21 березня, 2018
Сучасні концепції лікування хворих з раком ободової та прямої кишок IV стадії з метастазами у печінці
Рак ободової та прямої кишок (колоректальний рак, КРР) – поширена онкологічна патологія органів шлунково-кишкового тракту, яка посідає третє місце за захворюваністю у світі. Пов’язана з нею щорічна смертність становить близько 10%. Згідно з останніми епідеміологічними даними, щороку діагностують близько 1,4 млн нових випадків КРР [1].
Печінка – основний орган, у який метастазує КРР. Близько 15-20% хворих із вперше діагностованим КРР уже мають метастази в печінці, а у 50% вони розвиваються за період захворювання. Ще донедавна більшість виявлених на момент діагностики захворювання метастазів у печінці вважалися нерезектабельними. Останніми роками хірургічна техніка була значно вдосконалена, що дало змогу зробити хірургічні втручання більш безпечними, підвищити резектабельність та збільшити 5- й 10-річну виживаність на 40 та 25% відповідно [2].
Ще однією проблемою є високий ризик (близько 30%) виникнення повторних метастазів у печінці протягом першого року після резекції.
Завдяки сучасним можливостям медицини 5-річна виживаність після повторних резекцій варіює в межах 16-71% [3].
Останні досягнення фармакологічної промисловості, а саме комбінація цитостатиків з біологічними агентами, дозволяють нерезектабельні на момент первинної діагностики випадки перевести в резектабельні, при цьому показники виживаності хворих майже не відрізняються від таких у пацієнтів з резектабельними метастазами.
Відбір пацієнтів для хірургічного лікування – дуже відповідальне завдання. Тільки розгляд кожного випадку консиліумом у складі клінічного онколога, хірурга, променевого терапевта дозволить розглянути всі можливі стратегії лікування й визначити прогноз кожного конкретного хворого.
У цій статті ми розглянемо доступні наразі методи лікування метастазів КРР у печінці.
Доопераційне обстеження
Перед тим як планувати лікування пацієнта з метастазами КРР у печінці, необхідно оцінити його загальні показники здоров’я (ECOG).
Ретельне вивчення історії супутніх захворювань і визначення загального стану хворого дозволяють скласти попередній план лікування й вирішити, буде застосована тільки хіміотерапія чи комбінація хірургічного методу з іншими. Обов’язково мають бути в наявності результати загального аналізу крові пацієнта, коагулограми, дослідження функції нирок і печінки, а також аналізу на деякі онкомаркери, зокрема раково-ембріональний антиген (РЕА).
Основні причини виникнення післяопераційних ускладнень та летальності – неадекватна функція залишку печінки після резекції, яка призводить до печінкової недостатності. Зумовлені нею ускладнення та летальність становлять 61 та 11% відповідно [4].
Якщо залишок печінки має занадто малі розміри, він не може забезпечувати метаболічну, синтетичну та детоксикаційну функції. Однак слід зважати не лише на розмір перспективного залишку, а й на низку інших факторів. У пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки, такими як цироз, стеатоз чи механічна жовтяниця, здатність до нормального функціонування печінки та регенерації її тканини значно скомпрометована. Крім того, застосування більшості хіміопрепаратів (фторурацилу, іринотекану, оксаліплатину) призводить до ураження (стеатогепатит, синдром синусоїдальної обструкції та перипортальне запалення) печінки та зниження її функції.
Зменшити ризики хірургічних втручань, пов’язаних з недостатністю функції перспективного залишку, можна завдяки прогнозуванню об’єму залишку за допомогою різноманітних індексів, досліджуючи функцію печінки та окремих її ділянок шляхом визначення кліренсу речовин, які метаболізуються переважно в печінці, або проведення сцинтиграфії з радіофармпрепаратами.
Під час регенерації печінки, спровокованої видаленням частини паренхіми, гепатоцити починають ділитися, що зумовлює відновлення об’єму паренхіми. У цей процес залучені декілька генів, цитокіни, фактори росту та метаболічні агенти. Низка досліджень показали, що імовірність рецидиву та прогресування може безпосередньо залежати від об’єму видаленої паренхіми.
Для планування хірургічного втручання необхідно визначитися з локалізацією вогнищ у паренхімі печінки та їх розташуванням щодо магістральних структур. Це можна зробити за допомогою трьох основних методів: магнітно-резонансної томографії (МРТ), комп’ютерної томографії (КТ) та позитронно-емісійної томографії (ПЕТ). Чутливість КТ з контрастуванням становить близько 85-90%, а МРТ зі специфічним контрастом для печінки – понад 90%. Це стосується як діагностики на тлі супутньої печінкової патології, так і утворень розміром <1 см. З цих причин МРТ має перевагу над КТ при визначенні наявності метастазів у печінці.
Специфічність для КТ, МРТ и ПЕТ становить 95, 93 та 96% відповідно. Використовувати ПЕТ доцільно при підозрі на неабдомінальні або позапечінкові метастази. Декілька досліджень показали доцільність використання ПЕТ для діагностики метастазів КРР у легені.
Комбіноване використання КТ та ПЕТ може підвищити специфічність до 97% [5].
Ще одним сучасним методом, слабко представленим в Україні, є УЗД з контрастним підсиленням. Цей метод часто використовують під час хірургічного втручання для виявлення можливих нерозпізнаних вогнищ.
Критерії резектабельності
Критерії резектабельності наразі не стандартизовані, що спричиняє багато суперечок серед хірургів. Більшість хірургів використовують у своїй практиці критерії резектабельності, визначені Американською гепатопанкреатобіліарною асоціацією (AHPBA). Однак, згідно з цими критеріями, резектабельними можуть вважатися лише 10% випадків.
Зараз існують більш широкі критерії відбору хворих для проведення операції, у тому числі з позапечінковими метастазами, зокрема у легені [6].
Безпечність хірургічних втручань асоційована з декількома факторами: вік хворого, його загальний стан, супутні захворювання печінки.
Протипоказаннями до резекції вогнищ у печінці є нерезектабельні позапечінкові метастази, ураження печінки, яке не передбачає перспективного залишку, незадовільний загальний стан хворого.
Можливими факторами прогнозу успішності резекції печінки є вік, стать, синхронний або метахронний характер метастазування, розмір метастазів, їх кількість та поширеність, стадія первинної пухлини, наявність позапечінкових метастазів, край резекції, попередня хіміотерапія, рівень маркерів та об’єм первинного втручання на печінці, якщо таке було виконано.
Fong та співавт. проаналізували дані 1001 хворого з метастазами КРР у печінці та запропонували 7 факторів, з якими асоціюється поганий прогноз після резекції печінки. П’ять із цих критеріїв використовуються в передопераційній шкалі Clinical Risk Score: безрецидивний період <12 міс, найбільший вузол розміром >5 см, метастази у лімфатичних вузлах, кількість метастазів >1, РЕА >200 нг/мл. Сприятливим є прогноз при кількості факторів <2. Наявність 3-4 факторів свідчить про необхідність проведення післяопераційної хіміотерапії. При 5 факторах прогноз несприятливий [7].
Критерії резектабельності трохи відрізняються від прогностичних критеріїв. Вони менше залежать від розмірів, кількості та розташування метастазів. Більший акцент робиться на об’єм та функцію перспективного залишку, котрий повинен становити не менше 25% при здоровій паренхімі, 35% після хіміотерапії та 40-45% на тлі цирозу. Випадок вважається резектабельним, коли можливе видалення всіх вогнищ зі збереженням достатнього перспективного залишку. Наявність позапечінкових метастазів наразі не є протипоказанням до резекції печінки [8].
Підсумовуючи, можна визначити такі критерії резектабельності в сучасному онкологічному центрі: можливість R0 резекції печінкових та позапечінкових метастазів, достатній перспективний залишок печінки, наявність ≥2 розташованих поруч сегментів зі збереженим кровотоком та відтоком жовчі.
Коли оперувати первинну пухлину, а коли – печінку?
Якщо одночасно з первинною пухлиною діагностуються метастази в печінці, постає питання, що видаляти спочатку – первинну пухлину чи її метастази. З цього приводу сьогодні точиться багато дискусій; немає жодного дослідження, яке б визнавало перевагу одного методу над іншим.
Класичний підхід «спочатку первинна пухлина» передбачає резекцію первинної пухлини з подальшим проведенням хіміотерапії протягом 3-6 міс і тільки після цього – виконання резекції печінки. Цю стратегію пропонують хворим з місцевопоширеними або симптомними пухлинами, вираженими супутніми захворюваннями та недостатнім перспективним залишком. Ця стратегія у випадку агресивної біології пухлини також дозволяє виявити додаткові метастази в печінці під час ад’ювантної хіміотерапії та, можливо, запобігти потенційним ускладненням, пов’язаним з резекцією печінки.
Друга за популярністю стратегія – «синхронне видалення первинної пухлини та метастазів у печінці». Вона дозволяє скоротити час до проведення хіміотерапії, але лише у разі, якщо післяопераційний період минув без ускладнень. Використання цієї стратегії слід уникати у хворих, котрим планується резекція >3 сегментів печінки, у зв’язку зі значним ризиком післяопераційних ускладнень та пов’язаним із цим збільшенням інтервалу між втручанням і початком хіміотерапії, що може вплинути на строки виникнення рецидиву.
Третя стратегія – «спершу печінка» – передбачає видалення метастазів у печінці на першому етапі, проведення хіміотерапії протягом 3-6 міс і тільки після цього здійснення резекції первинної пухлини. За останніми даними, користь від такої стратегії можуть отримати пацієнти з незначним ризиком раннього рецидиву, що мають метастази в печінці, у випадках, коли через втрачений час пухлина може стати нерезектабельною [9].
Хіміотерапія при резектабельних колоректальних метастазах
Неоад’ювантна хіміотерапія
Доцільність неоад’ювантної хіміотерапії, попри її популярність, досі не доведена. Є багато позитивних факторів, пов’язаних з використанням неоад’ювантної хіміотерапії: зменшення розмірів цільових вогнищ, підвищення резектабельності, вплив на мікрометастази, що може подовжити безрецидивний період.
З іншого боку, неоад’ювантна хіміотерапія здатна відтермінувати хірургічне втручання, що може призвести до збільшення об’єму резекції.
Також хіміопрепарати негативно впливають на функцію перспективного залишку печінки, спричиняючи стеатогепатит, синдром синусоїдальної обструкції та збільшуючи кількість післяопераційних ускладнень. Досі не вирішені проблеми, які стосуються досягнення повної радіологічної відповіді та радіологічної відповіді за окремими метастазами [10].
Пацієнти з >3 вогнищами та/або метастазом розміром >5 см є потенційними кандидатами на неоад’ювантну хіміотерапію. Хірургічне втручання виконується через 4-8 тижнів після останнього введення хіміопрепарату.
Ад’ювантна хіміотерапія
Найбільшу проблему після первинної резекції печінки становить високий ризик повторного метастазування – близько 60%. Декілька досліджень підтвердили доцільність ад’ювантної хіміотерапії, наприклад FOLFOX‑4, та показали збільшення періоду безрецидивної й загальної виживаності порівняно з одним лише хірургічним методом.
Попри відсутність єдиного протоколу для ад’ювантної хіміотерапії, майже всі фахівці рекомендують її проводити. Протоколи Національної онкологічної мережі США (NCCN) містять рекомендацію використовувати >1 цитостатик. Більшість європейських досліджень до терапії першої лінії відносять комбінації 5-фторурацилу та оксаліплатину [11].
Хіміотерапія в разі нерезектабельних метастазів
Пацієнтам з нерезектабельними на момент діагностики метастазами в печінці пропонується індукційна хіміотерапія, яка в разі переходу стану в резектабельний називається неоад’ювантною. Близько 70% хворих мають нерезектабельні метастази в печінці на момент діагностики.
Імовірність відповіді на хіміотерапію, за даними різних досліджень, коливається від 5 до 38%. Це може залежати від наявності нерезектабельних метастазів, типу та строків хіміотерапії. Стандартними схемами є FOLFOX та FOLFIRI, відповідь на які становить від 7 до 40%. У дослідженні METHEP вивчалася схема FOLFIRINOX, яка збільшила імовірність резекції на 61% та забезпечила виживаність >48 місяців. Також у цьому дослідженні було показано, що в пацієнтів, яким виконали R0, R1 резекцію (мікроскопічна залишкова хвороба), загальна виживаність становить 65,2 міс порівняно з 18,3 у тих, яким зробили R2 резекцію (макроскопічна залишкова хвороба) або яких не оперували [12].
Значним досягненням слід визнати розробку й використання таргетних препаратів.
За загальними даними, додавання бевацизумабу збільшує імовірність резекції на 11,8% та R0 резекції – на 6%. Комбінація бевацизумабу з оксаліплатином має як більшу частоту конверсії, що становить близько 16,1%, порівняно зі схемою бевацизумаб + іринотекан – 9,7%, так і більшу частоту R0 резекцій: 6,3 проти 4,9%, за даними дослідження NO16966. За інформацією Loupakis і співавт., у пацієнтів, які, на думку мультидисциплінарних команд, були нерезектабельні на момент огляду, комбінація FOLFOXIRI + бевацизумаб призводила до 64% відповідей на хіміотерапію та мала імовірність конверсії 15% порівняно з комбінацією FOLFIRI + бевацизумаб з показниками 53 та 12% відповідно [13].
Нещодавні дослідження Stremitzer та співавт. показали, що наявність мутацій генів BRAF/RAS корелює з негативним прогнозом після резекції печінки. Це важливо знати, плануючи призначення іншого таргетного препарату з групи інгібіторів EGFR. Так, препарати цетуксимаб та панітумумаб можуть бути ефективними при монотерапії або в комбінації з цитостатиками тільки за відсутності мутацій у зазначених генах. Дослідження CRYSTAL показало, що комбінація іринотекану з цетуксимабом збільшує частоту R0 резекцій з 3,7 до 7%. У дослідженні CELIM порівнювали комбінацію іринотекан + цетуксимаб та FOLFOX‑6, і ця комбінація показала частоту R0 резекцій 34%. Попри різні показники R0 статусу в різних дослідженнях, рівень відповіді на лікування був приблизно однаковий та становив 60-80%, при цьому це не завжди корелювало з покращенням показників резектабельності – можливо, через те, що не всі пацієнти мали змогу отримати консультацію досвідченого хірурга-гепатолога [14-16].
Резекція печінки
Сучасна технологія резекції печінки дозволяє максимально знизити періопераційні ризики та летальність, покращити динаміку одужання та зберегти максимум паренхіми, ураховуючи можливість повторних резекцій.
За даними багатьох досліджень, присвячених вивченню країв та об’єму резекції, показники загальної та безрецидивної виживаності не залежать від того, чи є ця резекція анатомічною чи атиповою, край резекції – 10 мм або 1 мм. Мета – зберегти якомога більшу паренхіму [17].
Підходи до хірургії печінки за наявності в ній метастазів КРР можуть різнитися залежно від хірургічних традицій. Так, більшість хірургів при інтрапаренхіматозних метастазах віддають перевагу видаленню половини печінки (гемігепатектомія) у зв’язку з відносною простотою цієї операції. Більш складними і водночас більш стратегічно виваженими є анатомічні резекції сегментів печінки та атипові резекції під УЗ-навігацією, які супроводжуються високим ризиком повторних рецидивів (рис. 1-3).
При недостатньому об’ємі перспективного залишку печінки використовуються різні засоби його моделювання. Класичним варіантом вважається двоетапна резекція, коли першими видаляють вогнища з частки, в якій їх розташовано менше, із подальшим виконанням гемігепатектомії другої частки. У 97% випадків перший етап комбінується з перев’язкою або емболізацією (введенням у систему ворітної вени тромбогенних речовин з метою припинення кровотоку в частці печінки, яку видалятимуть, та гіпертрофії контралатеральної частки) часткової гілки ворітної вени. Часто за незначного пухлинного навантаження перспективного залишку або тоді, коли скомпрометована функція печінки і треба просто збільшити об’єм перспективного залишку, емболізацію ворітної вени використовують як самостійний метод. Проблемою обох методів є те, що навіть якщо їх застосовує експерт, приріст перспективного залишку становить максимум 20%, а відсоток пацієнтів, яким не було виконано другий етап (переважно через прогресування захворювання), складає близько 20-25%.
Ще однією популярною наразі стратегією є так звана ALPPS – коли під час першого етапу хірургічного втручання паренхіму печінки розділяють у площині резекції та перев’язують ворітну вену тієї ділянки печінки, яка підлягає видаленню. Це призводить до вкрай швидкої гіпертрофії перспективного залишку, що дозволяє виконати другий етап втручання вже через 7-10 діб. За даними Clavien і співавт., відсоток пацієнтів, яким виконують другий етап втручання, становить 98%. З іншого боку, наслідком цього втручання є вкрай високі показники ускладнень та летальності – 69 та 12% відповідно. Для зниження цих показників створюють нові модифікації методу, змінюють програми відбору, але загальне покращення показників відбувається за рахунок розширення показань до застосування методу [18].
Метастази КРР у печінці та перитонеальний карциноматоз
Метастази в очеревині (перитонеальний карциноматоз) спостерігаються у 10-25% хворих. Із них у 25% очеревина – це єдине місце метастазування.
Без лікування медіана виживаності таких хворих становить 6-12 міс, але навіть сучасні комбінації системної терапії лише незначно поліпшують ці показники [19].
Наявність синхронних резектабельних метастазів у печінці та перитонеального карциноматозу є викликом для мультидисциплінарних команд у закладі будь-якого рівня забезпечення.
Консенсусом 2008 р. було погоджено, що тільки за наявності <3 метастазів у печінці та перитонеального карциноматозу пацієнту може бути запропоноване хірургічне втручання, яке передбачає видалення метастазів у печінці й очеревині, видалення первинної пухлини та проведення гіпертермічної внутрішньочеревної хіміоперфузії (HIPEC). Такий підхід значно подовжує як безрецидивну, так і загальну виживаність, але потребує значних ресурсів [20].
Методи локального контролю
Як правило, методи локального контролю пропонують пацієнтам, які на момент діагностики є неоперабельними (вік >80 років, ECOG 2-3), відмовляються з власних міркувань від хірургічного втручання або мають набір факторів ризику, який робить хірургічне втручання недоцільним з точки зору онкологічного прогнозу.
Найбільш поширеною методикою локального контролю в Україні є радіочастотна абляція. Суть технології полягає в підведенні до патологічного вогнища спеціального тонкого зонда, через який подається радіочастота, що нагріває і руйнує м’які тканини. При цьому навколишня паренхіма не зазнає істотної шкоди. Але розташування вогнищ на поверхні печінки або біля магістральних судин є відносним протипоказанням до виконання цієї процедури.
Інші методики
Декілька слів хочеться сказати про методики та технології, які майже не представлені в Україні через складність їх виконання, слабку доказову базу, історичні традиції або необхідність значних інвестицій: внутрішньоартеріальна хіміоперфузія, хіміо- та радіоемболізація.
У нерезектабельних хворих внутрішньоартеріальну хіміоперфузію зазвичай використовують одночасно з внутрішньовенною хіміотерапією. Попри те що загальна виживаність при цьому покращується незначно порівняно з класичною внутрішньовенною терапією – 15,9 проти 12,4 міс, деякі лікарі вважають цей метод досить перспективним.
Останнім часом зростає популярність застосування трансартеріальної хіміоемболізації сферами з іринотеканом у хворих з нерезектабельними колоректальними метастазами у печінці. У літературі можна знайти результати досліджень, проведених групою італійських лікарів, які повідомляють про 63% повної відповіді та 37% часткової відповіді у 20 хворих.
Радіоемболізація застосовується переважно для лікування хіміорефрактерних колоректальних метастазів у печінці з використанням ітрію-90. Метод майже не представлений в Україні та проходить стадію апробації.
Висновки
Наразі хірургічне лікування в поєднанні з хіміотерапією є тим методом, який достовірно подовжує життя.
Участь хірурга-гепатолога у визначенні стратегії лікування може мати ключове значення для поліпшення загальної та безрецидивної виживаності.
Література
1. World Health Organization. International agency for research in cancer. Globocan 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide 2012. [Accessed 2016 Aug 20].
2. Adam R., Vinet E. Regional treatment of metastasis: surgery of colorectal liver metastases. Ann Oncol, 2004; 15 Suppl 4: iv103-iv106.
3. Abdalla E.K., Vauthey J.N., Ellis L.M. et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg, 2004; 239: 818-825.
4. Dinant S., de Graaf W., Verwer B.J. et al. Risk assessment of posthepatectomy liver failure using hepatobiliary scintigraphy and CT volumetry. J Nucl Med, 2007; 48: 685-692.
5. Niekel M.C., Bipat S., Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology, 2010; 257: 674-684.
6. Ksienski D., Woods R., Speers C., Kennecke H. Patterns of referral and resection among patients with liver-only metastatic colorectal cancer (MCRC). Ann Surg Oncol, 2010; 17: 3085-3093.
Повний список літератури знаходиться в редакції.
Тематичний номер Онкологія № 1 (52) лютий 2018 р.