17 лютого, 2018
Дисфункция щитовидной железы и система гемостаза
Щитовидная железа (ЩЖ) – железа внутренней секреции, расположенная на передней поверхности шеи и продуцирующая гормоны трийодтиронин (Т3) и тетрайодтиронин (Т4).
Регуляция синтеза и секреции гормонов ЩЖ осуществляется через гипоталамо-гипофизарную систему. Гипоталамус секретирует тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), который стимулирует выделение гипофизом тиреотропного гормона (TТГ).
Между гипоталамусом, гипофизом и ЩЖ существует обратная связь. При избытке тиреоидных гормонов тиреотропная функция гипофиза снижается, а при их дефиците – повышается. Синтезированные тиреоидные гормоны хранятся в связанном с тиреоглобулином (ТГ) состоянии в просвете фолликулов. При снижении концентрации тиреоидных гормонов под действием протеолитических ферментов (протеазы лизосом) происходит гидролиз ТГ и высвобождение Т3 и Т4. Эти гормоны поступают в кровь и связываются с транспортными белками – глобулином и альбумином. В крови в свободном состоянии (не соединены с белками) находятся только 0,04% Т4 и 0,4% Т3, что достаточно для обеспечения их биологического действия. В периферических тканях Т4 конвертируется в Т3, который в 4-6 раз активнее Т4. Т4 является прогормоном или транспортной формой, а Т3 – основной формой. Гормоны ЩЖ связываются с ядерными рецепторами (рецепторами тиреоидных гормонов – РТГ). При связывании T3 или Т4 с РТГ (Т3 имеет в 10 раз большую аффинность к РТГ по сравнению с Т4) они либо активируют, либо подавляют транскрипцию гена (рис. 1). Гормоны ЩЖ влияют на метаболизм посредством воздействия на углеводный, белковый и липидный обмен, активность Na+/K+-каналов и термогенез.
Заболевания ЩЖ относятся к наиболее распространенным эндокринным нарушениям. В последние годы отмечается значительное увеличение частоты тиреоидной патологии, что связано с ухудшением экологической обстановки, недостаточным поступлением йода с пищей, повышением распространенности аутоиммунных заболеваний. В результате этого возникает патология ЩЖ с различными нарушениями ее функции: гипотиреозом и гипертиреозом.
Тиреоидные гормоны и система гемостаза
При участии гормонов ЩЖ происходит регуляция синтеза большинства белков (факторов свертывания), участвующих в процессе коагуляции. Нарушения гемостаза наблюдаются на всех его этапах у больных с патологией ЩЖ. Впервые связь между заболеванием ЩЖ и венозным тромбозом была описана Н. Kaliebe в 1913 г. [1], который наблюдал пациента с болезнью Грейвса и церебральным венозным тромбозом. Ученым был сделан вывод о том, что существует связь между этими заболеваниями. Последующие работы подтвердили влияние гормонов ЩЖ на коагуляционную систему [2-6].
Гипертиреоз и система гемостаза
Гипертиреоз – это клинический синдром, вызванный повышенным содержанием в крови тиреоидных гормонов, что обусловлено избыточной их продукцией (болезнь Грейвса, рак ЩЖ, аденома гипофиза). Он характеризуется тремором, эмоциональной неуравновешенностью, непереносимостью тепла, синусовой тахикардией, увеличением сердечного выброса, гипертензией, повышенным аппетитом и потерей веса.
Гипертиреоз и избыток гормонов ЩЖ связаны с гиперкоагуляционным состоянием. Это подтверждает гипотезу о том, что гипертиреоз может служить фактором риска венозной тромбоэмболии [7, 8]. Пациенты с данной патологией проявляют тенденцию к развитию тромбоэмболических осложнений [9, 10].
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (первичный)
Тромбоциты
У пациентов с гипертиреозом наблюдаются изменения количества тромбоцитов и их функциональных свойств [11]. Обнаружена связь между гипертиреозом и аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой [12, 13]. I. Cordiano и соавт. показали, что 80% пациентов с гипертиреозом и тромбоцитопенией имели тромбоцитарные антитела [14].
Эндотелий
Эндотелий представляет собой метаболически активную ткань, синтезирующую различные биологически активные вещества. У пациентов с гипертиреозом имеет место повышение уровня растворимых адгезивных молекул ICAM-1, VCAM-1, E-, L-, P-селектинов и других эндотелиальных молекул, таких как эндотелин-1, тромбомодулин [15]. В физиологических условиях образование и выделение атромбогенных веществ преобладают над тромбогенными. Это является обязательным условием тромборезистентности сосудов. Изменение тиреоидной функции приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушениям в системе коагуляции.
Коагуляционный гемостаз (вторичный)
Е. Loeliger и соавт. показали, что при гипертиреозе увеличивается активность факторов II, VII и X [16], а J. Rogers и соавт. [17] отметили повышение FVIII: C, vWF: Ag и vWF: RСo, которые нормализовались после лечения тиамазолом. Недавно С. Erem предоставил данные о повышении уровня фактора X у пациентов с гипертиреозом [18]. Наблюдалось также увеличение содержания фактора фон Виллебранда в 80% случаев у пациентов с гипертиреозом, что может быть связано с повреждением эндотелия или эндотелиальной дисфункцией.
Фибринолиз
При гипертиреозе увеличиваются уровни фибриногена, антитромбина III, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и происходит снижение содержания тканевого ингибитора активатора плазминогена (t-PAI), что свидетельствует о снижении фибринолитической активности [19, 20]. Значения протеина С и плазмин-антиплазминового комплекса были ниже, чем при гипотиреозе. Существует значительная корреляция между увеличенным уровнем гормонов ЩЖ и D-димером, который является биохимическим маркером тромбоза [21]. Уровень D-димера статистически достоверно выше у пациентов с гипертиреозом по сравнению со здоровыми людьми [22, 23].
Изменения коагуляционных параметров при гипертиреозе перечислены в таблице 1.
Таким образом, увеличение концентрации тиреоидных гормонов в крови вызывает протромботический и антифибринолитический эффекты. Это проявляется как изменениями лабораторных показателей, так и клинически значимыми расстройствами коагуляции.
Гипотиреоз и система гемостаза
Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный длительным стойким дефицитом гормонов ЩЖ в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. В настоящее время выделяют:
- первичный гипотиреоз (врожденный и приобретенный), вызванный отсутствием ЩЖ или врожденным нарушением синтеза тиреоидных гормонов;
- вторичный, сопряженный с недостаточной продукцией ТТГ гипофизом;
- третичный, возникающий при поражении гипоталамуса и снижении продукции ТРГ.
Пациенты с гипотиреозом имеют склонность к кровотечениям [24]. Часто наблюдаются умеренные кровотечения из слизистых оболочек (носовое кровотечение, меноррагии), что в основном связано с приобретенным синдромом фон Виллебранда (тип 1), который регистрируется с частотой 2-5% [25].
Симптомы кровотечений, ассоциированных с гипотиреозом, представлены в таблице 2.
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (первичный)
Тромбоциты
Количество тромбоцитов при гипотиреозе уменьшается [26], а также снижается их способность к агрегации и агглютинации [27, 28].
Эндотелий
Значения маркеров сосудистого повреждения могут быть в пределах нормы [29].
Коагуляционный гемостаз (вторичный)
Гипотиреоз связан с уменьшением активности факторов VIII, IX, XI, антигена фактора Виллебранда VWF: Ag и VWF: RСo [30].
Фибринолиз
При гипотиреозе отмечается увеличение уровня плазминогена и снижение концентрации PAI-1 [31].
Изменения коагуляционных параметров при гипертиреозе продемонстрированы в таблице 3.
Механизм развития гипокоагуляции при субклиническом гипотиреозе показан на рисунке 2.
Для пациентов с гипотиреозом рекомендуется использовать следующие методы лабораторной диагностики (табл. 4).
Выводы
- Нарушения в системе гемостаза напрямую связаны с действием тиреоидных гормонов на синтез/высвобождение различных факторов свертывания.
- У пациентов с гипертиреозом формируется гиперкоагуляционное состояние, которое проявляется тромбоцитопенией, увеличением уровней факторов II, VII, VIII, X, фактора фон Виллебранда, фибриногена, D-димера, PAI-1. Эти пациенты подвергаются риску тромбоэмболических осложнений.
- Для пациентов с гипотиреозом свойственно нарушение системы гемостаза с формированием приобретенного синдрома фон Виллебранда. Характерно проявление кровоточивости, снижение функциональной способности тромбоцитов, уменьшение активности факторов VII, VIII, IX, X, XII, фактора фон Виллебранда, PAI-1.
- При нарушении функции ЩЖ рекомендуется оценить следующие лабораторные показатели: количество тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, время кровотечения, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, фибриноген, факторы свертывания, фактор фон Виллебранда.
- Коррекция содержания тиреоидных гормонов сопровождается восстановлением гемостатического баланса.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (423), січень 2018 р.