протокол ведения пациентов при такого рода операциях с включением криопреципитата с транексамовой кислотой для уменьшения кровопотери. Пациенты в исследовании были выделены в две группы: группа 1 – свежезамороженная плазма, группа 2 – криопреципитат с транексамовой кислотой. По результатам их исследования, сочетание криопреципитата с транексамовой кислотой, по сравнению с одним лишь криопреципитатом, способствует снижению объема кровопотери и необходимости в гемотрансфузии (18 против 42%).
Таким образом, транексамовая кислота значительно уменьшает объем интраоперационной кровопотери и потребность в проведении гемотрансфузии, не приводя при этом к тромбоэмболическим осложнениям. Максимальный эффект от применения транексамовой кислоты достигается при ее введении перед началом операции.
Главный внештатный специалист по анестезиологии и интенсивной терапии Департамента здравоохранения Донецкой областной государственной администрации, профессор кафедры анестезиологии и интенсивной терапии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, доктор медицинских наук Алексей Николаевич Нестеренко посвятил свой доклад особенностям периоперационной тромбопрофилактики и контроля гемостаза при обширных резекциях печени в онкохирургии. Он отметил, что все без исключения злокачественные опухоли способствуют активации свертывания крови. Опухолевые клетки выделяют прокоагулянтные субстраты, активирующие факторы свертывания крови, угнетают синтез протеинов С и S, увеличивают уровень провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1b и фактора некроза опухоли. Проведение гемотрансфузии во время оперативного вмешательства связано с худшим прогнозом и повышает риск рецидива колоректального рака. Доказано, что переливание донорской крови, подвергавшейся длительному хранению, может способствовать возникновению опухолей. Переливание крови также ассоциировано с развитием гемолитических и негемолитических осложнений. Таким образом, противоречия между необходимостью переливания компонентов крови и его негативными последствиями побуждают к поиску альтернативных методов коррекции при прогнозируемой массивной кровопотере, что особенно актуально в онкохирургии.
Операции на печени в связи с онкологическими заболеваниями отличаются высокой травматичностью. При таких операциях происходит экстремальная активация симпатоадреналовой системы вследствие чрезмерной афферентной болевой импульсации (мобилизация, компрессия, тракция печени), нарушается перфузия спланхнической зоны из-за централизации кровообращения и временного наложения турникета на гепатодуоденальную связку. Из вышесказанного следует, что плановые операции на печени в онкологической практике требуют индивидуального подхода к выбору инфузионно-трансфузионной терапии, тромбопрофилактики и анестезиологического пособия.
Сотрудниками Донецкого областного противоопухолевого центра в 2009-2013 гг. были разработаны рекомендации по периоперационной инфузионно-трансфузионной терапии у пациентов, которым проводится резекция печени по поводу первичного или вторичного опухолевого процесса. Рекомендации включают обеспечение нормоволемической гемодилюции, выполнение интраоперационного переливания аутологичной крови и плазмы, профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов.
Альтернативным вариантом служит предоперационное резервирование крови пациента с последующим ее переливанием во время операции. При отсутствии противопоказаний и нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов за несколько суток до операции осуществляется резервирование собственной крови пациента в объеме 400-1200 мл в 2-3 этапа на фоне восполнения дефицита объема циркулирующей крови сбалансированными полиионными кристаллоидами. Из полученной крови заготавливались эритроцитарная масса и плазма для последующего введения во время операции. Перед индукцией в анестезию пациентам обеспечивалась острая нормоволемическая гемодилюция полиионными кристаллоидами в объеме 15-20 мл/кг массы тела до достижения уровня центрального венозного давления 8-12 см водн. ст., уровня гемоглобина <90 г/л и гематокрита – 30-35%. В качестве анестезиологического пособия использовалась мультимодальная аналгезия с эпидуральной анестезией. Тромбопрофилактика включала введение профилактической дозы бемипарина за 12 ч до операции, далее – спустя 6-12 ч после операции и 1 раз в сутки на протяжении 10-14 дней до полного восстановления физической активности.
При массивной кровопотере, в том числе у пациентов с высоким риском тромботических осложнений, на первое место выходят мероприятия по обеспечению гемостаза: хирургические методы остановки кровотечения, коррекция гемодилюционной коагулопатии путем ингибирования фибринолиза препаратами транексамовой кислоты. Транексамовая кислота специфически ингибирует активацию плазминогена и его превращение в фибринолизин. Таким образом достигается местное и системное гемостатическое действие при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, в частности у онкологических пациентов.
Подготовили Екатерина Марушко и Анна Кальченко
Тематичний номер «Онкологія» № 5 (51), грудень 2017 р.