28 грудня, 2017

Двойная бронходилатация при ХОЗЛ: эффективность и перспективы применения

19 октября в Киеве, в рамках XI Национального астма-конгресса (далее – Конгресс), состоялась научно-практическая конференция «Целевое применение современных возможностей диагностики и лечения в эффективном ведении бронхообструктивных заболеваний в общей специализированной медицинской практике». Ключевой частью мероприятия были доклады авторитетных профильных специалистов. Особое внимание в своих выступлениях спикеры уделили инновационным препаратам, используемым для базисной терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), в частности фиксированной комбинации длительно действующих β2-агониста индакатерола и М-холинолитика гликопиррония.

В рамках Конгресса состоялся симпозиум «Рациональность двойной бронходилатации с точки зрения современных рекомендаций и ежедневной клинической практики» при поддержке компании «Новартис», в портфеле продуктов которой современная фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний представлена препаратом Ультибро Бризхайлер.

О возможностях и перспективах применения фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний, основанных на обширной доказательной базе, рассказала член-корреспондент НАМН Украины, ректор Днепропетровской медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева.

– Рекомендации GOLD-2017 года содержат изменения, касающиеся терапии первого выбора при ХОЗЛ, особенно для групп B, C и D. С этой целью предлагается новая лечебная опция: фиксированные комбинации β₂-агонистов длительного действия (БАДД) с М-холинолитиками длительного действия (МХДД). В клинической практике эта опция используется относительно недавно, однако в большинстве исследований, где изучалась эффективность фиксированных комбинаций БАДД/МХДД, были получены результаты, доказывающие их безусловное превосходство по сравнению с терапией монокомпонентами, обладающими бронходилатационным действием.

Мировой фармацевтический рынок предлагает ряд фиксированных комбинаций БАДД/МХДД, которые можно применять совместно с помощью одного ингалятора: индакатерол/гликопирроний, умеклидиний/вилантерол, олодатерол/тиотропий, аклидиний/формотерол и формотерол/гликопирролат. Одной из наиболее обширных доказательных баз среди комбинаций БАДД/МХДД на сегодняшний день обладает индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер).

Масштабная программа IGNITE (Indacaterol and Glycopyrronium Bromide Clinical Studies) включает 12 завершенных клинических исследований с участием >11 тыс. пациентов с ХОЗЛ. Во всех наблюдениях фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний использовалась в виде однодозного порошкового ингалятора Бризхайлер 1 р/сут.

По результатам независимых исследований, проведенных в рамках программы IGNITE, комбинация индакатерол/гликопирроний продемонстрировала достоверные преимущества по сравнению с плацебо и традиционной терапией монокомпонентами или комбинацией БАДД/ИГКС.

В исследованиях SHINE, SPARK, BLAZE было показано значительное повышение качества жизни пациентов вследствие облегчения симптомов одышки по сравнению с монотерапией тиотропием, применением комбинации сальметерол/флутиказон (ILLUMINATE, FLAME) и монокомпонентами тиотропием и формотеролом (QUANTIFY).

Исследование SHINE продемонстрировало, что применение фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний приводило к достоверному улучшению транзиторного индекса одышки (TDI) по сравнению с плацебо и монотерапией бронхолитиками (тиотропий, гликопирроний, индакатерол) через 12 нед, а на фоне приема плацебо и тиотропия – через 26. Улучшение качества жизни пациентов (по сравнению с терапией плацебо и тиотропием), оцениваемое по шкале SGRQ, отмечалось на 26-й нед применения комбинации индакатерол/гликопирроний (E.D. Bateman et al., 2013).

Комбинация индакатерол/гликопирроний способствует значимому увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) по сравнению с монотерапией тиотропием (SHINE, SPARK, BRIGHT), применением комбинации сальметерол/флутиказон (ILLUMINATE, FLAME, LANTERN) и приемом тиотропия и формотерола (QUANTIFY).

Учитывая, что смертность от обострений ХОЗЛ превышает таковую при инфаркте миокарда, возможность профилактики обострений с помощью терапии комбинацией индакатерол/гликопирроний приобретает для пациентов необычайно важное значение. В сравнительном исследовании FLAME изучалась эффективность комбинации индакатерол/гликопирроний в отношении снижения частоты обострений ХОЗЛ (75% пациентов относились к группе D). Результаты исследования показали достоверное (р=0,0003) снижение числа обострений по сравнению с использованием комбинации сальметерол/флутиказон на 11% (J.A. Wedzicha et al., 2016).

Как показало рандомизированное исследование LANTERN, у пациентов высокого риска (II и III стадии заболевания согласно классификации GOLD с частыми обострениями в анамнезе) при лечении комбинацией индакатерол/гликопирроний на 31% снижается риск и на 35% продлевается время до наступления среднетяжелых и тяжелых обострений по сравнению с комбинацией сальметерол/флутиказон (N. Zhong et al., 2015).

Исходя из вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

Риск обострений является ключевым оценочным критерием в обновленных Рекомендациях GOLD‑2017.
Для большинства пациентов с выраженной симптоматикой независимо от риска обострений (группы B и D) в качестве препаратов первого выбора GOLD‑2017 рекомендуют комбинацию двух бронходилататоров (БАДД/МХДД).
Результаты исследований SPARK и FLAME четко демонстрируют преимущества комбинации индакатерол/гликопирроний в профилактике обострений по сравнению с БАДД/ИГКС.

Заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии с курсом профпатологии Ивано-Франковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Николай Николаевич Островский в своем выступлении подробно остановился на том, какое место занимает фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний в обновленных Рекомендациях GOLD‑2017.

– Главным изменением в обновленных Рекомендациях Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОЗЛ (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) стал персонализированный подход к пациенту. А именно учет индивидуальных и клинических особенностей больного – фенотип ХОЗЛ: пол, возраст, отношение к курению, внешние факторы риска, наличие гиперинфляции, скорость падения ОФВ₁, сопутствующая патология, снижение толерантности к физическим нагрузкам, избыток или дефицит массы тела, склонность к обострениям, нарушения газообмена. Такой подход, соответственно, предполагает и персонализированный подбор терапии для выполнения задач, связанных с лечением ХОЗЛ.

Рекомендации GOLD‑2017, по сравнению с прошлогодней версией, предлагают:

обновление определения ХОЗЛ;
более персонализированный (индивидуальный) принцип оценки принадлежности к группам ABCD;
новый алгоритм фармакологического лечения с возможностью эскалации или деэскалации терапии.

Определение ХОЗЛ в обновленных Рекомендациях GOLD существенно отличается от такового в предыдущей версии документа (табл. 1).

Так как обновленное определение ХОЗЛ учитывает поражение всего бронхиального дерева, необходимо подбирать терапию, которая будет воздействовать на рецепторы бронхов всех калибров и альвеол. Что касается стратификации пациентов по группам, оценка GOLD‑2016 базировалась на степени ограничения воздушного потока, симптомах, а также истории обострений. GOLD‑2017 предлагает индивидуальный принцип отнесения пациентов к группам «квадратов» ABCD, основанный только на оценке выраженности симптомов и истории обострений и не учитывающий данные спирометрии. Симптомы оцениваются с помощью опросников CAT или mMRC. Пример того, как определяется принадлежность того или иного пациента к группам ABCD, представлен в таблице 2.

За прошедший год у одного пациента обострений не было, у другого произошло 3 эпизода обострения. При этом оба пациента имеют ОФВ₁ <30% от должного. Согласно предыдущей классификации обоих пациентов следует отнести к группе GOLD D. Однако по новой классификации пациент с тремя обострениями будет отнесен к GOLD степень 4, группа D. Индивидуальный подход к фармакотерапии должен решать главную проблему – персистирующие обострения. Пациента без обострений следует отнести к GOLD степень 4, группа B. У такого пациента, помимо фармакотерапии и реабилитации, важным решением, с учетом тяжести симптомов и показателей спирометрии, может быть хирургический метод лечения.

Алгоритм фармакологического лечения с возможностью эскалации или деэскалации терапии по примеру бронхиальной астмы стал долгожданным нововведением GOLD‑2017. Смена подходов к лечению ХОЗЛ помогает более индивидуализированно достигать основных целей:

облегчения симптомов;
повышения толерантности к физическим нагрузкам;
улучшения качества жизни;
предупреждения прогрессирования заболевания;
профилактики и лечения обострений;
снижения уровня смертности.

Для каждой из групп ABCD предлагается новый алгоритм терапии.

Группа А. Всем больным этой группы должны назначаться бронходилататоры в зависимости от их влияния на одышку. Это могут быть препараты как короткого, так и длительного действия. Назначенное лечение необходимо продолжать, если наблюдается позитивное влияние на симптомы.

Группа В. Большинство пациентов этой группы – коморбидные, что дополняет и усиливает симптоматику, влияет на прогноз и требует дальнейшего обследования.

В качестве инициальной терапии следует выбрать бронходилататор длительного действия (БХДД). Доказательства относительно преимуществ того или иного класса БХДД в уменьшении симптомов у этой группы пациентов отсутствуют. Выбор между классами препаратов продиктован индивидуальным восприятием пациента и способностью облегчать симптомы.

Больным с персистирующей одышкой, получающим монотерапию, рекомендован прием двух бронходилататоров. У пациентов с тяжелой одышкой 2 бронходилататора могут рассматриваться в качестве начальной терапии. Если добавление второго бронходилататора не привело к уменьшению симптомов, следует вернуться к монотерапии.

Группа С. В двух прямых сравнительных исследованиях (C. Vogelmeier et al., 2014; M.L. Decreamer et al., 2013) МХДД лучше предупреждал обострения, чем БАДД. Следовательно, в этой группе рекомендовано начинать терапию с МХДД. Лечение должно начинаться с монотерапии бронходилататором. Пациенты с персистирующими обострениями могут получить преимущества от добавления второго бронхолитика или от комбинации БАДД/ИГКС (ингаляционные глюкокортикостероиды). Поскольку ИГКС у некоторых пациентов увеличивают риск развития пневмонии, препаратами первого выбора является комбинация БАДД/МХДД.

Группа D. Рекомендовано начать лечение с комбинации БАДД/МХДД, поскольку:

БАДД/МХДД пациенты оценивали как более эффективное лечение по сравнению с монопрепаратами. Если для инициальной терапии выбран монобронходилататор, предпочтение отдают МХДД;
БАДД/МХДД успешнее предупреждает обострения, чем БАДД/ИГКС, а также имеют преимущество в отношении влияния на конечные точки у пациентов группы D;
прием ИГКС у пациентов группы D ассоциируется с высоким риском развития пневмоний;
у некоторых пациентов в качестве первого выбора можно рассматривать комбинацию БАДД/ИГКС (больные с историей или признаками, указывающими на наличие оверлап-синдрома ACOS). Высокий уровень эозинофилов крови также может быть критерием выбора назначения ИГКС, однако этот вопрос остается пока дискутабельным.

У пациентов с обострениями, несмотря на лечение БАДД/МХДД, существуют альтернативные пути терапии:

эскалация до БАДД/МХДД/ИГКС. При этом в настоящее время проводятся исследования, в которых сравнивается эффективность в профилактике обострений БАДД/МХДД и БАДД/МХДД/ИГКС;
переключение на БАДД/ИГКС. Но доказательства преимущества указанной комбинации в предупреждении обострений в сравнении с БАДД/МХДД отсутствуют. Если терапия БАДД/ИГКС оказалась неэффективной, можно добавить МХДД.

Если у пациента на фоне приема БАДД/МХДД/ИГКС и далее отмечается обострение, необходимо в схему терапии включить либо рофлумиласт (у пациентов с ОФВ₁ ≤50% от должного и хроническим бронхитом, в частности в случае минимум одной госпитализации в связи с обострением за прошедший год), либо макролид (больным, которые в прошлом курили).

GOLD‑2017 рекомендует для пациентов групп В, С и D двойную бронходилатацию с помощью комбинации БАДД/МХДД. В большом количестве клинических исследований фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер) продемонстрировала целый ряд преимуществ в устранении симптомов и предупреждении обострений. Так, по данным Bateman и соавт. (2013), индакатерол/гликопирроний более выраженно, по сравнению с монотерапией, уменьшает одышку на 12-й неделе. Уменьшение одышки на 12-й и 26-й неделе (по сравнению с комбинацией сальметерол/флутиказон) обнаружили в ходе своего исследования Vogelmeier и соавт. (2013). Также было доказано, что большее количество пациентов отмечает значимое облегчение симптомов одышки во время приема комбинации индакатерол/гликопирроний по сравнению с комбинацией тиотропий + формотерол (R. Buhl, C. Gessner, W. Schuermann et al., 2015). В известном исследовании LANTERN было доказано, что у пациентов со стадиями GOLD II и III индакатерол/гликопирроний на 31% уменьшает риск обострения и на 35% удлиняет время до наступления обострения в сравнении с комбинацией сальметерол/флутиказон (Zhong et al., 2015). Важным преимуществом препарата Ультибро Бризхайлер также является быстрое начало действия.

Таким образом, согласно Рекомендациям GOLD‑2017 Ультибро Бризхайлер является препаратом выбора:

у впервые выявленных пациентов группы GOLD B с выраженными симптомами;
пациентов группы GOLD B, которые, несмотря на монотерапию БАДД или МХДД, продолжают страдать выраженной одышкой;
пациентов группы GOLD С с персистирующими обострениями, несмотря на прием МХДД;
пациентов группы GOLD D в качестве стартовой терапии;
пациентов, принимающих БАДД/ИГКС, с наличием выраженных симптомов и отсутствием показаний к ИГКС.

Вопросу перспектив применения современной фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер) в профилактике обострений ХОЗЛ уделил внимание в своем докладе ведущий научный сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук Ярослав Александрович Дзюблик.

– Согласно GOLD‑2017 основным фактором прогрессирования ХОЗЛ является обострение. Наличие в анамнезе одного обострения служит предиктором дальнейшего развития заболевания, ухудшения состояния и снижения качества жизни пациента. Было установлено, что при частых обострениях на протяжении четырех лет больной ХОЗЛ утрачивает не менее 25% ОФВ₁. Также было доказано, что среднетяжелое или тяжелое обострение ХОЗЛ в 2 раза повышает риск инфаркта миокарда в течение 5 дней после события и в 1,5 раза – инсульта через 49 дней (G.C. Donaldson et al., 2010). Учитывая эти факторы, значение применения современной терапии ХОЗЛ у больных с высоким риском обострений трудно переоценить.

Таким пациентам обновленные Рекомендации GOLD‑2017 в качестве базисной терапии ХОЗЛ предлагают двойную бронходилатацию с использованием современных фиксированных комбинаций БАДД/МХДД (индакатерол/гликопирроний). Этот выбор фармакотерапии подтвержден большим количеством многолетних независимых исследований.

Преимущества комбинации индакатерол/гликопирроний были продемонстрированы в фундаментальном исследовании FLAME (2016), ставшем частью большой программы исследований препарата Ультибро Бризхайлер. Изначально конечной целью исследования было сравнение эффективности комбинаций индакатерол/гликопирроний и сальметерол/флутиказон в снижении частоты всех обострений ХОЗЛ. Полученные результаты оказались еще более обнадеживающими, поскольку комбинация индакатерол/гликопирроний продемонстрировала целый ряд дополнительных преимуществ, чрезвычайно перспективных в терапии ХОЗЛ.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании FLAME на протяжении 52 нед оценивалась эффективность комбинаций индакатерол/гликопирроний в дозе 110/50 мкг 1 р/сут и сальметерол/флутиказон в дозе 50/500 мкг 2 р/сут у 3362 пациентов из 40 стран. В течение 4 нед пациенты принимали тиотропий 18 мкг 1 р/сут. Со временем пациенты были рандомизированы на 2 группы: для терапии индакатерол/гликопирронием и для приема сальметерол/флутиказона.

Критериями включения в исследование FLAME были:

возраст >40 лет;
постбронходилатационный ОФВ₁≥25 и ≤60% от должного;
оценка выраженности симптомов по шкале mMRC – ≥2 балла;
≥1 задокументированного обострения ХОЗЛ, требующего назначения антибиотиков и/или системных ГКС на протяжении 1 года до рандомизации.

По критериям GOLD‑2014 75% пациентов относились к группе D. Регистрировались все обострения ХОЗЛ (ухудшение симптомов в течение ≥2 дней), показатели функции дыхания. Качество жизни оценивалось по стандартным опросникам. В конце 52-й недели результаты исследования FLAME показали, что:

индакатерол/гликопирроний уменьшает частоту обострений ХОЗЛ в сравнении с сальметерол/флутиказоном (на 11% меньше общего числа случаев, на 17% – среднетяжелых и тяжелых, на 13% – тяжелых);
индакатерол/гликопирроний продлевает время до первого обострения у пациентов с высоким риском (всех случаев обострений – на 16%, среднетяжелых – на 22%, тяжелых – на 19%);
индакатерол/гликопирроний более значимо увеличивает показатель ОФВ₁;
уменьшение частоты обострений в группе индакатерол/гликопирроний наблюдалось независимо от исходного уровня эозинофилов в крови;
оба препарата имеют сопоставимый профиль безопасности, однако в группе индакатерол/гликопирроний зафиксировано достоверно меньшее число случаев развития пневмонии.

Таким образом, исследование FLAME убедительно продемонстрировало преимущества препарата Ультибро Бризхайлер в профилактике обострений ХОЗЛ. Открытые указанным исследованием перспективы существенно расширяют возможности адекватной бронходилатационной терапии у пациентов высокого риска.

Основной задачей фармакотерапии при ХОЗЛ является минимизация риска обострений, замедление прогрессирования заболевания и снижение уровня смертности пациентов. Новая фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер) успешно снижает частоту обострений, обеспечивает длительную стабилизацию дыхательных путей, стойкое улучшение бронхиальной проходимости. Такое фармакологическое «стентирование» существенно повышает качество жизни больных ХОЗЛ.

Подготовила Наталия Позднякова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (41), грудень 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (41), грудень 2017 р.