Оптимальная коррекция дефицита витамина D: значимость плейотропных свойств

17.03.2018

Статья в формате PDF

На протяжении последних нескольких лет пристальное внимание различных научных и медицинских организаций, фармакологической и пищевой промышленности, органов государственного регулирования и общественности приковано к витамину D. Бум научных публикаций (более 30 тыс. статей за 10 лет), значительный рост количества проводимых исследований, пересмотр основных положений целого ряда международных руководств и диетических рекомендаций, увеличение числа пищевых добавок, содержащих этот жирорастворимый витамин, и резкий скачок их продаж наглядно подтверждают данный факт.

Появление новых научных знаний о витамине D привело к глобальному изменению представлений об этом нутриенте. Если ранее ему отводилась относительно небольшая роль в регуляции кальций-фосфорного обмена, то теперь ученые именуют витамин D гормоном, подчеркивая тем самым его регулирующее влияние на экспрессию генов, ассоциированных с многочисленными физиологическими процессами, и дифференцируя так называемые скелетные и внескелетные свойства (Pludowski P. et al., 2018).

Актуальность

Согласно современным эпидемиологическим данным, подавляющее большинство населения земного шара страдает дефицитом/недостаточностью витамина D: распространенность этого состояния настолько велика, что многие ученые говорят о пандемии D-дефицита (Pludowski P. et al., 2018).

В настоящее время не существует унифицированного подхода к диагностике дефицита витамина D; как правило, для определения данного состояния используют сывороточную концентрацию 25-гидроксивитамина D – 25(OH)D. Поэтому во многих международных программах по изучению распространенности D-дефицита используется специально разработанная стандартизованная программа (Vitamin D Standardization Program), или так называемый VDSP-протокол. В одной из самых масштабных работ, основанной на анализе результатов 14 популяционных европейских исследований, в которых использовался VDSP-протокол (n=55 844), зафиксирована высокая распространенность дефицита витамина D. По данным К. Cashman и соавт. (2016), у 13% жителей Центральной Европы сывороточная концентрация 25(OH)D не превышает 30 нмоль/л, при этом в зимний период (октябрь – март) количество таких пациентов возрастает до 17%, а в летний – несколько уменьшается (8,3%). Авторы этого исследования уточняют, что при использовании другой дефиниции D-дефицита (уровень 25(OH)D <50 нмоль/л) распространенность данной патологии увеличивается до 40,4%. Представители Международной организации остеопороза подчеркивают, что в отдельных популяциях (пожилые лица, находящиеся в домах престарелых) этот показатель может достигать 75% (Lips B., 2009).

Немаловажную роль в актуальности проблемы дефицита витамина D играет значительное экономическое бремя. В 2009 г. в странах Западной Европы приблизительная стоимость ежедневного приема 2000-3000 МЕ витамина D3 с учетом дополнительных затрат на образовательные мероприятия / лабораторные исследования составила 10 млн евро (Grant W. et al., 2009). Более современное эпидемиологическое исследование, проведенное этими же авторами, подтверждает экономическую целесообразность коррекции D-дефицита. W. Grant и соавт. (2018) установили: если у всех жителей Канады поддерживать уровень 25(OH)D >100 нмоль/л, то данная мера позволит уменьшить ежегодное экономическое бремя дефицита витамина D на 12,5±6 млн долларов США (исходя из экономического бремени этого заболевания в 2016 г.), а также предотвратить, в среднем 23 тыс. преждевременных летальных исходов в течение года (исходя из уровня смертности в 2011 г.).

 

Витамин D: традиционный подход

Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов, которая объединяет несколько форм, сходных по химическому строению: D1-D5. Наибольшее клиническое значение имеют две формы – эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (D3), которые существуют в организме в виде неактивных форм – провитаминов (эргостерола и 7-дегидростерола соответственно). Однако в отличие от всех других витаминов витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку он:

  • биологически не активен;
  • способен синтезироваться в организме в отличие от большинства других витаминов, которые поступают извне;
  • за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную форму – гормональную (D-гормон) – и оказывает разнообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в различных ядрах клеток многих тканей и органов.

Основным источником поступления витамина D3 в организм является его синтез в коже, где 7-дегидростерол под воздействием ультрафиолетовых лучей в процессе двухэтапного метаболизма превращается вначале в провитамин D3, а затем – в витамин D3. Другой естественный путь поступления витаминов D3 и D2 в организм человека – употребление пищи, содержащей относительно небольшие количества этих нутриентов, и продуктов питания, искусственно ими обогащенными, или биологических добавок. По сравнению с другими продуктами рыбий жир, рыба жирных сортов и яичные желтки содержат максимально высокое количество витамина D3; однако даже чрезвычайно разнообразный рацион не может обеспечить организм необходимым количеством данного витамина (Pludowski Р. et al., 2018). Поступивший с пищей витамин D абсорбируется преимущественно в тонком кишечнике и в составе хиломикронов поступает в нижнюю полую вену, а далее – в печень.

После попадания в системный кровоток (независимо от источника поступления – всасывания в кишечнике или синтеза в коже) витамин D под воздействием 25-гидроксилазы превращается в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D, или кальцидиол) в печени и, затем, уже под действием 1α-гидроксилазы в почках – в 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D, или кальцитриол).

Для количественной оценки витамина D в крови рекомендуется определять содержание его метаболита
25(ОН)D, поскольку время его полураспада составляет 2-3 нед, тогда как время полураспада 1,25(OH)2D – примерно 4 ч. Кроме того, концентрация 1,25(OH)2D в крови в 1000 раз меньше по сравнению с таковой 25(ОН)D, она не отражает запасов витамина D в организме и не подходит для мониторинга уровня витамина D. Количественная оценка 25(ОН)D в крови показывает наличие двух основных форм: кальцидиола (D3) и эргокальциферола (D2); обе формы измеряются эквимолярно.

Обе изоформы циркулируют в крови при помощи специального транспортного белка-переносчика (витамин D-связывающего белка); после поступления в ткани 1,25(OH)2D, самая активная, наиболее количественно и качественно значимая форма, воздействует на различные внутриклеточные рецепторы витамина D, обусловливая его разнообразную метаболическую активность в организме. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как истинный гормон, в связи с чем и получил название D-гормон. При этом, следуя исторической традиции, в научной литературе его продолжают называть витамином D.

Освободившись от белка-переносчика, 1,25(OH)2D связывается с многочисленными внутриклеточными рецепторами, индуцируя появление различных универсальных метаболических эффектов в тканях и органах. Основная функция 1,25(OH)2D состоит в поддержании гомеостаза кальция и фосфора в организме (обмен этих микроэлементов также регулирует паратиреоидный гормон – ПТГ). Органы-мишени, на которые воздействует 1,25(OH)2D, – тонкий кишечник, почки и кости. В почках 1,25(OH)2D стимулирует ПТГ-зависимую тубулярную реабсорбцию кальция (при этом ПТГ усиливает трансформацию 25(OH)D в 1,25(OH)2D в проксимальных почечных канальцах).

В скелетной мускулатуре 1,25(OH)2D и ПТГ совместно контролируют процессы ремоделирования костной ткани. 1,25(OH)2D взаимодействует с внутриклеточными рецепторами остеобластов, увеличивая экспрессию различных генов и стимулируя образование многоядерных остеокластов. Зрелые остеокласты после связывания с поверхностью кости синтезируют различные коллагеназы и соляную кислоту, что приводит к деградации коллагена, высвобождению и поступлению кальция/фосфора в общий кровоток.

В кишечнике 1,25(OH)2D увеличивает абсорбцию кальция и фосфора, а также контролирует собственную концентрацию в сыворотке крови. При повышении уровня 1,25(OH)2D происходит угнетение активности 1α-гидроксилазы и увеличение активности 24-гидроксилазы, что приводит к образованию из 25(ОН)D метаболита 24,25(OH)2D, не обладающего биологической активностью. Синтез 1,25(OH)2D зависит от уровня ПТГ, кальция и фосфора крови, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23). Повышение уровня ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез фермента 1α-гидроксилазы и, соответственно, 1,25(OH)2D. FGF-23 (вырабатывается остеоцитами и остеобластами) ингибирует синтез 1,25(OH)2D, уменьшает экспрессию почечных натрий-фосфорных транспортеров и стимулирует переход в неактивную форму 24,25(OH)2D. Выводится из организма витамин D через желчь и, частично, через почки.

Таким образом, в соответствии с классическими представлениями дефицит витамина D приводит к нарушению метаболизма костной ткани, что проявляется развитием рахита у детей и остеомаляцией у взрослых. Эти состояния обусловлены изменением минерализации кости вследствие неадекватной продукции кальция/фосфора.

Витамин D: плейотропное действие

Многочисленные современные исследования доказали, что витамин D не только влияет на метаболизм кальция/фосфора и процессы минерализации костной ткани, но и обладает различными плейотропными эффектами. Установлено, что локальный синтез 1,25(OH)2D и последующее его связывание с соответствующими рецепторами влияет на экспрессию 2 тыс. генов, вовлеченных в различные метаболические реакции. Вероятно, именно активация этих генов инициирует появление самых разнообразных свойств, приписываемых витамину D и не связанных с гомеостазом кальция и фосфора. Доказано, что 1,25(OH)2D не только принимает участие в процессах клеточного роста и дифференцировки, но и влияет на состояние иммунной системы: изменяет синтез β-дефензина и кателицидина, способствует выработке противовоспалительных цитокинов – интерлейкинов 4 и 5 (Pludowski P. et al., 2013; Souberbielle J. C. et al., 2010). Он также увеличивает активность лимфоцитов и стимулирует продукцию инсулина. Эти данные объясняют способность витамина D снижать вероятность возникновения различных заболеваний.

Витамин D обладает мощными иммуномодулирующими свойствами: высокая концентрация рецепторов к витамину D (VDR) обнаружена в макрофагах, дендритных клетках, Т- и В-лимфоцитах; данный факт поддерживает фундаментальную концепцию о роли этого витамина в борьбе с бактериями, профилактике аутоиммунных заболеваний и хронической воспалительной патологии (Sabetta J. R. et al., 2010; Bergman P., 2012). В исследовании J. R. Sabetta и соавт. (2010) показано, что относительно высокий уровень витамина D (≥38 нг/л, или 95 нмоль/л) ассоциирован с 2,7-кратным снижением распространенности острой респираторной вирусной инфекции (р=0,015) и 4,5-кратным сокращением длительности этого заболевания по сравнению с его более низкими значениями. Авторы данного исследования предполагают, что увеличение концентрации 25(OH)D в общей популяции до уровня 38 нг/мл (95 нмоль/л) приведет к значительному сокращению распространенности острых вирусных инфекций.

Другой точкой приложения эффектов витамина D является кардиоваскулярная система: в сосудах и сердце содержится много VDR. Основываясь на этом факте, многие исследователи объясняют сезонные и географические особенности распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и D-дефицита. Подобный вывод сделан в многоцентровом исследовании, в котором анализировались факторы, предшествующие появлению атеросклероза у детей и подростков (Juonala M. et al., 2015). Длительное наблюдение за рандомизированной когортой лиц (n=2148), у которых в возрасте 3-18 лет были получены образцы сыворотки крови и проведено ультразвуковое исследование толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (маркера атеросклероза), выявило интересную зависимость. Оказывается, низкое содержание 25(OH)D в сыворотке крови (минимальный квартиль – <40 нмоль/л) в детском возрасте ассоциируется со значительным возрастанием риска увеличения толщины комплекса интима-медиа в зрелом возрасте (относительный риск – ОР – 1,70; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,15-2,31; р=0,0007) и появлением соответствующих факторов риска (ОР 1,80; 95% ДИ 1,30-2,48; р=0,0004).

Витамину D приписываются антиканцерогенные свойства. S. L. McDonnell и соавт. (2016) доказали, что риск развития инвазивного рака (за исключением рака кожи) у женщин с высокой концентрацией 25(OH)D (≥40 нг/мл, или 100 нмоль/л) на 67% ниже, чем у пациенток с уровнем этого нутриента <20 нг/мл, или 50 нмоль/л (отношение рисков 0,33; 95% ДИ 0,12-0,90). В другом исследовании зафиксирована связь между развитием неоплазий у постменопаузальных женщин и сывороточной концентрацией 25(OH)D, а также доказано, что ежедневное употребление биологических добавок, содержащих витамин D в дозе 1100 МЕ/сут, способствует достоверному снижению риска развития рака любой локализации (Lappe J. M. et al., 2007). В настоящее время статус витамина D считается важным фактором, способствующим уменьшению вероятности возникновения рака грудной железы, колоректального рака, аденом толстого кишечника. Оптимальной профилактической концентрацией 25(OH)D в отношении неоплазий любых локализаций, по мнению W. B. Grant и соавт. (2016), является уровень витамина D 30-40 нг/мл (75-100 нмоль/л).

Установлена зависимость между возникновением болезни Альцгеймера, деменции, других форм нейродегенеративных заболеваний и сывороточной концентрацией 25(OH)D. В исследовании CHIANTI показано возрастание риска когнитивных нарушений у пожилых больных с тяжелым дефицитом витамина D (<10 нг/мл, или 25 нмоль/л) в течение 6 лет (ОР 1,6; 95% ДИ 1,2-2,0) по сравнению с лицами, у которых уровень 25(OH)D в крови превышал 30 нг/мл, или 75 нмоль/л (Llewellyn D. J. et al., 2010).

Высказывается предположение, что низкая концентрация 25(OH)D ассоциирована со значительным повышением риска летального исхода (Pilz S. et al., 2016). Широкомасштабный анализ 73 когорт (n=849 412), проведенный R. Chowdhury и соавт. (2014), показал, что при снижении уровня 25(OH)D <10 нг/мл (25 нмоль/л) относительный риск смерти возрастает в 1,5 раза (95% ДИ 1,21-1,87) по сравнению с таковым при содержании этого витамина >30 нг/мл (75 нмоль/л).

Количество публикаций, подтверждающих внескелетные свойства витамина D и его благотворное влияние на состояние различных органов и систем, непрерывно увеличивается. Зафиксирована положительная взаимосвязь между уровнем 25(OH)D и снижением риска развития неопластической и аутоиммунной патологии (рассеянного склероза, сахарного диабета 1 типа), бронхиальной астмы, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, системной красной волчанки, атопического дерматита, нейрокогнитивной дисфункции (болезни Альцгеймера, аутизма), инфекционных заболеваний (включая грипп и туберкулез), осложнений беременности, сахарного диабета 2 типа, падений, остеопороза и переломов, рахита, остеомаляции и др., а также уровня общей летальности.

Витамин D: минимум, максимум или оптимум?

В настоящее время продолжаются активные дебаты в отношении дефиниций дефицита и недостаточности витамина D: разные международные сообщества предлагают использовать различный диапазон значений для указанных состояний. Несмотря на это, ведущие эксперты единодушны в определении цели дополнительного введения витамина D: она заключается в достижении и поддержании оптимальных концентраций 25(OH)D без развития побочных эффектов.

Авторы обзора современных рекомендаций по дополнительному приему витамина D считают, что минимальный уровень этого нутриента необходимо определять, исходя из особенностей его метаболизма: установлено, что концентрация 25(OH)D, равная 40 нг/мл (100 нмоль/л), обеспечивает 50% максимальной активности 1α-гидроксилазы, что позволяет обеспечить синтез адекватного количества активной формы витамина D. Поэтому минимальная концентрация 25(OH)D, необходимая для обеспечения скелетных эффектов витамина D, будет одна, в то время как для поддержания внескелетных свойств требуется другой уровень. Данную гипотезу наглядно иллюстрирует работа S. Spedding и соавт. (2013), которые доказали, что минимальная эффективная сывороточная концентрация 25(OH)D при рахите составляет 10 нг/мл, остеопоротических переломах – 20 нг/мл, тогда как для реализации внескелетных свойств необходимы совсем другие показатели: профилактика преждевременного летального исхода – 30 нг/мл, депрессии – 30 нг/мл, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний – 32 нг/мл, падений и заболеваний респираторного тракта – 38 нг/мл, рака – 40 нг/мл.

Международные рекомендации: выбор дозы витамина D

Одними из первых указания по профилактическому приему витамина D сформулировали эксперты Американского института медицины: в 1990-2000 гг. рекомендованная суточная доза витамина D для лиц в возрасте <50 лет составляла 200 МЕ/сут (5 мг/сут).

Представители данной организации полагали, что прием витамина D в указанной дозировке позволит предупредить развитие рахита. Однако в 2010 г. они пересмотрели свое мнение и рекомендовали детям раннего возраста назначать 400 МЕ/сут, дошкольникам, подросткам и взрослым – 600 МЕ/сут, лицам старше 70 лет – 800 МЕ/сут (табл. 1).

Аналогичная ситуация сложилась с минимальной концентрацией 25(OH)D: если первоначально необходимый порог этого витамина составлял 20 нг/мл (50 нмоль/л), то в настоящее время он увеличен до 30-50 нг/мл или 40-60 нг/мл (в зависимости от литературного источника). Для предупреждения субклинической остеомаляции рекомендуется создавать более высокие концентрации 25(OH)D: >30 нг/мл (75 нмоль/л).

В Европейских практических рекомендациях по профилактике D-дефицита (2013) не только учитывается способность витамина D влиять на метаболизм костной ткани, но и принимаются во внимание его основные клинически значимые плейотропные эффекты. В данном руководстве оптимальной считается концентрация 25(OH)D в диапазоне 30-50 нг/мл. При выборе суточной дозы витамина D эксперты советуют учитывать географический регион, интенсивность солнечного излучения, пигментацию кожи, национальные диетические и культурные привычки (в том числе особенности повседневной одежды), уровень практического здравоохранения и многие другие специфические факторы (возраст, массу тела, тип кожи).

Таким образом, во многих международных руководствах оптимальной дозировкой витамина D, необходимой для коррекции его скелетных и внескелетных эффектов, является доза 1000 МЕ/сут.

Детримакс®: оптимальная коррекция дефицита витамина D

Прием биологических добавок, содержащих витамин D, считается эффективным и безопасным способом коррекции дефицита этого нутриента. Относительно недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился Детримакс® (компания Unipharm Inc. USA). Характерной чертой, выгодно отличающей Детримакс® от других D-содержащих средств, является оптимальная концентрация витамина D3 – 1000 МЕ в 1 капсуле. Сафлоровое масло, использующееся в качестве вспомогательного вещества, увеличивает усвояемость витамина D3, а также представляет собой источник жирорастворимых витаминов К и Е и целого ряда полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахидоновой, миристиновой). Детримакс® может использоваться для профилактики и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена, назначаться при недостаточном потреблении продуктов, содержащих витамин D, кратковременном пребывании на солнце, обусловленном особенностями работы, соблюдении вегетарианской или низкокалорийной диеты, нарушениях сна, использовании кремов с УФ-фильтрами. Удобный режим приема (1 р/сут во время еды), отличное качество, свойственное нутриентам американского производства, служат гарантией эффективности и безопасности препарата Детримакс®, а также высокой приверженности пациентов к лечению.

Некоторые практические врачи, не привыкшие к использованию новых рекомендованных доз витамина D, высказывают опасения, что высокое содержание нутриента в сочетании с безрецептурным отпуском D-содержащих биологических добавок может привести к их передозировке и развитию гиперкальциемии и гиперкальциурии. По мнению Р. Pludowski и соавт. (2018), простым и эффективным способом предотвращения неконтролируемого приема витамина D в общей популяции является использование содержащих витамин D биологических добавок в пределах верхней границы максимально переносимой дозы, которая, по данным международных/региональных и национальных руководств, достаточно велика и составляет 4000-10 000 МЕ/сут (ее прием не сопровождается развитием неблагоприятных побочных действий; табл. 2).

Таким образом, высокая распространенность дефицита/недостаточности витамина D во всем мире и подтверждение его взаимосвязи с различными внескелетными заболеваниями (сердечно-сосудистой, неврологической, онкологической патологией) обусловливает целесообразность широкого применения витамина D3 (Детримакс®). Предпочтение следует отдавать биологическим добавкам, содержащим оптимальную дозу витамина D, что позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов и наряду с предупреждением возникновения переломов, увеличением устойчивости к вирусным инфекциям способствует улучшению качества жизни пациентов.

 

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (425), лютий 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2024 Алергія та імунологія Обґрунтування застосування фіксованої комбінації інтраназального кортикостероїда мометазону та антигістамінного засобу олапатадину в терапії у пацієнтів з алергічним ринітом різного ступеня тяжкості

Алергічний риніт (АР) є глобальною проблемою охорони здоров’я, на нього хворіє від 10 до 20% населення, а серед дітей – ​від 4,0 до 40%. Останніми роками спостерігається зростання частоти алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів, що проявляється збільшенням як абсолютних (захворюваності та поширеності), так і відносних (частка в структурі алергологічної та отоларингологічної патології) показників. Згідно з результатами досліджень, проведених за програмою ISAAC у багатьох регіонах світу, перше місце за поширеністю алергічних симптомів посідає Україна, яка поділяє його з Великою Британією. ...

20.02.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність рослинного лікарського засобу BNO 1016 у лікуванні гострого риносинуситу в контексті раціональної антибіотикотерапії

Гострий риносинусит (ГРС) являє собою інфекцію верхніх дихальних шляхів, поширеність якої протягом 1 року становить 6-15% [1]. Велика кількість звернень пацієнтів до лікарів первинної ланки створює значний економічний тягар для системи охорони здоров’я [2]. В Європі, наприклад, 1-2% звернень до лікарів зумовлено підозрою на ГРС [1]. У США на частку ГРС припадає 2-10% звернень до лікарів первинної медичної допомоги й отоларингологів [3]; прямі витрати, пов’язані з ГРС, у 2000 р. оцінювалися майже в 6 млрд доларів США [4]....

20.02.2024 Психіатрія Ефективність та безпека призначення прегабаліну за тривожних розладів

Тривожні розлади (ТР) – ​це біопсихосоціальні стани, пов’язані з узагальненими чи специфічними для ситуації відповідями на передбачувані загрози. Вони є одними з найпоширеніших психічних розладів (1,5-3,1%) (Kessler and Wang, 2008); зазвичай з’являються на ранньому етапі життя, характеризуються високим ступенем хронізації (середня тривалість складає >10 років) (Bruce et al., 2005) і підвищеним ризиком розвитку супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, серцево‑судинні захворювання, деменція....

20.02.2024 Неврологія Розширення терапевтичних можливостей реабілітації пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом

Глобальний тягар інвалідності після інсульту зростає попри терапевтичні досягнення. Інсульт залишається другою провідною причиною інвалідності в усьому світі. Кожна четверта доросла людина має інсульт; ≈63% цих випадків трапляється до 70 років. 87% інвалідності, пов’язаної з інсультом, припадає на країни з низьким і середнім рівнем доходу, де доступ до втручань у разі гострого інсульту часто обмежений. Це робить ефективну реабілітацію потенційно найкращим доступним втручанням для сприяння відновленню після інсульту, а також є глобальним пріоритетом охорони здоров’я [1, 2]....