15 січня, 2018
Міждисциплінарні питання в кардіології: огляд матеріалів конференції
3 жовтня в м. Києві на базі ДУ «Інститут серця МОЗ України» відбулася науково-практична конференція «Міждисциплінарні питання в кардіології», організована спільно з Національною медичною академією післядипломної освіти (НМАПО) ім. П.Л. Шупика. Програма заходу включала доповіді з актуальних питань кардіології, ревматології, нефрології, дієтології, в яких розкривалися сучасні підходи до лікування та профілактики серцево-судинної патології й коморбідних станів. У рамках заходу також відбувся міждисциплінарний розгляд проблеми асимптомної гіперурикемії.
Із привітальним словом до учасників конференції звернувся генеральний директор ДУ «Інститут серця МОЗ України», завідувач кафедри кардіохірургії, рентгенендоваскулярних і екстракорпоральних технологій НМАПО ім. П.Л. Шупика, член-кореспондент НАМН України, професор Борис Михайлович Тодуров.
У своєму виступі він доповів про результати роботи клініки. За останні два роки Інститут серця вийшов у лідери серед кардіохірургічних центрів України. Впродовж минулого року було виконано 6 тис. операцій на серці, в тому числі близько 1200 аортокоронарних шунтувань із летальністю <2%, що відповідає результатам найкращих європейських клінік. Кожен третій коронарний стент в Україні в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) встановлений в Інституті серця. Серед останніх найважливіших досягнень професор Б.М. Тодуров назвав уперше в Україні імплантування двом пацієнтам механічних пристроїв допомоги шлуночкам серця та впровадження операції Озакі – протезування клапана аорти аутоперикардом. Найближчим часом фахівці Інституту серця в рамках спільної програми з Мюнхенським центром серця планують опанувати перспективну методику малоінвазивних операцій ендоваскулярного протезування клапанів серця.
Завідувач кафедри функціональної діагностики НМАПО ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Олег Йосипович Жарінов озвучив нові дані щодо можливостей лікування порушень серцевого ритму в пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС). Відомо, що наявність ІХС, особливо активної ішемії міокарда, значно підвищує ймовірність аритмогенної дії антиаритмічних препаратів (ААП) і обмежує їх вибір за необхідності лікування шлуночкових і передсердних аритмій. Пацієнтам зі структурною хворобою серця протипоказані антиаритмічні засоби І класу. Експерт нагадав, що поняття «структурна хвороба серця» в пацієнта з аритмією охоплює такі його прояви та ознаки, як серцева недостатність (СН) або асимптомна систолічна дисфункція лівого шлуночка, рубець, гіпертрофія міокарда, дилатація шлуночків серця й активна ішемія. Для підтвердження чи виключення структурної патології шлуночків застосовують звичний арсенал методів дослідження, до яких, зокрема, належать збір анамнезу, огляд, електрокардіографія, ехокардіографія, а в складніших ситуаціях, особливо в разі підозри на кардіоміопатію, вдаються до досконаліших методів візуалізації, як-от магнітно-резонансна томографія серця. Від відповіді на запитання, чи має пацієнт структурну патологію серця, залежать оцінка загального серцево-судинного ризику, вибір тромбопрофілактики (потреба в антикоагулянтах), засобів базисної терапії (блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС), бета-блокатори, антагоністи альдостерону) й антиаритмічних засобів.
Останнім часом окреслився новий напрям досліджень терапії порушень ритму при ІХС, що ґрунтується на відкритті в деяких антиішемічних засобів антиаритмічних ефектів і властивостей потенціювати дію інших ААП. Зокрема, блокатор пізнього натрієвого струму ранолазин (Ранекса), що входить до настанов із лікування стабільної стенокардії як антиангінальний препарат ІІ ряду, в низці клінічних досліджень продемонстрував достовірний вплив на частоту шлуночкових порушень ритму, спрацьовування імплантованих кардіовертерів-дефібриляторів (ІКД), а також підвищення успішності відновлення та утримання синусового ритму в пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП).
У пацієнтів із ГКС ранолазин ефективно запобігав епізодам шлуночкових тахі- та брадиаритмій, а також новим випадкам ФП і суправентрикулярної тахікардії (B.M. Scirica et al., 2007). Цьогоріч з’явилася перша публікація результатів дослідження, в якому ранолазин був успішно застосований у пацієнтів з ІХС та ІКД для запобігання епізодам шлуночкових аритмій, які були резистентними до лікування ААП I ряду (рис. 1).
Рис. 1. Зменшення частоти життєзагрозливих аритмій у пацієнтів з ІХС та ІКД на тлі терапії ранолазином
Рекомендації Європейського товариства кардіологів (2015) із лікування шлуночкових порушень ритму та профілактики раптової серцевої смерті стали першим документом, у якому цей препарат із діапазоном дозування 750-2000 мг/добу було внесено до переліку антиаритмічних.
У дослідженні MERLIN-TIMI (2015) ранолазин на додачу до стандартної терапії хворих на ГКС без елевації сегмента ST достовірно зменшував ризик появи ФП на 29%. 2017 року опубліковано метааналіз досліджень антиаритмічних ефектів ранолазину при ФП, які підтвердили зменшення часу до відновлення синусового ритму (в середньому на 10 год), підвищення успішності конверсії ритму при додаванні до аміодарону на 23%, а також зменшення частоти нових випадків ФП у пацієнтів із ГКС та після кардіохірургічних втручань на 33% (M. Gong et al. Heart Rhythm. 2017; 14 (1): 3-11).
Ще один метааналіз восьми рандомізованих досліджень і двох когортних досліджень вказує на те, що ранолазин самостійно чи в поєднанні з аміодароном зменшує частоту нових випадків ФП у пацієнтів з ІХС або без на 40%, а також збільшує ймовірність конверсії в синусовий ритм на 18% порівняно із застосуванням лише внутрішньовенного аміодарону (R. De Vecchis. European J. of Heart Failure, 2017; 19 (Suppl. S1).
«Ранолазин уже є визнаним засобом для лікування шлуночкових порушень ритму в пацієнтів з ІХС. Цілком можливо, що в наступні рекомендації з ФП ранолазин увійде як ААП із високим рівнем доказів для лікування резистентної пароксизмальної ФП у пацієнтів з ІХС», – підвів підсумок професор О.Й. Жарінов.
Завідувач кафедри внутрішніх хвороб № 1 Вінницького національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Наталія Юріївна Осовська розповіла про переваги нових сартанів у лікуванні пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ). Наразі блокатори РАС, до яких належать інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), утворюють найчисленнішу й найбільш часто застосовувану групу кардіологічних препаратів. За основним механізмом дії БРА та ІАПФ близькі: зв’язуючись із різними молекулярними мішенями, вони блокують несприятливі ефекти ангіотензину ІІ. Проте БРА позбавлені характерного для ІАПФ впливу на синтез брадикініну, тому не викликають сухого кашлю, практично не мають інших побічних ефектів і часто розглядаються як альтернатива ІАПФ або заміна в разі його непереносимості. Характерною рисою класу БРА є значний потенціал модифікації та вдосконалення молекул, тому кожен наступний препарат випереджає попередні за показниками безпеки та специфічними органопротективними властивостями, що, як вважають деякі науковці, не залежать від антигіпертензивного ефекту. Не сумніваючись у класових властивостях БРА (насамперед це потужний вплив на артеріальний тиск (АТ) і безпека застосування), в кожному конкретному випадку під час вибору терапії слід спиратися на доказову базу переваг окремих препаратів стосовно захисту найбільш уразливих органів-мішеней.
Так, в одному з досліджень у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) і цукровий діабет (ЦД) 2 типу олмесартан (Кардосал) зменшував виразність альбумінурії та співвідношення альбумін/креатинін у сечі додатково на 28,4% після переходу з прийому інших БРА, що вказує на його вищу ефективність як засобу нефропротекції у своєму класі (H. Ikeda et al. Diabetes Res. Clin. Pract. 2009 Jan; 83 (1): 117-8).
Дослідження CHAOS у пацієнтів з АГ і виразною гіпертрофією міокарда після оперативних втручань продемонструвало, що олмесартан більшою мірою, ніж азилсартан, знижував рівні ангіотензину ІІ та альдостерону, що відобразилося в стабільнішому антигіпертензивному ефекті. На відміну від азилсартану, олмесартан викликав зворотний розвиток гіпертрофії міокарда (A. Sezai et al. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016).
Вважається, що вища ефективність олмесартану зумовлена наявністю в структурі його молекули двох активних центрів, здатних зв’язуватися з рецепторами ангіотензину II, на відміну від інших сартанів, які мають лише один активний центр. Однак ефекти олмесартану пов’язують не лише з блокадою рецепторів до ангіотензину II, а й з активацією альтернативної гілки РАС, яка чинить протилежні фізіологічні ефекти – вазодилатацію, пригнічення синтезу альдостерону, проліферації та фіброзу. Ця система-«антипод» представлена АПФ 2 типу, ангіотензином-(1-7) і рецепторами MAS.
Показано, що олмесартан здатний підвищувати плазмові рівні ангіотензину-(1-7) та АПФ 2 типу в сечі та міокарді, що, ймовірно, зумовлює його унікальні нефропротективні й кардіопротективні властивості (M. Iwai et al. Hypertension Research, 2009; M. Furuhashi et al. Am. J. Hypertens. 2014).
У деяких дослідженнях продемонстровано переваги олмесартану в зниженні рівня АТ і досягненні цільових значень порівняно з іншими БРА (рис. 2).
Рис. 2. Кардосал у режимі монотерапії достовірно перевершує інші сартани за величиною знаження рівня АТ, за даними дослідження в реальній амбулаторній практиці (C. Venkata et al. J. Clin. Hypertens. 2011)
Натомість при переведенні пацієнтів з олмесартану на прийом інших БРА спостерігали погіршення контролю АТ. За даними J. Saseen Joseph і співавт. (J. Clin. Hypertens. 2013), кожен п’ятий пацієнт після переведення з олмесартану на валсартан, лозартан або ірбесартан втрачав контроль над АТ.
Щодо порівняння з іншими блокаторами РАС, то в дослідженні ESPORT за участю понад 1000 пацієнтів з АГ похилого віку ефективний контроль АТ досягався в 53% випадків на терапії олмесартаном проти 46% на терапії раміприлом (E. Malacco et al. J. Hypertension, 2010). Комбінація олмесартану з амлодипіном також виявилася ефективнішою щодо досягнення цільового рівня АТ у пацієнтів із ЦД 2 типу порівняно з комбінацією інгібітора АПФ з амлодипіном (J. Redon et al. J. Hypertension, 2016).
Професор Н.Ю. Осовська також звернула увагу на здатність олмесартану знижувати активність біомаркерів запалення та темпи прогресування атеросклерозу. Так, за даними дослідження OLIVUS за участю хворих на стабільну ІХС, які перенесли коронарну ангіопластику, в результаті терапії олмесартаном (додатково до базисної) протягом 14 міс достовірно зменшувалися об’єми атером, оцінювані за допомогою внутрішньосудинної ультрасонографії, знижувався рівень С-реактивного білка. Це супроводжувалося істотним зниженням частоти серцево-судинних подій і смертності. У цьому дослідженні лише прийом статинів та олмесартану впливав на виживання хворих (A. Hirohata et al. Atherosclerosis, 2012).
Отже, олмесартан (Кардосал) претендує на роль лідера в класі БРА не лише за виразністю антигіпертензивної дії, а й завдяки унікальному поєднанню органопротективних ефектів.
Кілька доповідей були присвячені ролі порушень метаболізму сечової кислоти (СК) у прогресуванні кардіоренального континууму. Професор кафедри терапії та ревматології НМАПО ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Неоніла Михайлівна Шуба докладно розглянула механізми впливу гіперурикемії на перебіг серцево-судинної та супутньої патології. Парадокс СК полягає в тому, що за фізіологічних умов ця молекула відіграє в організмі роль антиоксиданту, проте в разі порушення пуринового обміну здатна ініціювати оксидантний стрес, ендотеліальну дисфункцію, запалення й вазоспазм. Тому рівень СК у крові в наш час розглядають, з одного боку, як додатковий біомаркер серцево-судинного ризику, а з іншого – як одну з терапевтичних цілей при лікуванні та профілактиці ССЗ.
За останнє десятиліття в епідеміологічних та експериментальних дослідженнях доведено значну роль СК як незалежного фактора ризику кардіоваскулярної та ниркової патології, особливо в пацієнтів із ЦД 2 типу та АГ. Із гіперурикемією асоціюються такі стани й захворювання, як АГ і передгіпертензія, метаболічний синдром, обструктивне апное уві сні, захворювання коронарних, сонних і периферійних артерій, інсульт і судинна деменція, захворювання нирок тощо. Більшість досліджень, хоча й не всі, показали зв’язок між асимптомною гіперурикемією, загальною та серцево-судинною смертністю.
З огляду на це постає запитання: чи можна запобігти серцево-судинним ускладненням, знизивши рівень СК? Доказових даних на користь такого превентивного підходу поки що недостатньо. У низці досліджень було продемонстровано прямий зв’язок між нормалізацією рівня СК і покращенням ендотеліальної функції в різних категорій пацієнтів – із ЦД, АГ, СН, хронічною хворобою нирок (ХХН), а також асимптомною гіперурикемією. За результатами дослідження EXACT-HF (2015) встановлено, що контроль гіперурикемії в пацієнтів із СН асоціювався зі зниженням частоти госпіталізацій на 25%.
Рівень СК також можна знизити шляхом коригування дієти, застосування лікарських засобів, які гальмують синтез СК (алопуринол, фебуксостат) і сприяють її виведенню (пробенецид, бензбромарон) та інших препаратів, які знижують рівень уратів (наприклад, статини, антагоністи кальцію, лозартан).
Особливості метаболізму пуринів у нормі та при патології мають значення під час вибору медикаментозної терапії. Ключовим ферментом синтезу СК є ксантиноксидоредуктаза. Він існує у двох взаємозамінних формах – конституційній відновленій (ксантиндегідрогеназа – КДГ) та окисленій (ксантиноксидаза). Остання активується в умовах окислювального стресу та завдяки використанню кисню в реакціях синтезу СК продукує вільні радикали. Алопуринол – основний препарат для патогенетичного лікування подагри, який застосовували тривалий час, пригнічує лише відновлену форму КДГ. Новий непуриновий препарат фебуксостат (Аденурік) пригнічує обидві ізоформи ферменту, завдяки чому досягається більш значне зниження рівня СК. Окрім того, фебуксостат вигідно відрізняється від алопуринолу відсутністю потреби в корекції дози в пацієнтів похилого віку, у хворих із порушенням функції печінки та нирок.
Дослідження ІІІ фази FACT і APEX довели, що фебуксостат ефективно знижує рівні СК у пацієнтів із подагрою незалежно від вихідних значень і навіть при початковій концентрації >600 ммоль/л. За 6 міс цільового рівня <360 мкмоль/л було досягнуто в 48 та 65% пацієнтів на дозах фебуксостату 80 і 120 мг відповідно, порівняно з 22% пацієнтів на терапії алопуринолом (рис. 3).
Рис. 3. Співвідношеня пацієнтів із рівнем СК <360 мкмоль/л при трьох останніх контрольних вимірюваннях, за даними дослідження APEX
Незважаючи на те що не всі експертні товариства підтримують ідею призначення уратознижувальних препаратів пацієнтам без клінічно маніфестної подагри, цей напрям профілактики розвитку ССЗ вважається доволі перспективним.
Керівник відділу еферентних технологій ДУ «Інститут нефрології НАМН України», доктор медичних наук, професор Ірина Олексіївна Дудар висвітлила проблему гіперурикемії з точки зору нефролога. Нормальний рівень СК у плазмі крові людини має залишатися в межах 240-360 мкмоль/л (4-6 мг/дл), а гіперурикемією вважається рівень СК >360 мкмоль/л. Високі рівні СК нефрологи асоціюють із ХХН, гострим ураженням нирок (гостра уратна нефропатія) та уратним нефролітіазом.
ХХН будь-якої етіології супроводжується порушенням виведення СК з організму, тому може бути причиною гіперурикемії. З іншого боку, згідно з даними досліджень гіперурикемія є незалежним предиктором розвитку та прогресування ХХН. Уміст СК достовірно корелює з підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові, стадією ХХН, визначеною за ступенем зниження швидкості клубочкової фільтрації, а також із протеїнурією.
Гостра уратна нефропатія виникає при низькому значенні рН сечі й концентрації СК у крові >893 мкмоль/л (15 мг/дл). Ці умови можуть створюватися при дегідратації, в онкологічних хворих (синдром лізису пухлини), при синдромі Леша-Ніхана (спадкова недостатність ферментів, які метаболізують СК). Мікрокристали уратів, які утворюються при цьому стані, пошкоджують ниркові канальці, спричиняючи їх обструкцію, що зрештою призводить до гострої ниркової недостатності. Регідратація й терапія, спрямована на залуження сечі, зумовлюють зворотний розвиток нефропатії.
Хронічна уратна нефропатія виникає набагато частіше. Пошкодження ниркових канальців уратами спричиняє запальну реакцію, приєднуються фіброз, гломерулосклероз, проте специфічної гістологічної картини для цього стану немає, тому причина ХХН часто залишається неідентифікованою.
Нещодавно в ході дослідження чоловіків з уперше виявленою подагрою та без сечокам’яної хвороби в анамнезі було встановлено пороговий рівень СК, який може стати надійним предиктором каменеутворення в нирках. Рівень СК 10 мг/дл дає змогу прогнозувати наявність нефролітіазу за даними ультразвукового дослідження у 87% пацієнтів. Основними підходами до немедикаментозної корекції гіперурикемії є нормалізація маси тіла, збалансоване харчування, регулярні фізичні навантаження, відмова від куріння та алкоголю, достатній питний режим (30 мл на кг маси тіла на день).
Медикаментозна уратознижувальна терапія необхідна в разі, якщо:
• рівень СК крові >600 мкмоль/л у пацієнтів із ХХН будь-якої етіології;
• наявні подагричні тофуси незалежно від рівня СК;
• наявні подагра та ХХН;
• розвинулася гостра уратна нефропатія;
• виявлено подагричну нефропатію.
Лікар-дієтолог ДУ «Інститут cерця МОЗ України», кандидат медичних наук Наталія Олександрівна Суслова акцентувала увагу присутніх на основних принципах нутритивної корекції в пацієнтів із гіперурикемією. Дієтичні рекомендації спрямовані, з одного боку, на обмеження надходження пуринів, з яких в організмі утворюється надлишок СК, а з іншого – на збагачення раціону продуктами з протизапальними та антиоксидантними властивостями. З раціону слід виключити м’ясні субпродукти (мізки, печінка, нирки), арахіс, інжир, дріжджі, шоколад і какао, обмежити вживання м’яса, риби, морепродуктів і бобових. Обов’язковою умовою є відмова від алкоголю, в тому числі пива. Рекомендовані молочні продукти, яйця, хліб, крупи, більшість овочів і фруктів, горіхи та соя.
Відомо, що компонент зеленого чаю епігалокатехін-3-галат має протизапальні властивості й наразі вивчається як потенційна молекула для лікування подагри. Можливий зв’язок між споживанням кави та розвитком подагри не підтвердився. Натомість у дослідженні 2007 року за участю 46 тис. чоловіків було встановлено, що в тих із них, хто випивав по 4-5 чашок кави на день, ризик розвитку цього захворювання був на 40% нижчим, аніж у тих, хто взагалі не вживав кави.
Протизапальні й антиоксидантні властивості дослідники виявили й у куркуміну. Деякі активні сполуки часнику також діють як потужні антиоксиданти, регулятори метаболізму ліпопротеїнів, активатори фібринолізу й інгібітори агрегації тромбоцитів. Наразі тривають дослідження зі встановлення оптимальної дози часнику для профілактики ССЗ.
Отже, гіперурикемія – це не лише причина розвитку подагри, а й визнаний фактор ризику ССЗ і захворювань нирок, який, можливо, слід внести до використовуваних систем оцінювання загального ризику. Разом із тим це порушення обміну речовин, яке можна успішно лікувати за допомогою дієти та метаболічної терапії.
Підготував Дмитро Молчанов
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (55) грудень 2017 р.