28 грудня, 2017

Бісептол® у практиці пульмонолога: втрачені й здобуті позиції

Автори:

О.С. Толох, Н.Д. Рудницька, У.Б. Чуловська, Х.І. Вольницька, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, КУ ЛОР «Львівський регіональний фтизіопульмонологічний клінічний лікувально-діагностичний центр»

Тривалий час Бісептол^® в Україні залишається найвідомішим представником сульфаніламідів серед препаратів ко-тримоксазолу, який є комбінацією триметоприму/сульфаметоксазолу.

Історична довідка

Сульфаніламіди були першими лікарськими засобами, завдяки яким стали можливими успішна профілактика й лікування бактеріальних інфекцій. Унаслідок застосування цих препаратів (вони ввійшли в медичну практику в 1930-ті роки) вдалося істотно знизити смертність від запалення легень, зараження крові та багатьох інших бактеріальних інфекцій.

Відкриття сульфаніламідів, яке сталося випадково, пов’язане з розвитком текстильної промисловості. У процесі пошуку барвників для тканин французький хімік Гельмо синтезував n-амінобензол-сульфамід (білий стрептоцид), який невдовзі почали використовувати як основу для розробки різних азобарвників. Ніхто тоді навіть не здогадувався про безмежні можливості цієї сполуки для застосування в медицині.

Власне сульфаніламідні препарати виявили вчені хімічної лабораторії німецького концерну «І.Г. Фарбеніндустрі» під час дослідження азобарвників – синтетичних барвників, у структуру яких входить сульфаніламід. У 1909 році було отримано фарбу хризоїдин, яка за показниками міцності переважала усі інші. У 1913 році виявили, що хризоїдин справляє бактерицидну дію, тож після низки досліджень його було запропоновано використовувати як лікарський засіб під назвою пірідіум.

У 1932 році хіміки «І.Г. Фарбеніндустрі» отримали пронтозил (червоний стрептоцид), і цього ж року було запатентовано кілька азобарвників, у тому числі пронтозил. У 1934 році вчений-фармаколог Герхард Домагк – керівник дослідного відділу німецького концерну у ході експериментів вивчав хіміотерапевтичну дію 4-сульфамідо‑2’,4’-діаміноазобензолу на лабораторних мишей і несподівано відкрив нечувану на той час лікувальну дію препарату. Ефект був вражаючим: усі миші, які попередньо отримали по 10 смертельних доз культури гемолітичного стрептококу, після введення пронтозилу залишилися живими, а всі контрольні миші загинули. Були необхідні нові клінічні дослідження препарату. Саме тоді у доньки вченого виявили стрептококову інфекцію, стійку до інших видів лікування. Г. Домагк вирішив ввести їй великі дози пронтозилу, і, на щастя, дівчинка одужала.

Антибактеріальні властивості цього засобу жодним чином не пов’язані з його фарбувальною здатністю. В організмі людини молекула пронтозилу розщеплюється, утворюючи сульфаніламідну сполуку, і саме сульфаніламід має антибактеріальну активність. Отже, пронтозил став першим сульфаніламідним препаратом. У ході подальших досліджень науковець відкрив виражений терапевтичний ефект пронтозилу при лікуванні цереброспінального менінгіту, пневмонії та гонореї. Г. Домагк був удостоєний Нобелівської премії (1939). Проте ще у 1936 році, після нагородження Нобелівською премією миру Карла фон Осецького (1889-1938) – антифашиста, пацифіста й публіциста, Адольф Гітлер заборонив німцям отримувати цю нагороду. Г. Домагк був арештований. Його примусили відмовитися від премії. Із 1939 по 1945 рік він був в’язнем фашистського концтабору. В 1947 році вчений отримав у Стокгольмі диплом і золоту медаль, а грошової винагороди, яка йому належала, Г. Домагку не дали, оскільки на той час, за правилами, кошти були повернуті до резервного фонду Нобелівського комітету.

Тим часом сульфаніламідні препарати почали інтенсивно впроваджувати в хірургічну та стоматологічну практику. У 1934 році були отримані сульфідин, стрептоцид тощо, у 1936 році Ернст Фурно (1872-1949) винайшов сульфаніламід, у 1938-му У. Ейвіне і Г. Філіпс (і незалежно від них – Л. Уїтбі) синтезували сульфапіридин (антипневмококовий). 1939 року кілька вчених отримали сульфатіазол (антименінгітний). Відтак сульфаніламідним препаратам була відкрита дорога в життя.

З цього моменту розпочинається новий етап у розвитку хіміотерапії. Відомості про лікувальну дію схожих фарбників стали поштовхом для проведення низки досліджень у цьому напрямі. Крім того, широкому розмаху досліджень у цій галузі сприяло і те, що в 1930-х роках спалахнула пандемія крупозного запалення легень, особливо сильною вона виявилась у країнах Азії (Індії, Індонезії тощо). Висока активність сульфаніламідних препаратів у лікуванні захворювань, за яких спостерігалася велика смертність (крупозне запалення легень, менінгіт, газова гангрена, бешиха), зумовила інтерес до розробки нових сульфаніламідних сполук в усіх країнах світу. У 1935-1946 роках було отримано понад 5 тис. похідних сульфаніламіду. Деякі з них мали більш потужну антибактеріальну дію, ніж сульфаніламід, проте призводили до розвитку побічних реакцій (висипки і підвищення температури), а також мали нефротоксичні властивості. Кращі результати були досягнуті в тих випадках, коли один з атомів водню у групі SO₂NH₂ заміняли іншою групою.

Бактерицидна дія цих речовин пояснюється розміром і формою молекули сульфаніламіду, яка не дає змоги бактеріям синтезувати необхідну їм живильну речовину – фолієву кислоту (ФК). Фолієва кислота (один із вітамінів групи В) необхідна і для росту клітин людського організму. Вона міститься в таких харчових продуктах, як листкові овочі (назва походить від foliage – листя), цвітна капуста, пшениця, дріжджі, воловина, печінка. В організмі людини ФК не синтезується, тож ми маємо отримувати її з їжею. І навпаки, деякі бактерії не потребують джерела ФК, оскільки здатні синтезувати її самостійно.
Молекула ФК доволі велика і складна (рис. 1). Розглянемо частину структури в рамці. У бактеріях, які синтезують ФК, ця частина молекули утворюється з n-амінобензойної кислоти. Отже, для цих бактерій n-амінобензойна кислота є важливим компонентом живлення.

Цікаво, що форма та розмір молекул n-амінобензойної кислоти й сульфаніламіду дуже схожі. Саме завдяки цій схожості сульфаніламід проявляє антимікробні властивості. Відстань між атомами водню NH₂-груп і киснем, зв’язаним подвійним сполученням, у цих молекулах відрізняється не більш ніж на 3% (на рис. 2 ці фрагменти позначено дужками). Ширина молекул теж практично однакова.

Бактеріальні ферменти, які беруть участь у синтезі ФК, очевидно, не можуть відрізнити молекулу n-амінобензойної кислоти від схожої молекули сульфаніламіду. В результаті бактерії марно намагаються використати сульфаніламід замість n-амінобензойної кислоти і, як наслідок, гинуть через нестачу ФК. Водночас людина не страждає від нестачі ФК при прийомі сульфаніламіду, тому що отримує її з їжею.

Теоретично сульфаніламідні препарати не є антибіотиками (АБ). Згідно з визначенням АБ – це речовини мікробного походження, які виявляють протимікробну активність навіть у дуже низьких концентраціях. Сульфаніламід не синтезується в живих клітинах. Це синтетична сполука, яку більш правильно назвати антиметаболітом, що пригнічує ріст мікробів. Проте нині АБ називають всі засоби (як природні, так і створені шляхом синтезу), які знищують бактерії. Незважаючи на те що сульфаніламіди не вважаються першими штучними АБ (ним став отриманий П. Ерліхом сальварсан), це перша група речовин, яка дістала широке застосування. Утім, в останні роки використання сульфаніламідних препаратів скорочується через низку причин, серед яких – побічні дії, розвиток стійкості бактерій до сульфаніламідів і поява нових, більш потужних препаратів.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, Бісептол^®) – один із найвідоміших антибактеріальних препаратів, який упродовж багатьох років успішно використовували для лікування легких і середньотяжких позалікарняних інфекцій дихальних, сечовивідних шляхів і кишкових інфекцій. Крім того, його нерідко застосовували і при нозокоміальних інфекціях. Ко-тримоксазол нині є контроверсійним препаратом. З одного боку, він втратив частину своїх позицій через розвиток стійкості найпоширеніших бактеріальних збудників респіраторних інфекцій і деякі побічні реакції, а з іншого – впевнено посів провідне місце і продовжує збирати докази щодо своєї ефективності у лікуванні та профілактиці пневмоцистної пневмонії в осіб з імунодефіцитними порушеннями, інфекційних ускладнень при ідіопатичному фіброзі легень, гранулематозі із поліангіїтом (гранулематозі Вегенера). Отже, доцільно обговорити сучасні погляди на застосування цього препарату.

Раціональність комбінації

Триметоприм, як і сульфаніламіди, належить до групи антифолієвих препаратів, які у терапевтичній концентрації гальмують синтез ФК у клітинах прокаріотів, не порушуючи його в організмі людини. Це пов’язано з тим, що бактеріальна дигідрофолатредуктаза (ДГФР) в 50-10 тис. разів чутливіша до триметоприму, ніж ДГФР тварин і людини. «Серцем» ко-тримоксазолу є триметоприм. Сульфаметоксазол у комбінації з триметропримом був обраний через близькість фармакокінетичних параметрів та схожий механізм дії. Співвідношення однієї частини триметоприму до п’яти частин сульфаметоксазолу у сироватці становить 1:20 відповідно. Саме в цьому випадку in vitro відзначено максимальний синергізм двох препаратів щодо патогенних бактерій. Проте цей фундаментальний принцип «конструювання» ко-тримоксазолу й донині залишається суперечливим. По-перше, більшість клінічних ситуацій, коли призначають ко-тримоксазол, не супроводжуються бактеріємією, тому важливішого значення набуває їхнє співвідношення у тканинах та біологічних рідинах, а не лише у крові. Через різну ліпофільність об’єм розподілу триметоприму (близько 100 л) у понад 12 разів переважає об’єм розподілу сульфаметоксазолу (близько 8 л), тому співвідношення концентрацій препаратів у тканинах істотно відрізняється від співвідношення у сироватці. У сечі, наприклад, це співвідношення може досягати 1:1; при цьому будь-який синергізм відсутній. По-друге, синергізм може мати реальне значення для мікроорганізмів, які більш чутливі до сульфаніламідів, аніж до триметоприму. Останній, можливо, сповільнює розвиток резистентності до сульфаніламідів.

Бактеріологія

Триметоприм має виражену бактерицидну активність стосовно багатьох грампозитивних коків і грамнегативних паличок. Сульфаметоксазол більш активний, аніж триметоприм, лише проти N. gonorrhoeae, Brucella spp., N. asteroides, C. trachomatis. Ко-тримоксазол виявляє широкий спектр активності щодо багатьох грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (табл. 1). Активність ко-тримоксазолу варіабельна стосовно госпітальних штамів грамнегативних бактерій, таких як Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Morganella spp. тощо.

У 1994 році W. Brumfitt і J. Hamilton-Miller розподілили мікрофлору на 4 категорії (табл. 2) залежно від чутливості до триметоприму та сульфаніламідів. До I категорії увійшли бактерії, для яких in vitro показаний синергізм між триметопримом і сульфаметоксазолом, проте клінічно не підтверджений. До II категорії включили мікроорганізми, більш чутливіші до сульфаніламідів, аніж до триметоприму. До III категорії зарахували бактерії, резистентні до обох компонентів та їх комбінації. До IV категорії – мікрорганізми, чутливі до триметоприму, проте резистентні до сульфаніламідів: ентерококи, сульфаніламідрезистентні штами кишкових паличок. Для бактерій останньої категорії немає жодних мікробіологічних доказів для доповнення триметоприму сульфаніламідами. У таблиці 2 подано розподіл мікрофлори залежно від чутливості до триметоприму та сульфаніламідів.

P. Huovinen і співавт. у 1995 році зазначили: «Триметоприм у вигляді монотерапії або в комбінації із сульфаметоксазолом є доволі ефективним і недорогим препаратом. Упродовж останніх років спостерігається драматичне зростання резистентності до триметоприму на тлі резистентності до сульфаметоксазолу. Механізми розвитку резистентності та її поширеність серед патогенних бактерій демонструють суттєву еволюційну адаптацію до триметоприму і сульфаметоксазолу».

Сульфаніламіди, які є структурними аналогами параамінобензойної кислоти, діють як конкурентні інгібітори дигідроптероатсинтетази, необхідної для біосинтезу фолатів. У результаті порушується утворення дигідроптероєвої кислоти – проміжного продукту синтезу ФК, яка є субстратом для синтезу нуклеїнових кислот бактерій. Найчастішим механізмом резистентності до сульфаніламідів у клінічних штамів грамнегативних бактерій є плазмідна резистентність, зумовлена наявністю альтернативних сульфаніламідрезистентних варіантів дигідроптероатсинтетази. Хромосомні мутації гена dhps, що кодує дигідроптероатсинтетазу, описані у N. meningitidis, S. pneumoniae, B. subtilis, призводять до формування резистентності до сульфаніламідів.

Триметоприм є конкурентним інгібітором ДГФР і порушує один з етапів синтезу нуклеїнових кислот – утворення тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолієвої. Відомі три хромосомнодетермінованих механізми резистентності до триметоприму: 1) втрата потреби в тіміні; 2) гіперпродукція ДГФР; 3) порушення проникності клітинної стінки. Четвертим механізмом є плазмідна стійкість унаслідок утворення триметопримрезистентних варіантів ДГФР, що зумовлює високий рівень резистентності до триметоприму.

Небажані реакції ко-тримоксазолу

Частота і спектр легких реакцій загалом не відрізняються від тих, які розвиваються при застосуванні інших антибактеріальних препаратів. Найчастіше (в 1-4% випадків) трапляється висипка, яка в деяких випадках може бути початковим проявом синдрому Стівенса-Джонсона. Під час діагностики деякі труднощі викликає лихоманка, спричинена прийомом ко-тримоксазолу, що іноді супроводжується висипкою. У цих випадках необхідно проводити диференційную діагностику із синдромом Стівенса-Джонсона, скарлатиною, вірусними інфекціями, синдромом Кавасакі.

Найчастіше шкірні реакції спостерігаються у пацієнтів зі СНІДом при лікуванні пневмоцистної пневмонії, особливо після 10-го дня терапії. Вираженість нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії може бути різною. Факторами ризику є похилий вік, тривалі курси лікування, дефіцит глюкозо‑6-фосфатдегідрогенази. У літературі описані численні випадки розвитку гіперкаліємії у разі парентерального введення ко-тримоксазолу у високих дозах. Асептичний менінгіт найчастіше розвивається при такому ж способі застосування, а також у хворих із дифузними захворюваннями сполучної тканини (в літературі описані кома, депресія, ураження внутрішніх органів).

Взаємодії відзначені з непрямими антикоагулянтами, фенітоїном, дигоксином, оральними протидіабетичними препаратами похідними сульфанілсечовини, трициклічними антидепресантами та іншими препаратами. Ко-тримоксазол потенціює пригнічення кістково-мозкового кровоутворення, викликаного імунодепресантами й цитостатиками.

Ко-тримоксазол у практиці пульмонолога

Ко-тримоксазол від часу його розробки широко використовують для лікування інфекцій дихальних шляхів, тому великого значення набуває проблема формування резистентності основних бактеріальних збудників цих інфекцій. Пеніцилінрезистентні пневмококи стійкі до ко-тримоксазолу в 75% випадків, а цефотаксимрезистентні штами – у 95%. Проміжний рівень резистентності до ко-тримоксазолу (МПК 1-2 мкг/мл) встановлено у 18% пневмококів, високий (МПК ≥4 мкг/мл) – у 7%. Хоча полірезистентні штами S. pneumoniae зазвичай резистентні до ко-тримоксазолу, пеніцилінчутливі штами у більшості випадків чутливі до цієї комбінації. Резистентність до ко-тримоксазолу відзначена як у S. aureus (особливо госпітальних штамів), так і в коагулазонегативних стафілококів. У міжнародній колекції штамів 28% метицилінрезистентних S. aureus (MRSA) резистентні до триметоприму і 35% – до сульфаметоксазолу.

S. pneumoniae має різноманітні механізми формування резистентності до АБ практично всіх груп. Нічого не відомо про стійкість лише стосовно глікопептидів і деяких нових сполук.

У таблиці 3 наведені дані щодо динаміки поширення стійкості серед пневмококів у європейських країнах, отримані в ході дослідження Alexander Project.

На підставі отриманих результатів зроблено висновок про наявність чіткої тенденції зростання стійкості пневмококів до всіх АБ, у тому числі до ко-тримоксазолу. При цьому між окремими географічними регіонами спостерігаються істотні відмінності стосовно частоти поширення стійкості до всіх АБ. Найбільшу частоту резистентності до всіх АБ встановлено в Іспанії, Франції та Словаччині, найменшу – в Чехії, Німеччині, Нідерландах, Швейцарії та Австрії.

Яку ж ситуацію маємо в Україні? На жаль, донедавна не було переконливих доказів стосовно чутливості й резистентності найпоширеніших збудників респіраторних інфекцій до основних антибактеріальних засобів. В умовах відсутності в Україні регулярного мікробіологічного моніторингу вітчизняні науковці були змушені використовувати дані, отримані в сусідніх країнах, зокрема в Росії і країнах Східної Європи, що створювало певну похибку й не відповідало сучасним вимогам до антибіотикотерапії. Для отримання власних достовірних даних стосовно структури й частоти антибіотикорезистентності S. pneumoniae і H. influenzae, виділених від хворих із негоспітальними інфекціями дихальних шляхів, у 2010-2012 роках в Україні у межах міжнародного дослідження SOAR (Survey Of Antibiotic Resistance) було проведено багатоцентрове клініко-мікробіологічне скринінгове дослідження. Для визначення характеристики штаму як «чутливого», «помірно резистентного» або «резистентного» використовували міжнародні критерії інтерпретації чутливості мікроорганізмів у лабораторних умовах, а саме – стандарти CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). Результати визначення чутливості штамів S. pneumoniae до АБ подано в таблиці 4.

Отже, сьогодні ко-тримоксазол не можна розглядати як препарат вибору для лікування пневмококових інфекцій не лише через високу частоту поширення стійкості, а й через наявність відносно високої частоти небажаних реакцій.

Щодо іншого збудника респіраторних інфекцій H. influenzae, то, за даними багатоцентрових європейських досліджень, було встановлено, що рівень резистентності H. influenzae до ко-тримоксазолу найвищий в Іспанії (41%) та Італії (12%), тоді як в інших країнах не перевищує 8%.

Узагальнені результати вивчення поширеності в Європі стійкості H. іnfluenzae до АБ подано в таблиці 5.

Згідно з даними Alexander Project ко-тримоксазол як препарат першої лінії для лікування інфекцій дихальних шляхів, спричинених H. Influenzae, сьогодні не розглядається. У ході дослідження SOAR в Україні було виділено 67 штамів H. influenzae. Результати визначення чутливості H. influenzae до АБ також не свідчать на користь ко-тримоксазолу (табл. 6).

Рівень резистентності Moraxella (Branhamella) catarrhalis, яка є третім за частотою збудником інфекцій дихальних шляхів, є нижчим, аніж у H. influenzae і S. pneumoniae.

В основному документі щодо ведення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) в Україні (наказ МОЗ України від 27.06.2013 № 555) зазначено, що бактеріальна інфекція є однією з провідних причин загострення ХОЗЛ. Лікування пацієнтів із цим захворюванням за допомогою АБ доцільно, якщо доведено наявність бактеріальної інфекції. Через те що визначення культури мокротиння і резистентності не завжди можливе, встановлення резистентності не рекомендоване як критерій вибору АБ під час надання амбулаторної допомоги. Для амбулаторного лікування загострення ХОЗЛ наявність симптомів є достатнім чинником, тож аналіз мокротиння не рекомендований. Основними бактеріями, що спричиняють загострення ХОЗЛ, є H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, Pseudomonas spp. і Еnterobacter spp. Запропоновано вибір АБ залежно від рівня ускладнень у пацієнта (табл. 7).

Отже, ко-тримоксазол загалом втратив свої позиції як препарат першої лінії лікування типових інфекцій дихальних шляхів, за виключенням обмеженого короткочасного застосування при інфекційному загостренні ХОЗЛ у пацієнтів без підвищеного ризику ускладнень. Із мікробіологічної та клінічної точок зору за переважної більшості поширених інфекцій, які традиційно були показанням до застосування ко-тримоксазолу, перевагу слід віддавати монотерапії триметопримом або АБ інших груп.

Здобуті позиції

Пневмоцистна пневмонія

Упродовж останнього десятиліття у клінічній практиці пульмонологів значно зросла частота виявлення імуноскомпрометованих пацієнтів та осіб із вторинними імунодефіцитами. Проблемі пневмоній у таких хворих у клінічній медицині відводиться особливе значення, а її актуальність пояснюється не лише відчутним зростанням захворюваності, а й тяжкістю діагностики і терапії, високою летальністю. Пневмонія – одна з найпоширеніших інфекцій при всіх видах імунодефіцитних станів і часто є першим симптомом, який дає підстави запідозрити імунодефіцит. При цьому нерідко клінічна картина має типову характеристику, проте через відсутність у лікарів настороженості щодо ВІЛ-інфекції діагностика імунодефіцитних пневмоній утруднена. В імуноскомпрометованих осіб існує високий ризик розвитку не лише звичайних бронхолегеневих інфекцій, а й опортуністичних захворювань. В еру комбінованої антиретровірусної терапії одним із найвідоміших та значущих збудників опортуністичних пневмоній у ВІЛ-інфікованих пацієнтів залишаються пневмоцисти (Pneumocystis jirovecii).

Pneumocystis jiroveci (у минулому P. carinii) на основі ДНК-аналізу вважають примітивними грибами, що мають також властивості найпростіших (протозойних), зокрема є чутливими до протипротозойних препаратів. Pneumocystis jiroveci поширені у ссавців; у людини інфекція протікає безсимптомно, а понад 80% дітей інфікуються у віці до двох років. Патогенним мікроорганізм стає зазвичай лише для осіб із дефіцитом клітинного імунітету (ВІЛ-інфекція, комбінована форма первинного імунодефіциту, стан медикаментозної імуносупресії, глибока недоношеність). Інкубаційний період становить 4-8 тиж.

Розвиток пневмоцистної пневмонії визначає не лише ступінь вираженості імунодефіциту, а і його характер. Наприклад, середня частота пневмоцистної пневмонії при ВІЛ-інфекції наразі становить понад 50%, а за інших імунодефіцитних станів – не перевищує 1%. Ступінь порушення клітинного імунітету є критичним фактором для прогнозування функції легень та виживання при пневмоцистній пневмонії. Загальноприйнято, що ймовірність її розвитку зростає у разі зниженні кількості СD4+Т-лімфоцитів <200 клітин в 1 мкл.

Діагностувати пневмоцистну пневмонію у хворих із ВІЛ-інфекцією неабияк складно через відсутність патогномонічних клінічних ознак, часте поєднання перебігу кількох опортуністичних захворювань одночасно при СНІДі, а також через труднощі лабораторного підтвердження. Виявлення трофозоїтів або цист Pneumocystis jiroveci в мокротинні (чутливість 60%), індукованому мокротинні, бронхоальвеолярних змивах (чутливість 95%) підтверджує пневмоцистну пневмонію. Потреба в проведенні біопсії легень (трансбронхіальної або хірургічної) виникає рідко.

Терапія: ко-тримоксазол (15 мг/кг/добу триметоприму і 75 мг/кг/добу сульфаметоксазолу) внутрішньовенно або перорально в 3 окремих дозах упродовж 3 тиж. У пацієнтів із PaO₂ <70 мм рт. ст. при диханні атмосферним киснем слід вирішити питання про призначення глюкокортикостероїдів (ГК) – преднізолон перорально 40 мг кожні 12 год протягом 5 днів, далі 40 мг/добу протягом 6 днів і 20 мг/добу упродовж наступних 10 днів.

Профілактика: після завершення лікування пацієнтам у стані імуносупресії та ВІЛ-інфікованим рекомендовано ко-тримоксазол у дозі 960 мг перорально 1 р/добу, щоденно або протягом 3 днів на тиждень.

GPА- гранулематоз з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера)

Некротичний гранулематозний васкуліт зазвичай уражає верхні й нижні дихальні шляхи і захоплює здебільшого малі та середні судини. Часто перебігає з некротичним гломерулонефритом, васкулітом судин ока, запаленням легеневих капілярів з альвеолярною кровотечею, а також гранулематозним і негранулематозним запаленням, що розвивається поза кровоносними судинами. Може мати обмежену форму, зокрема верхніх або нижніх дихальних шляхів або ока. У таких випадках можна не виявити симптомів системного васкуліту, але якщо підтверджуються клінічні й патологічні зміни, такі як у дихальних шляхах у хворих на гранулематоз із васкулітом (Вегенера), особливо якщо виявляються антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (ANCA), їх треба відносити до цієї категорії.

Типовий перебіг: часто розпочинається загальними симптомами (лихоманка невідомого генезу ≈50%) та симптомами з боку верхніх дихальних шляхів (70%), легень (45%) i нирок (<20%). Перебіг буває різним: від повільного, легкого (часто без ураження нирок) до швидкого прогресування із загрозливими для життя змінами в органах.

Діагностичні критерії

На основі типової гістопатологічної картини (біопсія ураженого органа, найкраще – верхніх дихальних шляхів або нирки) у пацієнта з характерними змінами в легенях і/або в осаді сечі та наявними антитілами c-ANCA (переважно PR3-ANCA).

Загальні принципи терапії:

У гострій фазі захворювання застосовують лікування, що сприяє ремісії, а після її досягнення призначають підтримувальну терапію.
Спосіб лікування залежить від форми (клінічної картини та інтенсивності) захворювання:

1) локальна – ураження верхніх або нижніх дихальних шляхів без загальних симптомів та симптомів з боку інших органів;
2) рання генералізована – будь-які інші клінічні прояви, без змін, які загрожували б життю пацієнта або розвитком органної недостатності;
3) генералізована – загрозлива ниркова недостатність (концентрація креатиніну <500 мкмоль/л (5,6 мг/дл)) або недостатність іншого органа/системи;
4) тяжка генералізована – ниркова недостатність (концентрація креатиніну >500 мкмоль/л) або недостатність іншого органа/системи, важливої для виживання;
5) резистентна до лікування – хвороба прогресує, незважаючи на лікування ГК і циклофосфамідом.

Лікування гострої фази (індукція ремісії):

1) циклофосфамід внутрішньовенно у пульсових дозах 15 мг/кг (макс. 1200 мг/добу), перші 3 «пульси» – кожні 2 тиж, наступних 3-6 «пульсів» – кожні 3 тиж (загалом 3-6 міс); альтернативно перорально 2 мг/кг/добу (макс. 200 мг/добу), але через нижчу токсичність і кумулятивну дозу перевагу віддають внутрішньовенному методу (загальна, кумулятивна доза циклофосфаміду протягом життя не має перевищити 25 г); у разі ниркової недостатності та у хворих похилого віку дозу слід зменшити на 25-50%. У більшості хворих необхідно застосувати профілактику інфекції Pneumocystis jiroveci (ко-тримоксазол);
2) ГК – преднізон 1 мг/кг/добу перорально або внутрішньовенно або інший ГК у рівнозначній дозі, зазвичай протягом 1 міс, надалі з поступовим зниженням дози; у тяжких випадках іноді застосовують протягом перших 2-3 днів метилпреднізолон внутрішньовенно у «пульсах» 500-1000 мг/добу;
3) ритуксимаб (у дозі 375 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно 1 р/тиж протягом 4 тиж або 2 рази з інтервалом 2 тиж) засвідчив таку ж ефективність, що і циклофосфамід, і має перевагу у разі підвищеного ризику інфекції у пацієнтів молодого віку, які планують мати дітей.

Підтримувальна терапія

Застосовують протягом ≥2 років (зазвичай до 5 років) після досягнення клінічної ремісії (особливо у пацієнтів, у яких зберігаються антитіла PR3-ANCA; зазвичай коротше, але не менше 2 років у пацієнтів, у яких не виявляються антитіла PR3-ANCA, у тому числі у хворих на мікроскопічний васкуліт):

1) азатіоприн (2 мг/кг/добу), метотрексат (2530 мг/тиж) або лефлуномід (20 мг/добу), за необхідності – мофетилу мікофенолат;
2) ритуксимаб 1 г кожні 4-6 міс;
3) ГК із поступовим зниженням дози (протягом 2-3 міс до ≥15 мг/добу, а надалі – до ≤10 мг/добу), якщо ремісія продовжується, включно до відміни препарату; у разі рецидиву симптомів дозу знову збільшують.

Отже, гранулематоз Вегенера – нетрадиційне показання до призначення ко-тримоксазолу. Вперше ефект препарату відзначив R. De Remee в 1975 році. У 1996 році противорецидивна дія препарату була доведена в контрольованому подвійному сліпому дослідженні. Ко-тримоксазол призначають для підтримки ремісії після терапії цитостатиками і тривало продовжують лікування (960 мг 2 р/добу). У 2009 році опубліковані результати ще одного дослідження під керівництвом K. Zycinska щодо ефективності ко-тримоксазолу у профілактиці загострень PR3-ANCA-асоційованого васкуліту із залученням легень.

Нокардіоз легеневий

Нокардіоз легеневий (А43.0) викликається спорідненими до аспергіл нокардіями (частіше N. asteroides), перебігає як інвазивний із тенденцією до дисемінації, частіше у дітей із хронічною гранулематозною хворобою. Характерна пустульозна висипка на шкірі. Для лікування рекомендують ко-тримоксазол курсами 2-12 міс.

Профілактика інфекції у хворих з нейтропенією

Призначення АБ із профілактичною метою може бути корисним лише у разі високого ризику швидкоплинної та потенційно життєзагрозливої інфекції. Проте ефективність антибактеріальної профілактики не можна перебільшити. До її недоліків належать підвищення токсичності лікування та ймовірність суперінфекції резистентними штамами бактерій та грибів (особливо при тривалих профілактичних курсах). Тому профілактику доцільно проводити лише у пацієнтів із найбільшим ризиком інфекції та в обмежений період часу.

До групи хворих, що можуть потребувати профілактичного призначення АБ, належать насамперед особи, у яких виявлені (табл. 8):

глибока нейтропенія (<0,1х10⁹/л);
ураження шкіри та слизових оболонок (судинний катетер, виражений мукозит);
при ендоскопічних дослідженнях (гастроскопія та бронхоскопія);
перидонтальні та одонтогенні інфекційні процеси та пухлинна обструкція бронхів.

Також можуть ураховуватися індивідуальні обставини (рівень гігієнічних навичок пацієнта, перебування в період цитопенії в лікарні або вдома).

Ідіопатичний фіброз легень (ІФЛ)

ІФЛ – це специфічна форма хронічної прогресуючої інтерстиціальної фіброзуючої пневмонії нез’ясованої етіології, яка розвивається переважно у літніх осіб (старше 50 років), обмежена легенями і асоціюється з гістопатологічною і/або радіологічною картиною звичайної інтерстиціальної пневмонії. Середня тривалість життя хворого після встановлення діагнозу становить 2,5-3,5 року. Тривалий час науковці вивчають механізми розвитку цього фатального захворювання, досліджують різні схеми терапії, які допоможуть сповільнити прогресування фіброзу, подовжити тривалість життя і поліпшити його якість. Рутинне застосування ГК та азатіоприну при ІФЛ визнане нині неефективним і недоцільним, оскільки стара концепція альвеолярного запалення як основи розвитку подальшого фіброзного процесу не підтверджена у ході сучасних досліджень. У дослідженні PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine and N-acetylcysteine: a Study That Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) було встановлено, що режим «потрійної терапії» – преднізолон + азатіоприн + N-ацетилцистеїн, який був популярний у країнах Європи впродовж багатьох років, насправді призводить до підвищеного ризику летальних випадків, госпіталізацій і серйозних побічних ефектів у хворих на ІФЛ. Наразі з’ясовано, що ІФЛ пов’язаний із накопиченням профібротичних факторів, найвагомішим серед яких є трансформуючий фактор росту (TGF)-β. Медіатор TGF-β пов’язаний із багатьма патологічними процесами, що виникають при ІФЛ (епітеліально-мезенхімальний перехід, синтез колагену, проліферація фібробластів, диференціація фібробластів до міофібробластів тощо). Отже, в основі нової концепції патогенезу ІФЛ лежить епітеліально-фібробластний шлях. Поява цієї концепції сприяла розробленню нових хворобомодифікуючих протифібротичних препаратів. Два засоби – пірфенідон і нінтеданіб – продемонстрували свою антифібротичну активність. Наразі найбільше вивчений пірфенідон (Есбрієт^®), який був першим препаратом, затвердженим для лікування ІФЛ в Європі та Японії, має ліцензію на застосування в Європі, Північній Америці, Азії та Латинській Америці й нещодавно зареєстрований в Україні. На підставі результатів досліджень препарату встановлено: достовірне уповільнення прогресування захворювання, поліпшення показників функції легень, підвищення толерантності до фізичного навантаження, зниження ризику смерті.

Однією з причин прогресування ІФЛ, нерідко й смертельного наслідку, є приєднання респіраторних інфекцій. Ко-тримоксазол почали призначати при розвитку ІФЛ після дослідження Varney і співавт. Так, у 1996 році науковці помітили клінічне поліпшення у пацієнта, який перорально приймав ко-тримоксазол. Згодом 14 пацієнтів із кінцевою стадією ІФЛ також засвідчили позитивний клінічний ефект після прийому препарату. Для докладного вивчення цього факту було проведено подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване пілотне дослідження у пацієнтів із прогресуючим перебігом ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній. Науковці повідомили, що застосування ко-тримоксазолу сприяло поліпшенню переносимості фізичного навантаження, зменшенню задишки та інших симптомів. Незважаючи на те що механізму, за допомогою якого ко-тримоксазол зумовлював досягнення цих позитивних ефектів, з’ясовано не було, автори висловили припущення, що це може бути пов’язано зі зміненою експресією судинного ендотеліального фактора росту та антимікробною активністю ко-тримоксазолу. Хоч це дослідження і не було розроблене для збору мікробіологічної інформації, цілком можливо, що хронічне мікробне заселення дихальних шляхів у генетично схильних господарів може сприяти альвеолярному ушкодженню епітелію при ІФЛ. Shimizu і співавт. виявили високу поширеність колонізації Pneumocystis jirovecii (23,3%) серед пацієнтів з ІФЛ та колагенозами. Richter і співавт. встановили, що у 36% неімуносупресованих пацієнтів з ІФЛ без клінічних ознак інфекції респіраторного тракту росли патогенні бактерії з їхньої рідини бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ). Можливо, що ко-тримоксазол справляє й імуномодулюючий вплив, що не залежить від його антибактеріальної дії й приводить до зменшення частоти рецидивів і у хворих із гранулематозом із поліангіїтом (раніше гранулематоз Вегенера). У дослідженнях іn vitro продемонстровано, що ко-тримоксазол спроможний знизити оксидативний стрес нейтрофільного походження і/або запобігти профібротичним Th2-опосередкованим відповідям.

Shulgina і співавт. представили результати TIPAC – рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження єфективності ко-тримоксазолу у пацієнтів з ІФЛ. Науковці встановили, що лікування ко-тримоксазолом жодним чином не впливає на функцію легень або дистанцію ходьби за 6-хвилинним тестом у хворих з ІФЛ, але зумовило значне зменшення смертності від усіх причин, пов’язаних зі зниженням частоти інфекцій дихальних шляхів, а також поліпшення загальної якості життя хворих.

На відміну від дослідження Varney в TIPAC не було показано переваг ко-тримоксазолу щодо впливу на традиційні маркери ефективності, які використовують у клінічних випробуваннях при ІФЛ, а саме – зміна форсованої життєвої ємності легень, оцінка задишки за шкалою Medical Research Council та різницею у 6-хвилинному тесті ходьби. Аналізуючи інші кінцеві точки, було виявлено істотні відмінності щодо симптомів за респіраторним опитувальником св. Георгія на користь ко-тримоксазолу. Відсоток пацієнтів, які потребували збільшення кисневої терапії, також виявився меншим у групі лікування ко-тримоксазолом.

Які ж висновки можна зробити на підставі результатів дослідження TIPAC?

По-перше, бактеріальна інфекція, ймовірно, може відігравати важливу роль у розвитку ІФЛ. Є дані про те, що природжена імунна відповідь порушується у пацієнтів з ІФЛ зі зниженою функціональною здатністю їхніх макрофагів убивати бактерії. Це може пояснити, чому у 36% пацієнтів з ІФЛ ростуть бактерії в БАЛ за відсутності явних ознак інфекції навіть перед імуносупресією. Конкретну роль ко-тримоксазолу можна пояснити й значною поширеністю пневмоцистної колонізації (23,3%) у пацієнтів з ІФЛ та колагенозами.

По-друге, необхідно розглядати, у якій дозі призначати ко-тримоксазол у зв’язку з деякими побічними ефектами. У дослідженні Varney і співавт. пацієнти отримували по 3 таблетки ко-тримоксазолу в дозі 480 мг 2 р/добу, тоді як у TIPAC приймали лише 480 мг 2 р/добу. Це істотно вищі дози порівняно зі стандартними профілактичними дозуваннями, які використовують для антибактеріальної профілактики (960 мг 3 р/добу 3 р/тиж) у пацієнтів, що приймають циклофосфамід при ANCA-асоційованих васкулітах.

Отже, низка досліджень, зокрема клінічне дослідження TIPAC, продемонстрували суперечливі результати, найімовірніше, у зв’язку з тим, що чимало пацієнтів залишили дослідження через розвиток побічних ефектів у групі лікування. Незважаючи на це, у групі пацієнтів, які приймали ко-тримоксазол, різко знизилася смертність при зниженні частоти інфекцій дихальних шляхів і поліпшенні загальної якості життя.

Ці дані стали передумовою для проведення нового дослідження EME-TIPAC (The Efficacy and Mechanism Evaluation of Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis with the addition of Co-trimoxazole – 330 пацієнтів з ІФЛ), яке у 2014 році розпочали британські науковці. Завершити його вони планують у 2018 році.

Висновки

Упродовж тривалого періоду ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, Бісептол^®) застосовували для лікування найрізноманітніших інфекцій як один із найвідоміших антибактеріальних препаратів. Проте результати останніх досліджень засвідчили розвиток стійкості найпоширеніших бактеріальних збудників респіраторних інфекцій і велику кількість небажаних реакцій. Це стало підставою для аргументації втрачених позицій ко-тримоксазолу. Тим часом препарат став засобом першої лінії для лікування і профілактики пневмоцистних пневмоній в імуноскомпрометованих пацієнтів і продовжує збирати докази щодо своєї ефективності в лікуванні пацієнтів з ІФЛ, системних васкулітів, зокрема при гранулематозі з поліангіїтом. Історією ко-тримоксазолу цікавитиметься іще не одне покоління лікарів.

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (41), грудень 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (41), грудень 2017 р.