Современный статус флекаинида в аритмологии

15.01.2018

Статья в формате PDF.

Флекаинид впервые был синтезирован в 1972 г. как новый представитель IС класса антиаритмических препаратов (ААП). Его назначение перорально с целью уменьшения частоты приступов вентрикулярной тахикардии было одобрено в США Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA) в 1984 г., после получения результатов о почти 90% клинической эффективности без существенных побочных эффектов. Появление на украинском фармацевтическом рынке флекаинида в 2016 г. существенно расширило возможности в лечении тахиаритмий, ведь перечень антиаритмиков, доступных в нашей стране, ограничен. Цель настоящего обзора – ​представление расширенных сведений об эффективности и безопасности флекаинида в современной клинической практике.

Клиническая фармакология флекаинида
Фармакокинетика и фармакодинамика
Флекаинид для перорального применения назначается 2 раза в сутки. Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность составляет 90%. Флекаинид существенно не взаимодействует с пищей или антацидами. Эффект первичного прохождения через печень отсутствует, то есть печеночная метаболизация не препятствует проникновению в кровь достаточного количества действующего вещества. У здоровых лиц пиковый уровень плазменной концентрации препарата достигается через 2-3 ч после его приема, а стабильная концентрация устанавливается после 3-5 дней постоянного применения. Период полувыведения флекаинида колеблется от 7 до 23 ч и, очевидно, не зависит от дозы. У пациентов с вентрикулярной эктопической активностью флекаинид имеет более длительный период полу­выведения (в среднем 20 ч) по сравнению с таковым у здоровых лиц, что преимущественно связано со снижением почечной функции. Флекаинид и его метаболиты секретируются в основном с мочой, поэтому у пациентов с нарушением почечной функции требуется мониторирование безопасности и коррекция дозы в сторону уменьшения.

Рекомендованная начальная доза флекаинида у пациентов без почечной недостаточности при лечении пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии либо пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (ФП) составляет 50 мг 2 раза в сутки и может быть повышена с шагом в 50 мг до оптимальной эффективной (максимальная рекомендованная доза – ​300 мг в сутки). У пациентов с вентрикулярной тахикардией без противопоказаний к приему флекаинида стартовая доза составляет 100 мг 2 раза в сутки, а максимальная рекомендованная доза – ​400 мг в сутки.

Особого внимания требуют пациенты, принимающие в качестве сопутствующей терапии амиодарон, хотя подобное сочетание используется редко. В этих случаях суточная доза флекаинида должна быть снижена на 50%. Кроме того, требуется особая осторожность перед началом лечения, для того чтобы исключить возможные электролитные нарушения, особенно гипокалиемию. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью перед применением флекаинида следует взвесить все «за» и «против» и, если необходимо, проводить лечение, контролируя уровень действующего вещества в крови.

Электрофизиологические свойства
Флекаинид принадлежит к IС классу ААП, которые обладают способностью селективно блокировать быстрые натриевые каналы, приводя к замедлению проведения импульса. Более того, флекаинид ингибирует открытие калиевых каналов, удлиняя продолжительность потенциала действия в кардиомиоцитах желудочков и предсердий. Напротив, в волокнах Пуркинье флекаинид вызывает укорочение продолжительности потенциала действия вследствие блокады натриевых каналов.

По последним данным, флекаинид блокирует открытие рианодиновых рецепторов, препятствуя таким образом спонтанному высвобождению ионов Ca2+ из саркоплазматического ретикулума и потенциально способствуя пост­деполяризации и триггерной активности. Эти эффекты применяются в лечении катехоламинергических полиморфных вентрикулярных тахикардий, врожденных аритмий, которые развиваются вследствие мутации рианодиновых рецепторов кардиомиоцитов или кальсеквестрина и сопряжены с высоким риском внезапной сердечной смерти (H. Watanabe et al., 2009; N. Liu et al., 2011). У пациентов с дисфункцией синусового узла флекаинид приводит к удлинению времени восстановления его функции и удлинению синоатриальной проводимости. Однако на нормальную функцию синусового узла флекаинид не оказывает влияния.

Все вышеизложенные электрофизиологические свойства флекаинида отражаются на электрокардиограмме (ЭКГ) в виде удлинения интервалов PR, QT и расширении комп­лекса QRS. Интервал QTc обычно удлиняется незначительно вследствие большего расширения комплекса QRS. При физической нагрузке флекаинид обычно укорачивает интервал QTc.

Проаритмогенный и инотропный эффекты флекаинида
Хорошо известно, что ААП IC класса потенциально могут ассоциироваться с проаритмическими эффектами, в частности вызывать трепетание предсердий с атриовент­рикулярным (АВ) проведением 1:1 или вентрикулярные тахиаритмии. Частота встречаемости проаритмического эффекта составляет 3,5-5,0% и ассоциируется с гиперадреналовыми состояниями. Лекарственные средства, обладающие способностью блокировать АВ-проведение, такие как β-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, являются необходимым компонентом сопутствующей терапии для снижения риска проаритмического эффекта.

Вентрикулярные тахикардии, развивающиеся вследствие проаритмического эффекта препаратов, у пациентов без структурных заболеваний сердца, электролитных нарушений и ишемической болезни сердца (ИБС) встречаются достаточно редко. В соответствии с результатами исследования CAST после инициальной терапии флекаинидом вентрикулярные аритмии манифестируют как ранние или поздние мономорфные или полиморфные тахикардии (D.S. Echt et al., 1991). Частота вентрикулярной тахикардии у пациентов, получавших флекаинид для неотложной кардиоверсии при ФП, составляет, по данным систематического обзора, <3% (R.L. McNamara et al., 2003). Флекаинид демонстрирует негативный инотропный эффект и противопоказан пациентам с застойной сердечной недостаточностью, ИБС и сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Клинические исследования
Кардиоверсия при ФП
Эффективность флекаинида в восстановлении синусового ритма при недавно развившейся ФП убедительно доказана в серии клинических исследований (K.D. Donovan et al., 1992, 1995; А. Capucci et al., 1992; G. Boriani et al., 1998; F.J. Martinez-Marcos et al., 2000). В некоторых из них проводилось сопоставление эффективности флекаинида и других ААП в качестве средств для ургентной кардио­версии. Capucci и соавт. (1992) обнаружили, что однократное пероральное назначение флекаинида было достоверно более эффективным, чем внутривенное введение амиодарона, в пределах первых 8 ч при недавно развившейся ФП. Boriani и соавт. установили сопоставимую эффективность конверсии пероральным флекаинидом и пропафеноном.

Поддерживающее лечение, профилактика рецидивов ФП
Флекаинид, назначаемый перорально, продемонстрировал преимущество перед плацебо, а также эффективность, сопоставимую с таковой у хинидина, соталола и пропафенона, в предотвращении повторных эпизодов ФП. Клиническую эффективность флекаинида в отношении поддержания синусового ритма подтверждают данные метаанализа, включившего результаты 60 исследований (S.H. Hohnloser et al., 1992). Метаанализ показал, что 65 и 49% пациентов позитивно ответили на кратко­временное и пролонгированное назначение препарата соответственно. Флекаинид превосходит хинидин по профилю безопасности. Кроме того, согласно данным клинических исследований его применение ассоциируется с меньшей частотой нежелательных побочных эффектов по сравнению с пропафеноном (M. Chimienti et al., 1995; E. Aliot et al., 1996).

В многоцентровом рандомизированном исследовании PITAGORA сравнивали эффективность поддерживающих суточных доз амиодарона (200 мг в сутки), пропафенона (450-750 мг в сутки) и флекаинида (200 мг в сутки), назначаемых с профилактической целью для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП в анамнезе, дисфункцией синусового узла и имплантированным искусственным водителем ритма (M. Gulizia et al., 2006). Преимущество исследования заключалось в возможности количественной оценки частоты и переносимости как симптомных, так и бессимптомных эпизодов ФП, регистрируемых с помощью кардио­стимулятора. Комбинированная первичная конечная точка исследования определялась как время до первого появления одного из следующих событий: смерть, госпитализация вследствие ФП или сердечной недостаточности, кардиоверсия или изменение настроек кардиостимулятора из-за неэффективной профилактики ФП или побочных эффектов. Согласно полученным результатам флекаинид и пропафенон оказались не хуже амиодарона в отношении частоты наступления первичной конечной точки. Кроме того, при сравнении с амиодароном флекаинида и пропафенона по отдельности только флекаинид продемонстрировал сопоставимые с ним результаты. Апостериорный анализ данных показал, что амиодарон и ААП IС класса продемонстрировали близкую эффективность в предотвращении эпизодов ФП продолжительностью >10 мин или >1 суток.

Стратегия «таблетка в кармане»
Безопасность и целесообразность приема одной пер­оральной дозы флекаинида (200-300 мг) или пропафенона (450-600 мг) в амбулаторных условиях для прекращения недавно начавшегося эпизода ФП были подтверж­дены в исследовании, включающем 268 пациентов без тяжелых заболеваний сердца и без предшествующего стационарного лечения (P. Alboni et al, 2010). Стратегия «таблетка в кармане» оказалась успешной в 94% случаев, эффективность пропафенона и флекаинида была сопоставимой. Среднее время кардиоверсии составляло около 2 ч. Дополнительно сообщалось только об одном случае развития трепетания предсердий с высокой частотой желудочковых сокращений. Кроме того, данный подход способствовал значительному уменьшению частоты гос­питализаций. Таким образом, стратегия «таблетка в кармане» может применяться у пациентов с симптомными нечастыми рецидивами ФП. У пациентов с дисфункцией синусового узла и брадикардией, а также с брадикардией или синкопальными состояниями вследствие АВ-блокад данная стратегия использоваться не может.

Необходимыми условиями для безопасной реализации стратегии «таблетка в кармане» являются тестирование ее эффективности и безопасности в условиях стационара, а также тщательный отбор пациентов-кандидатов, у которых следует обязательно исключить структурные заболевания сердца.

Практические аспекты применения флекаинида
Необходимо следовать следующим практическим принципам применения флекаинида.
1. Исключить наличие ИБС путем выполнения теста с физической нагрузкой до начала приема препарата.
2. Исключить сопутствующую дисфункцию синусового и АВ-узла.
3. Требуется длительное мониторирование ЭКГ до начала лечения и перед изменением дозы препарата. В случае расширения комплекса QRS >25% по сравнению с исходными значениями последующая доза флекаинида должна быть уменьшена вдвое. Если продолжительность комп­лекса QRS после коррекции дозы препарата не нормализовалась, лечение должно быть немедленно прекращено.
4. Рекомендуется выполнение теста с физической нагрузкой во время лечения флекаинидом для оценки риска развития проаритмогенного эффекта препарата, особенно у лиц с расширением комплекса QRS в покое. Флекаинид обладает дозозависимым эффектом в отношении мягкого или умеренного расширения комп­лекса QRS в состоянии покоя, а также может способствовать внезапному существенному повышению частоты сердечных сокращений при выполнении физической нагрузки.
5. Необходимо контролировать порог кардиостимуляции у пациентов с имплантированными устройствами, особенно работающими в режиме оn-demаnd (по требованию). Иногда флекаинид может повышать порог кардиостимуляции до значительного уровня.
6. Рекомендуется отказаться от использования в качестве сопутствующей терапии препаратов, обладающих отрицательным дромотропным эффектом, чтобы пред­отвратить нарушения АВ-проводимости в отношении 1:1 и появление ускоренных желудочковых ритмов, особенно в тех случаях, когда ФП переходит в трепетание предсердий.

В Европе флекаинид применяется уже более 30 лет. Исследование тенденций использования разных ААП в Англии за последние 16 лет показывает: частота применения соталола, амиодарона, пропафенона уменьшается, а частота использования флекаинида продолжает расти (C. Hayward et al., 2016). Сегодня его назначают значительно чаще, чем пропафенон, к которому мы привыкли как к средству первого выбора при пароксизмальной ФП у пациентов без структурной болезни сердца. Наверное, с этим стоит считаться и шире применять флекаинид у тех пациентов, которым он показан.

Адаптировано по: G.K. Andrikopoulos, S. Pastromas, S. Tzeis. Flecainide: сurrent status and perspectives in arrhythmia management. World J. Cardiol. 2015 Feb 26; 7 (2): 76-85.

Подготовил Александр Збрицкий

4-18-ФЛК-РЕЦ-1217

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (55) грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

22.05.2024 Кардіологія АСК для первинної профілактики серцево-судинних подій: що нового?

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) – доступний і загальновизнаний засіб вторинної профілактики серцево-судинних подій. За оцінками метааналізу 16 досліджень за участю 17 тис. осіб, АСК знижує відносний щорічний ризик серйозних судинних подій на 25% [1]. Водночас призначення АСК для первинної профілактики особам із факторами ризику, але без діагностованих серцево-судинних захворювань (ССЗ) спричиняє дискусії через суперечливі результати останніх досліджень....

22.05.2024 Кардіологія Комбінована ліпідознижувальна терапія – раціональний вибір для профілактики кардіоваскулярних захворювань

Серцево­-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смерті у всьому світі. Призначення статинів для первинної та вторинної профілактики ССЗ зменшує ризики несприятливих серцево­-судинних подій завдяки зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Однак у деяких клінічних випадках, попри застосування високодозової терапії статинами, у пацієнтів зберігаються залишкові серцево-судинні ризики, зокрема через недостатню ефективність монотерапії. Альтернативою для такої когорти пацієнтів може бути комбінація статинів з езетимібом....

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Сірководень – ​важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

Серцево-судинні захворювання (CCЗ) не випадково вже багато десятиліть займають першу сходинку серед причин смертності населення не лише в Україні, а й у світі. Попри прискіпливу увагу медичної науки до винайдення нових методів лікування та профілактики, все ще залишається багато запитань, як-от: чому саме ССЗ мають таку поширеність? На думку деяких дослідників, необхідно ретельніше вивчати саме різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування є найефективнішим. Саме тому нещодавно було виділено серед усіх інших новий регуляторний фактор серцево-судинної діяльності – ​сірководень (Н2S). Знання про його роль у виникненні патологічних станів дозволяє відкрити нові шляхи боротьби з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця (ІХС) тощо. ...

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Атиповий біль при інфаркті міокарда

19-20 березня відбувся онлайн-семінар «Академія сімейного лікаря. Біль у грудній клітці. Алгоритм дій сімейного лікаря та перенаправлення до профільного спеціаліста», присвячений міждисциплінарній проблемі, яка є актуальною як для сімейних лікарів, так і для фахівців інших спеціальностей. Спікери – провідні українські спеціалісти-практики; доповіді стосувалися поширених захворювань як у дорослих, так і в дітей, а саме йшлося про гострий коронарний синдром (ГКС), порушення серцевого ритму, плеврит. Було розглянуто та обговорено цікаві випадки із практики, акцент зроблено на диференційній діагностиці. Під час сателітних сесій висвітлено такі теми, як когнітивні порушення під час війни, роль вітаміну D, раціональна антибіотикотерапія, застосування нестероїдних протизапальних препаратів за остеоартриту, хронічного простатиту, залізодефіциту....