3 січня, 2018
Колонізація грибами Candida є більш шкідливою в II триместрі вагітності
Передчасні пологи (ПП) визначають як пологи до завершення повних 37 тижнів вагітності. Незважаючи на досягнення сучасного ведення вагітних, ПП залишаються однією з найбільш актуальних проблем акушерства, а також головною причиною неонатальної захворюваності та смертності [1]. Недоношеність асоціюється з цілою низкою проблем зі здоров’ям і значними економічними наслідками для родин та охорони здоров’я в цілому [2]. ПП вважають багатофакторною подією, проте основним фактором є вагінальна інфекція, яка визначається у 40% випадків [3-5].
За даними Leli і співавт. [6], колонізація Candida spp. у вагітних зустрічається частіше порівняно з невагітними жінками (31,4 vs 19,9%). Ще більше вагітних (46,5%) мають безсимптомну колонізацію Candida spp. [6]. Крім бактеріального вагінозу, негативний вплив якого на результати вагітності добре вивчений, існують докази, що навіть аеробну бактеріальну інфекцію під час вагітності необхідно лікувати з метою покращення перинатальних результатів [7]. Дані щодо впливу антенатальної колонізації Candida наразі є обмеженими [3, 6]. Cotch і співавт. не виявили взаємозв’язку між кандидозом і низькою масою тіла при народженні або ПП [8]. Натомість нещодавно опубліковане дослідження продемонструвало, що рецидивна безсимптомна вагінальна колонізація Candida на ранніх термінах вагітності чітко асоціюється з ПП та низькою масою тіла при народженні [9]. Ці дані узгоджуються з результатами іншого дослідження, в якому було встановлено зниження частоти спонтанних ПП у жінок із безсимптомною колонізацією Candida spp., пролікованих клотримазолом (Канестен®) [10].
Загалом результати вказаних досліджень свідчать про доцільність скринінгу вагітних на безсимптомну вагінальну колонізацію Candida spp., але необхідно більше даних для того, щоб визначити, в які терміни вагітності та яким чином здійснювати такий скринінг. Крім того, невідомо, в якому триместрі вагітності первинна колонізація Candida є більш шкідливою. Відтак, метою цього дослідження було вивчити вплив триместру вагітності, в якому було діагностовано вульвовагінальний кандидоз (ВВК), на її результати, зокрема ПП.
Методи дослідження
Проведено ретроспективний аналіз даних всіх жінок з одноплідною вагітністю і вагінальною колонізацією Candida spp., яких спостерігали в період 2005-2014 рр. на кафедрі акушерства та гінекології Віденського університету. В аналіз включили симптомних та безсимптомних жінок, в яких вагінальна колонізація Candida була вперше діагностована протягом I або II триместру вагітності. Критеріями виключення були бактеріальний вагіноз, проміжна вагінальна флора або інші бактеріальні інфекції. Стандартним лікуванням ВВК було призначення місцево клотримазолу (Канестен®) в дозі 0,1 г упродовж 6 днів (через 3-5 днів після встановлення діагнозу).
Межу між I та II триместрами визначали як 14+0 тижнів вагітності, II триместром вважали гестаційний вік між 14+0 та 28+6 тижнями.
Залежно від триместру, коли вперше діагностовано вагінальну колонізацію Candida spp., жінок розділили на дві групи: 1-ша група – у I триместрі, 2-га група – у II триместрі. Результати вагітності оцінювали за гестаційним віком при народженні. Вчасними вважали пологи у термін 37+0 гестаційних тижнів або пізніше, передчасними – спонтанні пологи у термін 36+6 тижнів або раніше. Первинною кінцевою точкою була частота ПП. Вторинні кінцеві точки включали масу тіла при народженні та оцінку Апгар. Мертвонародження визначали як вчасне або передчасне народження дитини, яка померла in utero або народилась з оцінкою Апгар 0/0/0.
Результати
Ретроспективний аналіз даних ідентифікував загалом 1066 жінок з одноплідною вагітністю, в яких у I або II триместрі за результатами дослідження вагінальних мазків уперше була діагностована симптомна або безсимптомна колонізація Candida spp. Із цих жінок у 673 вагітних (63%) інфекція Candida spp. була виявлена в I триместрі та у 393 (37%) – у II триместрі вагітності. Середній вік вагітних на час пологів становив 30,2±6,3 року. Клініко-демографічні характеристики вагітних наведено в таблиці 1. Застосоване лікування – місцево клотримазол (Канестен®) – не асоціювалося з жодними серйозними побічними ефектами.
У загальній когорті вагітних середній гестаційний вік при народженні становив 38,5±3,0 тижнів, середня маса тіла – 3144±694 г. У жінок 1-ї групи середній гестаційний вік при народженні дорівнював 38,9±2,3 тижнів порівняно з 37,8±3,9 тижнями у жінок 2-ї групи. Середня маса тіла при народженні була значно вищою в 1-й групі (3234±600 г проти 2989±810 г у 2-й групі; р<0,0001). Частота ПП становила 10% (n=64) в 1-й групі порівняно з 18% (n=71) у 2-й групі. Після поправки на куріння в анамнезі ця різниця залишилась статистично значимою.
Середня оцінка Апгар на 1-й хвилині була значно вищою у новонароджених жінок 1-ї групи порівняно з такою в дітей жінок 2-ї групи (8,7±1,0 vs 8,4±1,6; р=0,0004). Результати вагітності у 1066 жінок із вагінальною колонізацією Сandida узагальнені в таблиці 2.
Обговорення
Відомо, що рецидивна безсимптомна колонізація Candida є одним із патогенетичних факторів ПП. Це дослідження було проведено з метою оцінки впливу триместру, в якому відбулася вагінальна колонізація Candida, на результати вагітності. Передбачалось, що отримані дані допоможуть визначити оптимальний час діагностики інфекції Candida у програмах скринінгу.
Раніше було продемонстровано, що рутинний антенатальний скринінг вагінальних інфекцій може знижувати частоту ПП і пізніх викиднів у загальній популяції вагітних [1]. З огляду на це клінічна база кафедри акушерства та гінекології Віденського університету впровадила таку програму для всіх вагітних з метою скринінгу та лікування безсимптомної колонізації патогенами, зокрема бактеріального вагінозу та вагінального кандидозу [11]. Відомо, що рецидивний ВВК може мати негативні наслідки на ранніх термінах вагітності, що підкреслює важливість своєчасної діагностики та адекватного протигрибкового лікування [10].
Аналіз ефективності витрат засвідчив, що скринінгові стратегії, спрямовані на запобігання розвитку будь-якої інфекції, допомагають збалансувати бюджет охорони здоров’я [12]. Витрати на запобігання одному випадку ПП або скринінг однієї вагітної становили лише 7% від прямих заощаджень завдяки скринінгу. Дійсно, ПП є причиною значних соціальних та економічних втрат, навіть у країнах Західної Європи з розвиненою системою охорони здоров’я та соціалізованою медициною. Програма антенатального скринінгу, застосована у проведеному дослідженні, зменшує частоту ПП на 50% і, відтак, дає змогу економити значні кошти [12, 13].
У жінок із рецидивним вагінальним кандидозом на ранніх термінах вагітності відзначається підвищена частота ПП [9]. У проведеному дослідженні серед жінок із симптомною або безсимптомною колонізацією Candida загальна частота ПП становила 13%. Цей показник є вищим порівняно з таким у великому ретроспективному дослідженні, проведеному в Угорщині (4,6% у жінок із колонізацією Candida spp., пролікованих клотримазолом) [14]. Причиною вищої частоти ПП може бути те, що обговорюване дослідження проводилось у високоспеціалізованому клінічному центрі за участю жінок із високим ризиком ускладнень вагітності та супутніми захворюваннями, а отже, з потенційною схильністю до вагінального кандидозу. Натомість угорське дослідження було загальнонаціональним, і більшість включених до нього жінок мали низький ризик ускладнень вагітності. У рандомізованому контрольованому дослідженні, проведеному в Австралії, частота ПП становила 4% у вагітних із безсимптомною колонізацією Candida, які отримували лікування клотримазолом.
З огляду на раніше встановлену порівнянну частоту ПП серед австрійських та австралійських жінок [16, 17], частота ПП 4% в австралійських жінок із кандидозом може здатися нижчою порівняно з такою в обговорюваному дослідженні. Втім, слід зазначити, що проспективний дизайн австралійського дослідження міг зумовити включення до нього та рандомізацію пацієнток, які не мали інших факторів ризику ПП, оскільки автори цього дослідження чітко не вказали критерії виключення.
2008 року опубліковано проспективне дослідження, в якому проаналізували поширеність Candida spp. у вагітних. Найвища частота колонізації (65,7%) спостерігалась у жінок віком від 21 до 30 років [18]. Середній вік вагітних в обговорюваному дослідженні становив 30,2 року, що приблизно відповідає цій віковій групі. Середня маса тіла при народженні в загальній популяції дорівнювала 3144 г, середній гестаційний вік при народженні – 38,5 тижнів. У загальнонаціональному угорському дослідженні ці показники становили 3330 г та 39,8 тижнів відповідно [14]. Менший гестаційний вік при народженні у представленому дослідженні може пояснюватись більш високою частотою проведення кесаревого розтину в умовах високоспеціалізованого клінічного центру.
Головний висновок проведеного дослідження полягає в тому, що первинна колонізація Candida spp. є більш шкідливою у II триместрі вагітності, аніж у I триместрі. Ця різниця мала високу статистичну значимість, зокрема в аналізі з поправкою на інші фактори ризику.
У великому проспективному дослідженні, проведеному у Бельгії, було продемонстровано, що жінки з нормальною вагінальною флорою у I триместрі вагітності мають на 75% нижчий ризик ПП до 35+0 тижнів гестації порівняно з жінками з патологічною флорою [19]. Так само бактеріальний вагіноз та рецидивна колонізація Candida у I триместрі асоціюються з підвищеним ризиком ПП [9]. У проведеному дослідженні уперше було встановлено, що вагінальна колонізація у II триместрі також негативно впливає на результати вагітності, навіть більше, ніж колонізація у I триместрі. Цей результат має велику цінність для планування та організації скринінгових програм щодо виявлення ВВК після I триместру вагітності.
За даними нещодавно проведеного дослідження вульвовагініту серед вагітних, лише 7% інфекцій розвиваються у I триместрі, натомість 60% – у II триместрі вагітності [20]. Втім, у цьому дослідженні аналізували різноманітні патологічні стани, а не лише колонізацію Candida. Теоретично зміни імунітету під час вагітності можуть впливати на тяжкість та схильність до колонізації патогенами. Зі збільшенням терміну вагітності вроджений імунітет посилюється, а набутий – послаблюється [21], що може пояснювати підвищену частоту виявлення вагінальних інфекцій під час II триместру порівняно з I триместром. Для профілактики ПП Roberts і співавт. [15] рекомендують скринінг та лікування кандидозу на початку або в середині II триместру вагітності. На думку авторів представленого дослідження, саме цей період є оптимальним для програм антенатального скринінгу інфекцій.
Висновки
У жінок із вагінальною колонізацією Candida spp., діагностованою в II триместрі вагітності, відзначаються вища частота ПП і нижча маса тіла при народженні порівняно з жінками, в яких вагінальна колонізація Candida spp. відбулася у I триместрі. Отримані результати свідчать про важливість своєчасної діагностики та лікування цієї інфекції. Оскільки рецидивний вагінальний кандидоз достовірно підвищує ризик ПП, антенатальний скринінг на наявність Candida в ідеалі слід проводити на початку II триместру вагітності. Враховуючи результати цього дослідження, автори також вважають доцільним включення скринінгових програм в алгоритм рутинного ведення вагітних.
Від редакції
За даними ВООЗ, щороку у світі народжується 15 млн недоношених дітей. У різних країнах досі частота передчасних пологів (ПП) становить від 5 до 18%. Ускладнення ПП залишаються головною причиною смерті дітей віком до 5 років, проте три чверті таких летальних випадків можна попередити за допомогою втручань із доведеною ефективністю. Одним із таких втручань є санація пологових шляхів у разі симптомної або безсимптомної колонізації Candida та іншими умовними чи безумовними патогенами.
Клотримазол – протигрибковий засіб, внесений ВООЗ до Переліку життєво необхідних лікарських засобів – найбільш ефективних і безпечних препаратів, яких потребує охорона здоров’я. Клотримазол належить до першої лінії терапії вагінального кандидозу, зокрема у вагітних. На додаток до високої активності проти Candida albicans і non-albicans, клотримазол діє на стрепто- і стафілококів та деяких анаеробів, а також пригнічує вагінальне запалення та нейтрофільну інфільтрацію, спричинені інфекцією Candida.
Здатність клотримазолу запобігати ПП продемонстровано у багатьох дослідженнях. Зокрема, у великому популяційному дослідженні Czeizel і співавт. (2003) за участю понад 38 тис. жінок застосування вагінального клотримазолу під час вагітності забезпечувало зниження частоти ПП на 34-64%. Важливо зазначити, що у рандомізованих контрольованих дослідженнях, в яких оцінювали ефективність та безпеку клотримазолу у вагітних, використовували оригінальний препарат клотримазолу Канестен®.
Література
1. Kiss H., Petricevic L., Husslein P. Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm deliveries. BMJ 2004; 329 (7462): 371.
2. Petrou S. The economic consequnces of preterm birth during the first 10 years of life. BJOG 2005; 112 (Suppl. 1): 10-15.
3. Leitich H., Bodner-Adler B., Brunbauer M. et al. Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003; 198 (1): 139-147.
4. Goldenberg R.L., Cuhone J.F., Ions J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371 (9606): 75-84.
5. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P. et al. The preterm paturition syndrome. BJOG 2006; 113 (Suppl. 3): 17-42.
6. Leli C., Menaccit A., Meucci M. Association of pregnancy and Candida vaginal colonization in women with or without symptoms of vulvovaginitis. Miner Ginecol 2013; 65 (3): 303-309.
7. Han C., Wu W., Fan A. et al. Diagnostic and therapeutic advancements for aerobic vaginitis. Arch Gynecol Obstet 2015; 291 (2): 251-257.
8. Cotch M.F., Hillier S.L., Gibbs R.S., Eschenbach D.A. Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet Gynecol 1998; 178 (2): 374-380.
9. Farr A., Kiss H., Holzer I. et al. Effect of asymptomatic vaginal colonization with Candida albicans on pregnancy outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94 (9): 989-996.
10. Roberts C.L., Algert C.S., Richard K.L., Morris J.M. Treatment of vaginal candidiasis for prevention of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Syst. Rev 2015; 4: 31.
11. Farr A., Kiss H., Hagmann M. et al. Routine use of an antenatal infection screen-and treat program to prevent preterm birth: long-term experience at a Tertiary Referral Center. Birth 2015; 42 (2): 173-180.
12. Kiss H., Pichler E., Petricevic L., Husslein P. Cost effectiveness of a screen-and-treat program for asymptomatic vaginal infections in pregnancy: towards a significant reduction in the costs of prematurity. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 127 (2): 198-203.
13. Kiss H., Petricevic L., Martina S., Husslein P. Reducing the rate of preterm birth through a simple antenatal screen-and-treat programme: a retrospective cohort study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 153 (1): 38-43.
14. Czeizel A.E., Fladung B., Vargha P. Preterm birth reduction after clotrimazole treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 116 (2): 157-63.
15. Roberts C.L., Rickard K., Kotsiou G., Morris J.M. Treatment of asymptomatic vaginal candidiasis in pregnancy to prevent preterm birth: an open-label pilot randomized controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth 2011; 11: 18.
16. Delnord M., Blondel B., Zeitlin J. What contributes to disparities in the preterm birth rate in European countries. Curr Opin Obstet Gynecol 2015; 27 (2): 133-142.
17. Xu X.K., Wang Y.A., Li Z. et al. Risk factors associated with preterm birth among singletons following assisted reproductive technology in Australia 2007-2009 – a population-based retrospective study. BMC Pregnancy Childbirth 2014; 14: 406.
18. Akinbiyi A.A., Watson R., Feyi-Waboso P. Prevalence of Candida albicans and bacterial vaginosis in asymptomatic pregnant women in South Yorkshire, United Kingdom. Outcome of a prospective study. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (5): 463-466.
19. Donders G.G., Van Calesteren K., Bellen G. et al. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy. BJOG 2009; 116 (10): 1315-1324.
20. Mucci M.J., Cuestas M.L., Cervetto M.M. et al. A prospective observational study of vulvovaginitis in pregnant women in Argentina, with special reference to Candidiasis. Mycoses 2016; 59 (7): 429-435.
21. Aguin T.J., Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis in pregnancy. Curr Infect Dis Rep 2015; 17 (6): 462.
Стаття друкується у скороченні.
Holzer I., Farr A., Kiss H. et al.
The colonization with Candida species is more harmful
in the second trimester of pregnancy. Arch Gynecol Obstet.
2017 Apr; 295(4): 891-895.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 4 (28), грудень 2017 р.