5 лютого, 2018
Нове в застосуванні торасеміду в лікуванні гострої та хронічної серцевої недостатності
Торасемід – сучасний петльовий діуретик, головними сферами застосування якого є артеріальна гіпертензія та серцева недостатність (СН). Порівняно з іншими препаратами групи, зокрема з фуросемідом, торасемід має важливі фармакокінетичні та фармакодинамічні переваги (краща біодступність, триваліша дія, антиальдостероновий та антифібротичний ефекти тощо). У багатьох дослідженнях було продемонстровано, що призначення торасеміду замість фуросеміду може підвищувати виживаність і зменшувати потребу в госпіталізації в пацієнтів із СН. Нещодавно були опубліковані нові дані щодо застосування торасеміду в пацієнтів з гострою та хронічною СН.
Торасемід vs фуросемід у пацієнтів з гострою СН
ASCEND-HF – подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, що проводилось у 2007-2010 рр. у 398 клінічних центрах 30 країн. У ньому оцінювали ефективність і безпеку несеритиду (рекомбінантного мозкового натрійуретичного пептиду) на додачу до стандартного лікування в понад 7 тис. пацієнтів із гострою СН. Згідно з рекомендаціями всім пацієнтам під час виписки призначали діуретичну терапію, в переважній більшості випадків – торасемід або фуросемід.
У новому аналізі, метою якого було порівняти ці препарати, первинною кінцевою точкою стала загальна смертність + госпіталізації з приводу погіршення СН протягом 30 днів після виписки; вторинні кінцеві точки включали 30-денну загальну смертність, 30-денну частоту госпіталізації та 180-денну загальну смертність після виписки. Крім того, автори намагались ідентифікувати клінічні фактори, що впливали на вибір діуретика (торасеміду чи фуросеміду) під час виписки.
З-поміж учасників дослідження ASCEND-HF (n=7141) інформація щодо діуретика, призначеного під час виписки, була наявна в 6398 пацієнтів. В одномірному аналізі торасемід і фуросемід забезпечували подібні результати щодо смертності та повторної госпіталізації через 30 та 180 днів. Натомість у багатомірному аналізі, який враховував супутні фактори, торасемід порівняно з фуросемідом асоціювався з нижчими показниками 30-денної загальної смертності + госпіталізації (відносний ризик – ВР – 0,89), 30-денної смертності (ВР 0,89), 30-денної повторної госпіталізації (ВР 0,87) та 180-денної смертності (ВР 0,86), хоча різниця за цими показниками й не досягла статистичної значущості.
Важливо, що в пацієнтів, яким замість фуросеміду призначали торасемід, зазвичай мав місце більш тяжкий перебіг захворювання. Так, використання торасеміду достовірно корелювало з вищим рівнем азоту сечовини в крові, нижчим систолічним артеріальним тиском і набуханням яремних вен. Надання переваги торасеміду в таких хворих може пояснюватися його підвищеною біоступністю, більш тривалим періодом напіввиведення (особливо за наявності ниркової дисфункції), а також стабільною абсорбцією при пероральному прийомі.
На думку авторів, головний результат проведеного аналізу полягає в тому, що в групі торасеміду, незважаючи на більшу тяжкість захворювання, відзначалися такі ж показники смертності та госпіталізації, як і в групі фуросеміду. Після поправки на супутні фактори застосування торасеміду асоціювалося з тенденцією до зниження 30- та 180-денної частоти подій.
Рис. 1. Одномірний (А) та багатомірний (Б) аналіз загальної смертності (протягом 180 днів)
у дослідженні ASCEND-HF залежно від застосованого діуретика
Як видно з рисунку 1, криві виживання почали розходитись досить пізно, приблизно через 90 днів після виписки. Як зазначають дослідники, це може пояснюватися тим, що в пацієнтів із тяжкою гострою СН, які померли протягом цього періоду, корисний вплив торасеміду на фіброз не встиг проявитися. Натомість пацієнти, які пережили цей вразливий період та приймали торасемід упродовж тривалішого часового проміжку, можуть отримувати користь від антифібротичних ефектів препарату.
Довготривалі переваги торасеміду в пацієнтів з хронічною СН
У серпні минулого року на конгресі Європейського товариства кардіології (ESC) вчені з Медичного університету Варшави (Польща) представили результати дослідження, метою якого було порівняти вплив торасеміду та фуросеміду на віддалені результати і зміну функціонального класу СН за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) у пацієнтів з СН (Ozieranski K. et al., 2017). Загалом у дослідження включили 1440 пацієнтів з польської частини двох реєстрів ESC – Pilot та Long-Term. Пацієнтів, які отримували торасемід або фуросемід, порівнювали за допомогою псевдорандомізації – ефективного статистичного методу усунення впливу супутніх факторів, які можуть спотворювати результати обсерваційних досліджень при порівнянні груп спостереження. Дозу фуросеміду 40 мг вважали еквівалентною дозі торасеміду 10 мг. Первинною кінцевою точкою була загальна смертність після 12 міс спостереження, вторинною – загальна смертність + госпіталізація упродовж зазначеного періоду.
Застосування торасеміду асоціювалося зі статистично значущим зниженням загальної смертності та госпіталізації на 24% (26,4 vs 34,7%; р=0,04) і тенденцією до зниження загальної смертності (9,8 vs 14,1%; р=0,13) (рис. 2).
Рис. 2. Криві Каплана-Мейера для первинної (А) та вторинної (Б) кінцевих точок
Найбільш істотне зниження загальної смертності при лікуванні торасемідом спостерігалось у пацієнтів віком <65 років та у хворих із дилатаційною кардіоміопатією. На початку дослідження групи торасеміду та фуросеміду не відрізнялися за функціональним класом NYHA; після 12 міс лікування середній клас NYHA був значно нижчим (p=0,04) у пацієнтів, які отримували торасемід. Крім того, протягом спостереження застосування торасеміду асоціювалось із нижчим ризиком (12,9 vs 20,0%; р=0,03) погіршення СН на ≥1 клас NYHA (рис. 3). Комбіноване лікування обома діуретиками відзначалося найвищою частотою первинної (23,8%) та вторинної (59,2%) кінцевих точок.
Рис. 3. Зміна функціонального класу СН за класифікацією NYHA
після 12 міс спостереження у відповідній когорті пацієнтів
Отже, проведене дослідження підтвердило переваги торасеміду над фуросемідом стосовно впливу на функціональний клас NYHA, довгострокове виживання і частоту госпіталізацій, особливо в пацієнтів віком до 65 років та у хворих із дилатаційною кардіоміопатією.
* * *
На сьогодні отримані експериментальні та клінічні дані, які можуть пояснювати кращі результати застосування торасеміду порівняно з використанням фуросеміду в пацієнтів із гострою на хронічною СН. У низці досліджень продемонстровано, що торасемід зменшує продукцію альдостерону, фіброз міокарда (доведено виключно для негайної форми вивільнення (IR) торасеміду), симпатичну активацію та ремоделювання шлуночків, натомість фуросемід не має цих ефектів. Оскільки блокада альдостерону є важливою терапевтичною ціллю при СН зі зниженою фракцією викиду, антиальдостеронова дія торасеміду є надзвичайно важливою. У пацієнтів із хронічною СН торасемід IR, але не фуросемід, зменшує фіброз міокарда завдяки пригніченню синтезу та полімеризації колагену. Важливо, що торасемід не блокує рецептори альдостерону, це дозволяє використовувати його разом з антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів (спіронолактоном або еплереноном). Порівняно з фуросемідом торасемід меншою мірою активує ангіотензин-альдостеронову систему, покращує наповнення лівого шлуночка та зменшує його гіпертрофію, знижує рівні натрійуретичного пептиду. Додатковими перевагами торасеміду над фуросемідом є зменшення втрати калію із сечею, що знижує ризик аритмій і покращує комлаєнс завдяки меншій частоті застосування, а також нижча кількість ургентних позивів до сечовипускання.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко