24 грудня, 2017
Рак молочной железы
Издательский дом «Здоровье Украины» продолжает рубрику «Школа онколога». Данный выпуск посвящен важной теме клинической онкологии – лечению больных раком молочной железы (РМЖ). В этом номере публикуются задачи по профилактике, риску развития и генетическому скринингу заболевания.
Задачи по терапии пациентов с РМЖ в зависимости от клинической стадии и молекулярных подтипов опухоли будут представлены в дальнейших выпусках издания.
В XX веке у большинства больных РМЖ до начала лечения размеры первичной опухоли превышали 3-4 см и почти всегда имелось метастатическое поражение лимфатических узлов. Стандартом операции была мастэктомия с лимфодиссекцией 3 уровней. Только к концу 1990-х гг. была доказана эффективность адъювантной терапии, которая проводилась без учета рецепторного статуса опухоли. Лечение метастатического рака было токсичным и неэффективным. Некоторое время в клинике превалировала идея высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга. Женщины были напуганы, плохо информированы и чувствовали себя жертвами.
Благодаря популяционному скринингу и другим программам ранней диагностики в XXI веке стадия РМЖ уменьшилась с Т3 до Т1 и до N0-1. Стандартом операции сегодня является консервативная, восстановительная и эстетическая хирургия молочной железы. В лечебных протоколах уменьшилась роль лучевой терапии, в связи с чем снизилась и радиационная токсичность. Вместе с тем существенно возросла роль системных методов лечения (таргетная, химио-, иммуно- и гормонотерапия). Был доказан потрясающий эффект анти-HER2 препаратов, которые могут быть использованы в паллиативном, адъювантном и неоадъювантном режимах. В целом терапия РМЖ стала более индивидуализированной, основанной на биологии опухоли и предпочтениях пациента. Это привело к реальному улучшению продолжительности и качества жизни больных.
Ретроспективный анализ, проведенный экспертами в 2015 г., показал, что соблюдение лечащими врачами современных рекомендаций по терапии РМЖ, разработанных международными научными онкологическими организациями, является важным независимым предиктором безрецидивной выживаемости больных.
Цель настоящей рубрики – обратить внимание украинских онкологов на важность соблюдения современных стандартов лечения РМЖ, изложенных в рекомендациях NCCN, ASCO, ESO-ESMO, ABC-3, а также в национальных стандартах диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями грудной железы.
Вопросы и клинические задачи
1.При каких локализациях увеличивается частота злокачественных заболеваний у женщин в XXI веке?
А. Рак легкого
Б. Рак прямой и ободочной кишки
В. РМЖ
Г. Меланома
2. Расположите в порядке снижения значимости 5 основных причин онкологической смертности у женщин в первой декаде XXI века.
А. РМЖ
Б. Рак легкого
В. Рак прямой и ободочной кишки
Г. Рак яичников
Д. Рак поджелудочной железы
3. Какие факторы, связанные с образом жизни, повышают риск развития РМЖ?
А. Алкоголь
Б. Избыточная масса тела
В. Отсутствие родов и детей
Г. 1-й ребенок после 30 лет
Д. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Е. Все перечисленное
4. Какие факторы риска развития РМЖ существуют в молодом возрасте?
А. Сниженная физическая активность
Б. Ожирение
В. Грудное вскармливание
Г. Лучевая терапия грудной клетки в подростковом возрасте
Д. Положительный семейный анамнез
Е. Все перечисленное
5. Какие из нижеперечисленных доброкачественных заболеваний молочной железы имеют повышенный риск развития инвазивного рака?
А. Фиброзно-кистозная мастопатия
Б. Простые кисты молочной железы
В. Фиброаденома
Г. Сложная фиброаденома
Д. Простая папиллома
Е. Склерозирующий аденоз
Ж. Филлоидная опухоль
6. У 45-летней женщины во время проведения первой скрининговой маммографии обнаружено радиологическое повышение плотности тканей молочной железы, что, как известно, является фактором риска развития инвазивного рака. Какие должны быть современные рекомендации по дальнейшему индивидуальному скринингу у данной женщины?
А. Ежегодная маммография
Б. Ежегодная маммография + ежегодная магнитно-резонансная томография
В. Ежегодная маммография + ежемесячное самообследование молочной железы
Г. Ежегодная маммография + ежемесячное самообследование молочной железы + ежегодная магнитно-резонансная томография
7. Какие гистологические типы мастопатий имеют повышенный риск развития инвазивного рака?
А. Непролиферативные мастопатии
Б. Пролиферативные мастопатии без атипии
В. Атипичная дольковая гиперплазия
Г. Атипичная протоковая гиперплазия
Д. Плоская эпителиальная атипия
8. Отмена ЗГТ снижает риск заболеваемости определенными видами онкологии. Какими именно?
А. РМЖ
Б. Рак легкого
В. Колоректальный рак
Г. Рак желудка
Д. Все перечисленное
9. Какие клинические и анамнестические признаки отличают спорадическую и наследственную карциному молочной железы?
А. Рак, встречающийся в детском возрасте
Б. Рак, встречающийся в раннем возрасте
В. Более одного вида рака у одного человека
Г. Рак, возникающий в обоих парных органах
Д. Рак грудной железы у мужчин
Е. Рак, возникающий у нескольких поколений
Ж. Множественные случаи одного и того же вида рака
З. Все перечисленное
10. Существуют ли различия между семейным и наследственным РМЖ?
А. Да
Б. Нет
11. Развитие наследственного рака каких локализаций можно прогнозировать с помощью генетических шкал MYRIADII, BOADICEA, BRCAPRO, IBIS?
А. РМЖ
Б. Рак яичников
В. Рак эндометрия
Г. Колоректальный рак
Д. Рак желудка
Е. Рак поджелудочной железы
Ж. Рак простаты
З. Меланома
И. Все перечисленное
12. Нужно ли проходить генетическое тестирование всем членам семьи (мужчинам и женщинам), если у 30-летней дочери диагностирован РМЖ (pT3N1M0 ER-, HER2-), в то время как данная злокачественная опухоль в семье обнаружена впервые и анамнез наследственного рака отсутствует?
А. Да
Б. Нет
13. С какой частотой при РМЖ встречаются наследственные мутации?
А. 20%
Б. 10%
В. 15%
Г. 5%
14. Какими признаками характеризуются BRCA-ассоциированные типы РМЖ?
А. Молодой возраст
Б. ER+ типы РМЖ
В. ER- HER2- типы РМЖ
Г. Агрессивное течение
15. 28-летняя женщина с двухсторонним РМЖ обратилась к онкологу для лечения. При осмотре в области губ, слизистой полости рта и на кончиках пальцев определяются сине-черные гиперпигментированные макулы. Какому из генетических заболеваний свойственны перечисленные симптомы?
А. Наследственный BRCA1-синдром
Б. Наследственный BRCA2-синдром
В. Синдром Ли – Фраумени
Г. Синдром Пейтца – Егерса
Д. Синдром Коудена
16. Сочетание видов рака каких локализаций наиболее характерно для синдрома Ли – Фраумени?
А. Дольковый РМЖ, рак яичников
Б. РМЖ, саркома мягких тканей, опухоли центральной нервной системы, рак надпочечника, лейкемия, рак предстательной железы
В. РМЖ, гамартома, рак щитовидной железы, рак эндометрия
Г. Рак грудной железы у мужчин, рак поджелудочной железы, рак желчного протока, рак желудка, меланома
17. Какие существуют факторы риска развития рака грудной железы у мужчин?
А. Хронические заболевания печени
Б. Хроническая почечная недостаточность
В. Мутации BRCA1/2
Г. Орхит, обусловленный паротитом
Д. Неопустившееся яичко
Е. Тестикулярная феминизация
Ж. Гинекомастия
З. Синдром Клайнфельтера
И. Все перечисленное
Комментарии
1. Частота рака легкого увеличивалась в 90-х гг. прошлого столетия. С 2000 по 2005 г. показатели заболеваемости стабилизировались, а с 2005 по 2010 г. наблюдается некоторая тенденция к их снижению. Уменьшение числа случаев заболеваемости раком легкого связывают с сокращением потребления сигарет.
Снижение заболеваемости колоректальным раком обусловлено уменьшением потребления табака, внедрением колоноскопического скрининга, доступностью эндоскопического удаления предопухолевых аденом толстого кишечника, а также более широким использованием нестероидных противовоспалительных препаратов.
Снижение заболеваемости РМЖ с 2000 г. связывают с отказом от парадигмы ЗГТ у женщин в постменопаузе.
Увеличение частоты возникновения кожной меланомы в некоторых географических точках планеты (постиндустриальные страны, страны с развитой системой здравоохранения) объясняют повышенной инсоляцией (облучение естественным ультрафиолетом) и реализацией программ скрининга.
2. Пять основных причин онкологической смертности у женщин в порядке убывания сегодня выглядят следующим образом: немелкоклеточный рак легкого (26%), РМЖ (22%), рак прямой и ободочной кишки (9%), рак поджелудочной железы (7%) и рак яичника (5%).
Смертность от рака легкого у женщин продолжает лидировать на протяжении последних 20 лет. Незначительный, но устойчивый рост демонстрирует также рак поджелудочной железы. Смертность от рака яичника на протяжении 30 лет снизилась незначительно.
Существенно уменьшилась и продолжает снижаться смертность от РМЖ, а также от рака прямой и ободочной кишки, однако из-за высокой распространенности этих онкологических заболеваний показатели смертности остаются на 2-м и 3-м местах.
Причиной снижения смертности (и увеличения выживаемости) при РМЖ считают внедрение популяционного скрининга, индивидуализированное адъювантное лечение и достижения молекулярной онкологии постгеномной эры.
3. Проведенные онкоэпидемиологические исследования подтверждают связь между образом жизни и риском развития РМЖ. Разный образ жизни, семейные и национальные привычки объясняют различия в частоте заболеваемости в зависимости от места проживания женщин (Япония, Азия, США, Южная или Северная Европа).
Принято различать контролируемые и неконтролируемые риски развития заболевания.
К первым относят регулярный прием алкоголя и избыточный вес. Риск повышен также у бездетных, у женщин с 1-й беременностью после 30 лет, у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ.
К неконтролируемым рискам относятся раннее (до 12 лет) начало менструации, поздняя (после 55 лет) менопауза, старение и мутации генов BRCA1/2.
Пожилой и старческий возраст, безусловно, являются основным неконтролируемым фактором риска инвазивного РМЖ. Согласно статистике, в 30-летнем возрасте РМЖ возникает у 1 из 2000 женщин, в возрасте 40 лет – у 1 из 233, в возрасте 60 лет – у 1 из 22.
4. К факторам риска развития карциномы молочной железы в молодом возрасте относятся сниженная физическая активность, лучевая терапия грудной клетки в подростковом возрасте (например, по поводу лимфомы Ходжкина), а также отягощенный семейный анамнез рака.
Ожирение является фактором риска РМЖ у женщин в постменопаузе. Высокий индекс массы тела в пременопаузе, наоборот, носит защитный характер и предотвращает развитие РМЖ (механизм неясен).
Грудное вскармливание после родов не только не повышает риска развития рака, но и представляет собой защитный механизм.
5. Фиброзно-кистозная мастопатия представлена широким спектром клинических и гистологических характеристик и наиболее распространена среди женщин 20-50 лет. Связи между фиброзно-кистозной мастопатией и РМЖ не обнаружено.
Простая фиброаденома определяется как подвижная, имеющая четкие границы доброкачественная опухоль молочной железы. Состоит из стромы и эпителия. Чаще всего встречается у девушек и женщин до 30 лет. Эта опухоль не относится к числу мастопатий с риском развития инвазивного рака.
В отличие от простой, сложная фиброаденома молочной железы содержит пролиферативные изменения, которые проявляются в виде протоковой гиперплазии и отложений солей кальция. Эта форма мастопатии ассоциируется с несколько повышенным риском развития рака.
Склерозирующий аденоз характеризуется пролиферацией ацинусов в дольках без поражения окружающей стромы, вовлекает в себя протоки, развивается эпителиальная и атипичная гиперплазия. Склерозирующий аденоз является показателем высокого риска РМЖ.
Протоковая папиллома представляет собой полип на покрытых эпителием протоках молочной железы. Если папиллома формируется под соском или ареолярным комплексом, то появляются кровянистые выделения. Перед лечением (хирургическим иссечением) нужно исключить инвазивную папиллярную карциному. Вероятность рака при внутрипротоковой папилломе составляет 10%.
Кисты молочной железы – это полости в тканях, заполненные жидкостью и покрытые эпителием. Требуют выполнения игольной биопсии. Простая киста содержит прозрачную или зеленую жидкость. Киста, заполненная кровью, вызывает подозрение на злокачественный процесс. Лечение зависит от результатов биопсии.
Листовидные (филлоидные) опухоли представляют собой огромные быстрорастущие фиброаденомы. В 25% случаев они злокачественные, в 10% – метастазируют.
6. Единственной рекомендацией для проведения популяционного скрининга является ежегодная маммография.
Многочисленные исследования не выявили пользы от ежемесячного самообследования с точки зрения снижения заболеваемости и смертности от РМЖ.
Магнитно-резонансная томография является очень эффективной, но дорогой процедурой для популяционного скрининга. Как скрининговая процедура МРТ должна использоваться только у женщин с очень высоким риском инвазивного рака.
Использовать МРТ молочной железы следует при наблюдении за здоровыми BRCA-носителями (начиная с 40 лет), у больных с синдромами Ли – Фраумени и Коудена, при предшествовавшем облучении грудной клетки (давностью от 10 до 30 лет), при неясных и/или несовпадающих результатах УЗИ и маммографии, а также у женщин с микрокальцификатами, выявленными при маммографии.
7. Согласно предложенной в 1985 г. William Dupont и David L. Page морфологической классификации, гистологически доброкачественные мастопатии делятся на непролиферативные (без повышенного риска развития инвазивного рака), пролиферативные без атипии (риск инвазивной карциномы повышен в 1,9 раза), атипичные дольковые, атипичные протоковые гиперплазии и плоскую эпителиальную атипию (риск инвазивного рака при атипичных гиперплазиях повышен в 5,3 раза по сравнению с общей популяцией женщин).
Следует отметить, что дольковая карцинома in situ и протоковая карцинома in situ не относятся к инвазивным, и поэтому рассматриваются как преинвазивный рак.
8. Исследование Estrogen-Plus-Progestin, проведенное под эгидой Women’s Health Initiative, было прекращено в июле 2002 г., после того как исследователи обнаружили, что связанные со здоровьем риски комбинированной ЗГТ у женщин в постменопаузе перевешивают ее преимущества. За участницами исследования наблюдали в среднем 5,6 года.
После публикации результатов исследования Women’s Health Initiative были даны рекомендации по отмене ЗГТ, что привело к снижению заболеваемости РМЖ.
С другой стороны, есть основания считать, что ЗГТ у женщин в менопаузе может снизить уровень заболеваемости колоректальным раком, а прекращение широкомасштабного использования заместительной терапии эстрогенами может отрицательно сказаться на общих тенденциях заболеваемости раком ободочной кишки.
ЗГТ не влияет на риск заболевания раком легкого и желудка. Уменьшить эти риски можно отказавшись от курения табака и с помощью элиминации Helicobacter pylori.
9. О наследственном характере рака можно говорить при наличии соответствующих клинических и анамнестических признаков. Рак, развившийся у детей, не обязательно является наследственным. С большой уверенностью можно утверждать, что к наследственному раку относятся:
- рак, встречающийся в раннем возрасте (например, рак толстой кишки у 20-летних);
- более одного вида рака у одного человека (например, РМЖ и рак яичника у одной женщины);
- рак, возникающий в обоих парных органах (оба глаза, обе почки, обе молочные железы);
- одна и та же опухоль у детей из одной семьи (саркома как у брата, так и у сестры);
- рак грудной железы у мужчины;
- рак, возникающий в семье у нескольких поколений (например, рак у бабушки, матери и дочери);
- множественные случаи одного и того же вида рака (особенно если это необычный или редкий вид, например ретинобластома).
Впервые наследственный РМЖ был описан французским врачом и антропологом Р. Broca в 1866 г. У его молодой жены, как и в 4 поколениях до нее, был выявлен РМЖ.
Семейный рак может возникать как по причине наследования поведения (курение, ожирение), так и в результате наследования аномального гена (5-10% всех случаев рака).
10. Семейный и наследственный РМЖ не являются идентичными понятиями.
О семейном раке можно говорить, когда в семье больного имеются ≥2 родственников первой или второй линии родства с онкологическим заболеванием (РМЖ).
Обычно семейный РМЖ имеет более позднее начало по сравнению с наследственным раком и является односторонним.
Наследственный характер семейного РМЖ до конца не ясен. На развитие наследственного рака могут совокупно влиять как общие факторы окружающей среды, привычки, образ жизни, так и генетические факторы.
О наследственном РМЖ говорят в тех случаях, когда этот вид рака развивается у представителей нескольких поколений одной семьи.
Наследственный рак обычно развивается в раннем возрасте. У одного пациента с наследственным раком могут возникать множественные онкологические новообразования.
У членов этой семьи обнаруживаются специфические кластеры рака, определяемые с помощью соответствующих шкал генетического прогнозирования.
11. С помощью шкалы MYRIAD II можно сделать заключение о повышенном риске развития злокачественных опухолей всех перечисленных локализаций.
Эта шкала анализирует 25 генов, ассоциированных с наследственным раком: APC, ATM, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDKN2A, CDK4, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, SMAD4, STK11, TP53.
Шкалы BOADICEA, BRCAPRO, IBIS предназначены для генетического прогнозирования наследственного РМЖ по анализу мутации генов BRCA1/2.
12. Раннее возникновение инвазивной карциномы молочной железы с тройным негативным фенотипом чаще всего ассоциировано с наличием мутации гена BRCA. Поэтому самой пациентке в первую очередь необходимо провести генетическое тестирование.
При наличии у женщины мутации BRCA1/2 вероятность наличия такой же мутации у ее близких здоровых родственников (родителей, братьев, сестер и детей) составляет 50%. Это является основанием для проведения генетического скрининга у всех членов семьи, в том числе и у мужчин, поскольку мутация BRACA1/2 повышает риск развития не только РМЖ и рака яичника, но также рака поджелудочной и предстательной желез.
Генетическое тестирование у здоровых людей проводится, если:
- у нескольких родственников первой степени родства (матери, сестры, дочери) имеется онкологическое заболевание;
- у нескольких родственников со стороны одного из супругов был выявлен один и тот же вид рака;
- в семье есть кластеры раковых заболеваний, связанных с одной и той же мутацией (например, мутацией BRCA1/2);
- в семье есть родственник с >1 видом рака;
- у кого-то из членов семьи рак был диагностирован в более молодом, чем свойственно этому виду рака, возрасте;
- в семье есть родственник с редким видом рака (например, рак грудной железы у мужчины или ретинобластома);
- человек имеет еврейское (ашкенази) происхождение.
13. Наследственные мутации при РМЖ встречаются примерно у 10% больных. Для остальных онкологических пациентов характерны спорадические мутации.
Соматические (спорадические) онкогенные мутации возникают только в раковых клетках и наследуются только ими. Соматических мутаций нет в нормальных клетках организма, и они не передаются детям.
Герминогенные мутации возникают в зародышевых клетках и имеются в каждой клетке организма – не только в раковых, но и в нормальных клетках всех тканей. Эти мутации передаются по наследству.
14. BRCA-ассоциированный РМЖ встречается у молодых женщин с базальным тройным негативным фенотипом РМЖ и характеризуется агрессивным течением. Однако мутации BRCA обнаруживаются не только при тройном негативном фенотипе опухоли. Опубликованы промежуточные результаты исследования OlympiAD, показывающие, что мутации BRCA2 в небольшом проценте выявлялись также у больных люминальным ER+ РМЖ.
Мутации BRCA1/2 чаще обнаруживаются в протоковой и медуллярной карциномах. Клетки опухолей с BRCA1/2-мутациями больше дезорганизованы, имеют базальный фенотип. В этих клетках выявляется экспрессия цитокератинов 5, 6, 8, 18, экспрессия циклина Е, экспрессия р53 и Kip1 (р27).
15. Для генетического синдрома Пейтца – Егерса характерно наличие гиперпигментированных сине-черных макул в области губ, слизистых оболочек, ноздрей, на кончиках пальцев в сочетании с полипозом желудочно-кишечного тракта и повышенным риском рака различных локализаций (РМЖ, рак яичника, желудка, толстого кишечника, поджелудочной железы).
Синдром Пейтца – Егерса является следствием мутации гена STK11, находящегося в 19 хромосоме. Для диагностики часто бывает достаточно изучения характерной клинической картины в сочетании со сбором семейного анамнеза.
16. Редкий наследственный генетический синдром Ли – Фраумени назван в честь двух описавших его американских врачей. Он имеет и другое название – SBLA-синдром (по наиболее частым локализациям возникающих опухолей – саркома, РМЖ, лейкоз, карцинома коры надпочечников).
Синдром Ли – Фраумени может быть диагностирован клинически по следующим трем признакам:
- если пациенту поставлен диагноз «саркома» в возрасте <45 лет;
- если у родственника первой линии родства рак любой локализации был обнаружен в молодом возрасте;
- если у второго родственника первой линии родства диагностирована саркома или рак любой локализации в возрасте <45 лет.
Предотвратить развитие злокачественной опухоли при синдроме Ли – Фраумени невозможно, она характеризуется мутациями супрессорных генов p53 и CHEK-2.
При лечении подобных пациентов следует избегать назначения лучевой терапии, поскольку она повышает риск рецидива.
17. Рак грудной железы у мужчин чаще, чем у женщин, является эстроген-рецептор-позитивным. Большинство заболеваний, которые приводят к эндогенной гиперэстрогении, относятся к факторам риска развития рака грудной железы у мужчин.
В то же время на основании проведенных онкоэпидемиологических исследований не было обнаружено связи между гинекомастией и риском развития рака грудной железы у мужчин.
Различают препубертатную гинекомастию (возникает редко – при адренальной карциноме или карциноме яичка), пубертатную гинекомастию (разрешается самостоятельно в течение 2 лет после полового созревания) и гинекомастию у стареющих мужчин (наблюдается в 40% случаев, может быть обусловлена приемом стероидов, дигиталиса, спиронолактона и антидепрессантов).
Гинекомастия может быть симптомом наследственного генетического заболевания у мужчин – синдрома Клайнфельтера (обусловлен полисомией по X- и Y-хромосомам, наиболее частый вариант – XXY). При этом синдроме гинекомастия двухсторонняя и безболезненная.
Ранее считалось, что при синдроме Клайнфельтера риск рака грудной железы повышен, однако онкоэпидемиологические исследования этого не подтвердили.
Тематичний номер «Онкологія» № 5 (51), грудень 2017 р.