26 лютого, 2018

Комплексні засоби на основі кальцію, вітаміну D та мікроелементів (Кальцемін) у профілактиці та лікуванні остеопорозу

Остеопороз (ОП) – це хвороба, що характеризується зниженням маси кісткової тканини та порушенням мікроархітектури кістки, які призводять до зростання ризику переломів (Kanis J. A. et al., 1994).
ОП є важливою загальносвітовою проблемою сучасності у зв’язку зі зростанням розповсюдженості цього стану, а також значним медичним, соціальним та фінансовим навантаженням на пацієнта та суспільство в цілому (Cauely J. A., 2013; Rossini M. et al., 2016; World Health Organization, 2007).
ОП – одна з головних причин інвалідності, погіршення якості життя та передчасної смерті осіб похилого віку (Лила А. М., 2007). Ця проблема набуває особливої актуальності з огляду на світову демографічну ситуацію, зокрема глобальне старіння популяції (König D. et al., 2018).

Етіологічними чинниками ОП є нестача фізичного навантаження, неповноцінне харчування, фонові захворювання (ендокринні, гематологічні, гастроентерологічні), вживання певних ліків (глюкокортикоїди) у сполученні з впливом деяких немодифікованих факторів (вік, жіноча стать, спадковість). Адекватна профілактика та лікування ОП є важливими цілями підтримки особистого та громадського здоров’я, оскільки головні негативні наслідки патології – остеопоротичні переломи – супроводжуються хронічним болем, обмеженням рухових можливостей, інвалідизацією, зростанням смертності (König D. et al., 2018; Sambrook P., Cooper C., 2006). Летальність унаслідок ускладнень остеопоротичних переломів у популяції жінок європеоїдної раси віком >50 років становить 2,8%, що відповідає показнику летальних випадків від раку молочної залози (Татарчук Т. Ф., Ефименко О. А., 2013). За оцінками експертів, у кожної третьої жінки та кожного п’ятого чоловіка у світі віком >50 років реєструвався перелом кістки, пов’язаний з ОП (Hernlund E. et al., 2013). О. М. Лесняк та Л. І. Беневоленська (2010) зауважують, що тільки в Росії кожні 5 хвилин фіксується перелом проксимального відділу стегнової кістки.

На сьогодні існує велика кількість терапевтичних підходів до запобігання та лікування ОП, до яких належать як нефармакологічні, так і фармакологічні методи. Після встановлення діагнозу остеопенії/ОП слід змінити спосіб життя, збільшивши фізичну активність, додавши до раціону харчування продукти, багаті на кальцій, знизивши вживання алкоголю, нікотину та міцних кофеїновмісних напоїв. Оскільки основним ускладненням ОП є переломи, важливу роль у профілактиці несприятливих наслідків цього патологічного стану відіграють заходи щодо запобігання падінням: відміна чи оптимізація дози снодійних, седативних та психотропних препаратів; корекція зору; лікування коморбідних захворювань. При високому ризику переломів шийки стегнової кістки, які становлять близько 20% усіх остеопоротичних переломів, варто розглянути використання спеціальних протекторів стегна (Strom O. et al., 2011; Johnell O., Kanis J. A., 2006; Лила А. М., 2007).

Описані вище заходи здатні запобігти подальшій втраті мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ). Проте вони не спроможні збільшити уже знижену МЩКТ, що обумовлює потребу в застосуванні ефективного лікарського засобу для підтримування цього показника на належному рівні. Патогенетична терапія ОП передбачає вживання медикаментів, що сповільнюють резорбцію кістки (біфосфонати, кальцитоніни, селективні модулятори естрогенових рецепторів); засобів, які посилюють остеогенез (паратиреоїдний гормон, фториди, анаболічні стероїди, андрогени); препаратів, що характеризуються багатогранною метаболічною дією на кісткову тканину (солі кальцію, вітамін D тощо) (Зоткин Е. Г., Косульникова Е. Н., 2007).

Кальцемін («Байєр Консьюмер Кер АГ», США/Швейцарія) належить до третього покоління препаратів для нутрієнтної корекції кісткового метаболізму, оскільки є засобом на основі солей кальцію та вітаміну D з мікроелементами (марганець, мідь, цинк, бор). Вищеперераховані мікроелементи мають високу власну біодоступність, а також сприяють покращенню засвоєння кальцію. На відміну від Кальцеміну засоби першого покоління є простими солями кальцію та їх комбінаціями (глюконат кальцію, карбонат кальцію, цитрат кальцію і т. д.), а другого – сполученням солей кальцію та вітаміну D₃ (Громова О. А. и соавт., 2014).

Одна таблетка Кальцеміну Адванс містить 500 мг кальцію у вигляді цитрату та карбонату, 200 МО вітаміну D₃, 40 мг магнію, 7,5 мг цинку, 1 мг міді, 1,8 мг марганцю, 250 мкг бору. Склад Кальцеміну Сільвер відрізняється вмістом вітаміну D₃ (400 МО).

Слід наголосити, що цитрат кальцію характеризується винятковими ефективністю та безпечністю у зв’язку зі 100% розчинністю у воді, засвоєнням незалежно від вживання їжі чи кислотності шлункового соку, а також завдяки власним корисним властивостям цитрат-аніону, зокрема його участі в циклі Кребса та зниженні ризику утворення ниркових каменів оксалатної природи (Торшин И. Ю., Громова О. А., 2012). Ступінь засвоєння цитрату кальцію становить 44%, що є досить високим показником. Це робить цитратну форму оптимальним для застосування видом кальцієвмісних препаратів (Доброхотова Ю. Э., 2017).

Показання до застосування Кальцеміну включають профілактику ОП та остеохондрозу, усунення дефіциту кальцію під час вагітності та лактації, нормалізацію засвоєння кальцію в період активного росту дітей та підлітків, прискорення загоювання переломів та запобігання їм, профілактику захворювань зубів та пародонту. Кальцемін може також призначатися як додатковий засіб у випадку тривалого застосування гормональних препаратів (профілактика глюкокортикоїдного ОП), протисудомних медикаментів.

Вживання кальцію є одним з основних факторів, що впливають на утворення кістки в дітей та підлітків, а також на подальше збереження сталої кісткової маси в дорослих. Кальцій становить 30-35% загальної маси кістки і відіграє важливу роль у її міцності. Найбільш активно цей елемент накопичується в підлітковому віці, у період активного росту, коли маса скелета збільшується приблизно на 409 г/рік у хлопців та 325 г/рік у дівчат (Bailey D. A. et al., 1999). Пікова маса кісткової тканини, що досягається в цей час, є важливим предиктором подальшого стану кісткової системи: її збільшення на 10% удвічі зменшує ризик остеопоротичних переломів у дорослому житті (Cummings S. R. et al., 1993). Це обґрунтовує важливість контролю надходження кальцію, вітаміну D та нутрієнтів із синергічними властивостями в організм дитини/підлітка, а в разі потреби – призначення відповідних дієтичних добавок.

Кальцій міститься в багатьох харчових продуктах (молоко та молочні продукти, яйця, риба, зелені овочі, горіхи). Рекомендована кількість вживання кальцію для дітей віком <3 років становить 700 мг/добу, для дітей 4-10 років – 1000 мг/добу, 10-13 років – 1300 мг/добу, для підлітків 13-16 років – 1300 мг/добу, для дорослих 17-70 років – 1000 мг/добу, для дорослих >70 років – 1200 мг/добу, для вагітних та жінок під час лактації – 1200-1300 мг/добу, для жінок у постменопаузальному періоді – 1000-1500 мг/добу незалежно від наявності факторів ризику ОП та стану кісток. Однак для отримання 1000 мг кальцію з їжею слід вжити 1 л молока, 200 г твердого сиру чи 300 г домашнього сиру, що не завжди можливо. Крім того, вживання такої кількості молочних продуктів щоденно може супроводжуватися надходженням занадто великої кількості холестерину та інших жирів (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board, 2010; Boonen S. et al., 2006; Body J. et al., 2010).

Загалом кажучи, недостатньо якісне та неповноцінне харчування призводить до того, що більшість людей з їжею не отримує навіть половини денної норми кальцію. Дані епідеміологічних досліджень свідчать, що в більшості дорослого населення щоденний дефіцит цього мікроелемента становить не менше 500 мг, що обумовлює потребу в призначенні кальцієвмісних фармакопрепаратів, особливо за наявності симптомів ОП/остеопенії (Доброхотова Ю. Э., 2017).

Екзогенне надходження кальцію в дозі ≥1000 мг/добу сприяє сповільненню втрати кісткової маси. Метааналіз 17 рандомізованих досліджень за участю 52 625 пацієнтів показав, що застосування препаратів кальцію у вигляді монотерапії чи в поєднанні з вітаміном D зумовлювало зниження ризику всіх видів переломів на 12% (співвідношення ризиків 0,88; 95% довірчий інтервал 0,83-0,95; p=0,0004). При аналізі 23 досліджень (n=41 419) було встановлено, що подібне лікування асоціюється зі сповільненням втрати кісткової маси, визначеним за щільністю стегнової кістки та хребців. Автори цих метааналізів відзначили важливість комплаєнсу для більш ефективної профілактики, оскільки при суворому дотриманні режиму терапії зниження ризику переломів було ще більш вираженим і становило 24% (Tang B. M. et al., 2007).

Підвищення рівня позаклітинного кальцію стимулює зростання кількості остеобластів, одночасно пригнічуючи утворення остеокластів, що призводить до зростання кісткової маси. Крім того, збільшена концентрація іонів кальцію посилює експресію генів білків морфогенезу кісток (Nakade O. et al., 2001; Tada H. et al., 2010). Метааналіз 106 рандомізованих клінічних досліджень, проведений A. Cranney та співавт. (2007), демонструє, що ефекти кальцію та вітаміну D практично неможливо відокремити, оскільки в більшості випробувань застосовувалася ця комбінація речовин. Сполучення кальцію з вітаміном D збільшує МЩКТ та знижує ризик переломів кісток на тлі відсутності значущих побічних ефектів.

Повноцінну аліментарну корекцію дефіциту вітаміну D забезпечити украй складно, оскільки основними джерелами його є жирна риба (оселедець, скумбрія, лосось), риб’ячий жир та печінка (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board, 2010; Dawson-Hughes B. et al., 2010). У зв’язку з цим у разі потреби рекомендується застосовувати активні метаболіти цього вітаміну, а саме холекальциферол (D₃) та ергокальциферол (D₂) – для профілактики, тільки холекальциферол – для лікування (Доброхотова Ю. Э., 2017; Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 2016).

Кальцій та вітамін D є основними учасниками укріплення та відновлення кістки. Однак на сьогодні лідируючі позиції серед засобів, що застосовуються для лікування та профілактики ОП/остеопенії, займають багатокомпонентні препарати, які містять різноманітні допоміжні складники, зокрема мікроелементи, що беруть участь у формуванні колагенової сітки.

Колагенові білки є особливо важливими для хребетних тварин, у т. ч. людини. Мінералізовані колагенові волокна є механічною основою усіх різновидів сполучної тканини, зокрема кісток, хрящів, сухожилля, дентину (Cui F. Z. et al., 2007; Nalla R. K. et al., 2005; Schwartz A. G. et al., 2012). Унікальна наноструктура правильно організованого, структурованого колагену забезпечує фізіологічні функції вищеперерахованих тканин. Позаклітинний кістковий матрикс на 60-70% ваги складається з мінеральних компонентів у формі нанокристалів апатитів, на 20-30% – з колагенових волокон, і на 10-20% – з води (Zhou H., Lee J., 2011). Крім мінералізованого колагену, існують інші складні колагенові структури, що лежать в основі біомеханічних властивостей кістки: міцності, легкості, стійкості до деформацій (Weiner S. et al., 1999).

На сьогодні ідентифіковано 29 типів колагену, найбільш поширеним з яких є колаген І типу – основа природного позаклітинного матриксу кістки (Jafary F. et al., 2017). У кістці цей білок формує найважливіший компонент колагенової сітки – поздовжні фібрили, які надалі мінералізуються паралельними рядами пластинок гідроксиапатиту кальцію та зв’язують іони кальцію амінокислотними залишками (Cui F. Z. et al., 2008; Weiner S., Traub W., 1992). Тривимірна структура колагенового каркасу має різну будову в різних ділянках кістки (Hashimoto M. et al., 2017).

Покращення колагеноутворення є необхідною передумовою для поліпшення структури кістки, пришвидшення загоювання переломів, регенерації кістки при постменопаузальному чи медикаментозно-індукованому ОП тощо. Нормалізація утворення колагенової сітки сприяє кращому утриманню іонів кальцію в кістковій тканині, відповідно, зростанню МЩКТ (Громова О. А. и соавт., 2016). Процес біосинтезу колагену є складним багатостадійним ланцюгом біохімічних реакцій, який потребує участі певних кофакторів, серед яких: іони Са²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺, Mn²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺.

Мідь бере участь у модифікації лізинових залишків колагену та еластину, є кофактором ферментів-учасників синтезу матриксу кісткової тканини, зокрема лізилоксидази, яка важлива для утворення внутрішньо- та міжмолекулярних поперечних зв’язків у молекулах колагену (Kaitila I. I. et al., 1982). Брак цих зв’язків супроводжується порушенням росту кісток, зниженням їх механічної міцності та стійкості до скручування і деформацій (Smoliar V. I., Biniashevskii E. V., 1988; Jonas J. et al., 1993; Opsahl W. et al., 1982).

Експериментальні дослідження показали, що нестача марганцю призводить до погіршення мінералізації кістки та посилення її резорбції за рахунок зниження активності марганецьзалежних ферментів. Поєднання дефіциту марганцю та міді супроводжується падінням активності остеобластів, зростанням резорбції матриксу кістки, зниженням щільності кісткової тканини (Strause L. G. et al., 1986).

Роль бору в метаболізмі кісткової тканини була підтверджена досить давно. Ще в 1985 р. дослідження за участю жінок у постменопаузі показало, що застосування 3 мг бору на добу впродовж 28 днів призводило до зниження екскреції кальцію із сечею на 44% (Nielsen F. H. et al., 1987). Бор бере участь в остеогенезі, а його дефіцит погіршує розвиток та регенерацію кістки (Nielsen F. H., 2008). Механізмами впливу бору на стан кісток є підвищення сироваткових рівнів естрадіолу, збільшення абсорбції та зниження екскреції кальцію, індукція мінералізації остеобластів шляхом активації експресії відповідних генів, підвищення сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну D₃, покращення всмоктування магнію (Pizzorno L., 2015; Nielsen F. H. et al., 1987; Beattie J. H., Peace H. S., 1993; Hunt C. D., 1994; Hakki S. S. et al., 2010; Dupre J. N. et al., 1994; Nielsen F. H. et al., 1990; Miljkovic D. et al., 2009). Цікаво, що бор може посилювати дію вітаміну D за відсутності терапевтичної відповіді на призначення останнього (Zhou Y. et al., 2014).

Цинк є складником >300 ферментів та >1000 факторів транскрипції, учасником синтезу анаболічних гормонів, а також регулятором секреції кальцитоніну щитоподібною залозою (Скальный А. В., 2003; Cherasse Y., Urade Y., 2017).

Експериментальне дослідження О. А. Громової та співавт. (2016) було присвячене вивченню дії синергетичної комбінації кальцію з мікроелементами (цинк, мідь, марганець, бор, магній) та вітаміном D (препарат Кальцемін Адванс) на загоєння тканин на моделі різаної рани. Автори встановили, що введення лабораторним тваринам суспензії зазначеного препарату впродовж 21 дня призводило до скорочення часу до повного загоєння рани на 6 діб у порівнянні з групою контролю, якій вводилася вода. Крім того, середня площа поверхні рани була достовірно меншою в групі Кальцеміну вже з 9-го дня експерименту. Важливо, що пришвидшене загоювання супроводжувалося підвищенням вмісту волокон колагену І типу в ділянці рани (82±8 проти 62±11% у контрольній групі; р=0,00056). Гістоморфологічний аналіз виявив зниження інтенсивності запалення в сполучній тканині рубця. Це дослідження демонструє стимулюючий вплив Кальцеміну на колагеногенез.

Активація синтезу колагену та гальмування його руйнування за допомогою кальцієвмісних засобів були показані і в більш ранніх клінічних випробуваннях. Зокрема, призначення препаратів кальцію в дозі 1200 мг/добу впродовж 2 міс жінкам у постменопаузі з низьким рівнем вживання кальцію супроводжувалося зниженням маркерів деградації колагену (гідроксипроліну, піридиноліну, дезоксипіридиноліну) (Kamel S. et al., 1998).

Міжнародне дослідження, проведене у НДІ ревматології ім. В. О. Насонової, показало, що застосування Кальцеміну Адванс дозволяє жінкам у постменопаузі підтримувати сталу МЩКТ, разом з тим у контрольній групі цей показник суттєво знизився. Гіперкальціємії та підвищення екскреції кальцію із сечею виявлено не було; профіль переносимості характеризувався як відмінний (Никитинская О. Я. и соавт., 2008).

Важливо, що Кальцемін може використовуватися і в комплексі з іншими протиостеопоротичними засобами. Наприклад, у дослідженні Л. К. Пешехонової та Д. В. Пешехонова (2012) сполучення стронцію ранелату та Кальцеміну Адванс забезпечувало кращі результати, ніж монотерапія. У групі комбінованого лікування було зафіксовано покращення здатності до самообслуговування, зменшення інтенсивності болю, оптимізацію мінерального обміну кістки, зниження вираженості тривожно-депресивного синдрому. Слід зазначити, що більшість антирезорбтивних препаратів характеризуються гіпокальціємічною дією, отже, за відсутності гіперкальціємії повинні обов’язково застосовуватися в сполученні з кальцієм та вітаміном D (Доброхотова Ю. Э., 2017).

Таким чином, ОП – поширена у світі та Україні медико-соціальна проблема, вирішити яку лише модифікацією способу життя неможливо. Для профілактики та лікування ОП може використовуватися ціла низка фармацевтичних засобів, серед яких – препарати кальцію третього покоління, зокрема препарати бренду Кальцемін («Байєр Консьюмер Кер АГ», США/Швейцарія). На відміну від більшості медикаментів подібного спрямування препарати бренду Кальцемін містять не тільки кальцій та вітамін D, але й необхідні мікроелементи, що беруть участь у формуванні колагенової сітки. Цей сітчастий каркас після процесу мінералізації утримує кальцій у кістковій тканині, запобігає його вимиванню та підтримує міцність кістки. Наявність у складі Кальцеміну Адванс та Кальцеміну Сільвер остеотропних іонів марганцю, цинку, міді та бору, що виконують роль кофакторів ферментів синтезу колагену, дозволяє цьому препарату не тільки сприяти мінералізації кісток, а й підвищувати потенціал колагеноутворення сполучною тканиною. Ще однією перевагою Кальцеміну Адванс та Кальцеміну Сільвер є поєднання цитратної та карбонатної форм кальцію.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (424), лютий 2018 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (424), лютий 2018 р.