23 березня, 2018
Алкоголь і рак органів травного тракту
Звіт Об’єднаної європейської гастроентерологічної асоціації (UEG)
Добре відомо, що спосіб життя чинить значний вплив на шлунково-кишковий тракт. Зокрема, вживання алкоголю є фактором ризику розвитку понад 60 хвороб, і близько 30% випадків смерті від гастроінтестинальних захворювань безпосередньо пов’язані з алкоголем. Сьогодні європейський регіон має найвищі у світі рівні захворюваності та передчасної смертності, пов’язаної з вживанням алкоголю. Вживання алкоголю є доведеним фактором ризику розвитку раку стравоходу, шлунка, підшлункової залози, печінки та колоректального раку.
Алкоголь у європейській культурі
Вживання алкоголю в Європі у 1990-х роках зменшилося, проте протягом останніх 10 років збільшилось і нині становить у середньому 9 л чистого етанолу на рік на 1 особу віком ≥15 років. Утім, у різних європейський країнах культура вживання алкоголю істотно відрізняється, і це безпосередньо впливає на онкологічну захворюваність. Найскладніша ситуація склалася у деяких країнах Східної Європи (зокрема в Україні), де перевага надається міцним спиртним напоям і поширені сурогатні алкогольні продукти, у яких внаслідок використання недосконалого процесу дистиляції міститься багато токсичного метанолу.
Наявні докази вказують на пряму кореляцію між культурою вживання алкоголю та ризиком розвитку раку, при цьому епізодичне вживання значної кількості алкоголю асоціюється з підвищеним ризиком формування злоякісних новоутворень травного тракту. Наприклад, вища частота колоректального раку в країнах Східної Європи порівняно з Францією та Італією, імовірно, пов’язана зі вживанням великої кількості алкоголю після роботи, в кінці робочого тижня, у вихідні і свята, на відміну від середземноморської традиції помірного вживання вина під час їди.
Вид алкогольного напою
У більшості досліджень не повідомлялося, що ризик виникнення раку органів травного тракту підвищує певний вид алкогольного напою, проте цей ризик, імовірно, більшою мірою пов’язаний із вином і меншою – з пивом і міцними напоями. Це може обумовлюватися вживанням великої кількості дешевого вина, яке містить інші шкідливі речовини. Останніми роками у країнах Середземномор’я вдалося зменшити споживання дешевого столового вина, що супроводжувалося значним зниженням захворюваності та смертності від раку печінки.
Існує думка, що помірне вживання червоного вина є корисним для здоров’я, хоча насправді будь-який рівень вживання алкоголю підвищує ризик розвитку раку. Справді, в деяких експериментах на тваринах були продемонстровані позитивні ефекти споживання помірної кількості алкогольних напоїв, особливо червоного вина. Проте у багатьох людей, які регулярно вживають алкоголь, часто виникає залежність, після чого профіль ризику стає зовсім іншим.
|
«Дешевий алкоголь із високою концентрацією спирту в поєднанні з курінням – головна причина високої захворюваності на злоякісні новоутворення травного тракту, зокрема у Східній Європі». Професор Маттіас Льор, експерт UEG |
Точно не відомо, чи мають напої з вищою концентрацією етанолу більший вплив на ризик розвитку раку органів травного тракту. Це питання складно досліджувати через варіабельність вмісту алкоголю у різних типах напоїв залежно від країни. Наприклад, вміст етанолу в пиві може становити від 2,3 до понад 10%, вині – від 8 до 20%, міцних напоях – від 20 до понад 40% (у деяких видах абсенту – 80%).
Забагато – це скільки?
Нещодавно проведений метааналіз, у якому вивчали дозозалежний вплив алкоголю на ризик розвитку специфічних злоякісних новоутворень, показав, що незалежно від виду алкогольного напою навіть легке вживання (до 1 стандартної дози на день) підвищує ризик виникнення раку стравоходу. Вживання до 4 доз алкоголю на день підвищує ризик формування колоректального раку, 4 дози і більше – раку шлунка, підшлункової залози та печінки.
|
«Надмірне вживання алкоголю пошкоджує різні органи тіла людини, особливо печінку. Що більше люди обмежать загальне вживання алкоголю, то більше знизиться ризик розвитку злоякісних новоутворень, зокрема раку печінки». Тетяна Рейк, президент ELPA |
Яким чином алкоголь викликає рак органів травного тракту?
Етанол є речовиною з доведеним канцерогенним ефектом. Нещодавно Міжнародна агенція з вивчення раку (IARC) дійшла висновку, що ацетальдегід (побічний продукт метаболізму алкоголю) також є канцерогенним для людини. Функціональні генетичні варіанти ферментів, які відповідають за метаболізм алкоголю, асоціюються з підвищеним ризиком розвитку раку стравоходу та шлунка. Загалом найбільше підвищення ризику формування злоякісних новоутворень при вживанні алкоголю спостерігається у верхніх відділах дихально-травного тракту (ротова порожнина, глотка, гортань) і стравоході, натомість кореляція з раком шлунка, підшлункової залози та колоректальним раком є слабшою.
Механізми, за допомогою яких алкоголь спричиняє рак, залежать від органа. Більша частина етанолу метаболізується до ацетальдегіду в печінці, проте цей метаболізм відбувається і в інших тканинах, зокрема в епітелії ротової порожнини і стравоходу. Доведено, що пошкодження ДНК і злоякісні новоутворення ротової порожнини, стравоходу, глотки і гортані пов’язані з дією ацетальдегіду.
Багато людей, які вживають алкогольні напої, також є курцями. Алкоголь полегшує проникнення канцерогенів тютюнового диму в слизову оболонку верхнього відділу травного тракту, внаслідок чого підвищення ризику розвитку раку є значно більшим, ніж просто сума ризиків, асоційованих з алкоголем і курінням. Дослідження свідчать, що куріння не лише змінює бактеріальну флору ротової порожнини, а й підвищує рівень ацетальдегіду в слині.
Алкоголь також підвищує ризик розвитку раку внаслідок утворення хімічно реактивних молекул, що містять кисень, який може пошкоджувати ДНК, білки та ліпіди. У високих концентраціях алкоголь порушує здатність організму засвоювати захисні нутрієнти. Дефіцит фолату, рибофлавіну та цинку додатково підвищує ризик виникнення раку в пацієнтів, які вживають алкоголь.
|
«У Європі рівень захворюваності на вірусні гепатити різко знизився, через що вживання алкоголю посіло 1-ше місце серед причин смерті від раку печінки. Особливе занепокоєння викликає зростання захворюваності на рак печінки у Великій Британії та країнах Східної Європи». Професор Маркус Пек, експерт UEG |
Алкоголь і рак стравоходу
Рак стравоходу (РС) – одне із найчастіших злоякісних новоутворень травного тракту, пов’язаних із вживанням алкоголю. За даними дослідження EPIC, РС становить 44% раку верхніх відділів дихально-травного тракту в чоловіків і 25% – у жінок. Майже третина (27%) випадків смерті внаслідок індукованого вживанням алкогольних напоїв раку в чоловіків викликана РС.
РС відрізняється дуже високою агресивністю та поганою виживаністю. У Великій Британії захворюваність на РС становить 9,6 на 100 тис. на рік; щорічна смертність майже така сама – 8,7 на 100 тис. П’ятирічна виживаність не перевищує 10%.
Зловживання алкоголем – це єдиний чітко доведений фактор формування езофагеальної плоскоклітинної карциноми (ЕПКК), яка уражає верхній відділ стравоходу. У Європі найвища частота ЕПКК спостерігається у північно-східних країнах, найнижча – у країнах Скандинавії. Зазвичай ЕПКК уражає людей віком 60-80 років, частіше жінок. За однакового рівня вживання алкогольних напоїв ризик розвитку ЕПКК вищий у носіїв гена ALDH2. У деяких регіонах Франції захворюваність на ЕПКК дуже висока, що пов’язано із вживанням кальвадосу (яблучний або грушевий бренді із французького регіону Нижня Нормандія, який отримують шляхом перегонки сидру; міцність – близько 40%).
|
«Люди вже звикли до зон, вільних від куріння, тож цілком можливо зробити те саме з алкоголем і таким чином зменшити його доступність, рівні вживання і захворюваність на рак». Професор Ребекка Фітцжеральд, Велика Британія |
Алкоголь і рак печінки
У європейському регіоні через хвороби печінки щорічно втрачається 2 млн 370 тис. років здорового життя у віці до 50 років – більше, ніж через рак легені, трахеї, бронхів, стравоходу, шлунка, підшлункової залози та колоректальний рак разом. До раку печінки (РП) може призвести будь-який стан, що викликає цироз печінки.
Вживання алкогольних напоїв є незалежним фактором ризику і головною причиною первинного РП. За даними нещодавнього дослідження, вживання 3-5 стандартних доз алкоголю на день підвищує ризик виникнення РП на 16%, 6 доз або більше – на 22%.
Рак печінки частіше уражає чоловіків, ніж жінок. Протягом останнього десятиліття смертність від хвороб печінки, зокрема РП, втричі знизилась у Франції та Італії, проте уп’ятеро зросла у Великій Британії та Фінляндії.
Зв’язок між вживанням алкоголю та РП є результатом канцерогенної дії ацетальдегіду і низки інших біологічних механізмів, зокрема хронічного запалення. Останнє призводить до окиснювального стресу, пошкодження ДНК і зниження рівня ретиноєвої кислоти в печінці, а також до імунних порушень, які викликають інші ускладнення та інфекції.
У випадку РП не має значення вид алкогольного напою, важлива загальна кількість алкоголю, яку людина вживає за тиждень (чи то за один день, чи рівномірно протягом тижня).
|
«У Франції зміни законодавства, які не дозволяють вживання алкоголю на роботі та обмежують рекламу алкоголю, зумовили зменшення вживання алкогольних напоїв і зниження захворюваності на рак органів травного тракту». Професор Ребекка Фітцжеральд, Велика Британія |
Алкоголь і рак підшлункової залози
Протягом останніх 40 років тривалість життя пацієнтів з раком підшлункової залози (РПЗ) залишається на стабільно низькому рівні (5-річна виживаність 3-6%). У 2017 році смертність від РПЗ перевищила таку від раку грудної залози.
Наявні докази свідчать, що алкоголь асоціюється з РПЗ у разі надмірного вживання (≥4 стандартних доз на день); найбільше підвищення ризику спостерігається при разовому прийомі великої кількості алкоголю (>5 стандартних доз протягом дня). Ризик підвищується однаково у чоловіків і жінок.
Вживання алкоголю чітко пов’язане з іншими аспектами способу життя, які підвищують ризик виникнення РПЗ. Ними, зокрема, є куріння, зміни бактеріальної флори та нераціональне харчування, які у поєднанні зі вживанням алкогольних напоїв створюють синергічний ефект щодо розвитку РПЗ.
Дослідження показують, що у пацієнтів з генетичною схильністю до РПЗ поєднане вживання алкоголю і продуктів тютюну асоціюється з розвитком РПЗ у більш ранньому віці. Лише через 10 років після припинення куріння і вживання алкогольних напоїв ризик РПЗ знижується до такого, як в осіб, які не вживають алкоголь і не курять. Вид алкогольного напою не чинить істотного ефекту на вірогідність розвитку РПЗ, хоча в осіб, які надають перевагу пиву, захворювання розвивається раніше.
|
«Ризик розвитку раку експоненційно зростає з кількістю алкоголю, яку вживає людина. Вживання дози алкоголю, втричі більшої за рекомендовану, підвищує ризик формування раку стравоходу в 8 разів. Стосовно ризику розвитку раку безпечного рівня вживання алкоголю не існує». Професор Стефан Хаас, Швеція |
Алкоголь і колоректальний рак
Колоректальний рак (КРР) є найчастішим злоякісним новоутворенням травної системи. Смертність від КРР підвищується у багатьох країнах Східної Європи.
У 2007 році IARC додала КРР до списку злоякісних новоутворень, причинно пов’язаних із вживанням алкоголю. На відміну від більшості інших неоплазій травного тракту, асоційованих із вживанням алкогольних напоїв, ризик КРР підвищується навіть за легкого їх вживання (на 21% при вживанні 1-4 стандартних доз на день). У разі надмірного вживання (>4 доз на день) ризик КРР зростає на 52%.
Дотепер не відомо, чи різним є вплив алкоголю на товсту та пряму кишку. У деяких дослідженнях повідомлялось про сильнішу кореляцію з ризиком розвитку раку товстої кишки, натомість в інших роботах ризик виникнення раку прямої кишки внаслідок вживання алкоголю був порівнянним або навіть вищим. У жінок дозозалежний зв’язок вживання алкоголю і КРР є менш чітким порівняно з таким у чоловіків. У дослідженні EPIC було встановлено, що вірогідність розвитку КРР серед осіб, які вживають алкоголь або робили це в минулому, становить 17% у чоловіків і 4% у жінок. Залежності між видом алкогольних напоїв і ризиком розвитку КРР не продемонстровано.
|
«Нам відомо багато причин, що сприяють виникненню колоректального раку, і однією з таких причин є вживання алкоголю. Змінювати спосіб життя завжди складно, але першим кроком на шляху подолання шкідливої звички має бути усвідомлення особистої відповідальності за своє здоров’я». Йоланта Гор Бут, засновник EuropaColon |
Алкоголь і рак шлунка
Рак шлунка (РШ) посідає 5-те місце за поширеністю серед усіх злоякісних новоутворень. Найвища захворюваність на РШ реєструється у Європі й Азії.
Рак шлунка частіше діагностується в осіб старшого віку і приблизно вдвічі частіше в чоловіків, ніж у жінок. Хронічне зловживання алкогольними напоями, особливо в поєднанні з курінням, асоціюється зі значним підвищенням ризику РШ, майже таким самим, як і КРР.
Дослідження за участю понад 500 тис. дорослих осіб показало, що вживання ≥4 стандартних доз алкоголю на день удвічі підвищує ризик розвитку РШ протягом наступних 10 років порівняно з таким у разі легкого вживання (≤1 дози на день).
За даними Американського інституту дослідження раку (AICR) і Всесвітнього фонду дослідження раку (WCRF), приблизно кожному 7-му випадку РШ можна запобігти, якщо вживати не більше 3 стандартних доз алкоголю на день, обмежити вживання оброблених продуктів з червоного м’яса та підтримувати нормальну масу тіла.
За даними досліджень, ризик розвитку РШ, на відміну від інших злоякісних новоутворень травного тракту, найбільше підвищує вживання пива.
|
«Алкоголь є важливою причиною розвитку раку шлунка не лише через канцерогенну дію ацетальдегіду. Під час метаболізму алкоголю організм не може ефективно перетравлювати жири і вуглеводи, що сповільнює метаболізм і зрештою призводить до збільшення маси тіла та подальшого підвищення ризику виникнення раку». Професор Стефан Хаас, Швеція |
Коментар ЗУ
Основний висновок звіту UEG про вплив алкоголю на ризик виникнення раку органів травного тракту полягає в тому, що лише повна відмова від вживання алкогольних напоїв дозволяє виключити внесок цього важливого фактора у підвищення ризику розвитку злоякісних новоутворень стравоходу, шлунка, підшлункової залози, печінки і товстої кишки. На жаль, у пацієнтів з алкогольною залежністю профілактичні можливості обмежуються їх низькою мотивацією. Тому для отримання оптимального результату в осіб, які вживають алкоголь, необхідно використовувати всі наявні можливості зниження онкологічного ризику.
Метаболізм етанолу здійснюється переважно в печінці, і саме в цьому органі відбуваються перші та найтяжчі зміни внаслідок хронічного вживання алкоголю. Отже, медикаментозна гепатопротекція є одним з основних компонентів патогенетичної терапії алкогольної хвороби печінки. Утім, серед широко застосовуваних гепатопротекторів (урсодезоксихолевої кислоти – УДХК, есенціальних фосфоліпідів, адеметіоніну та розторопші плямистої) лише УДХК має виражені канцеропревентивні властивості.
|
«Докази свідчать, що легке, помірне й надмірне вживання алкоголю підвищує ризик розвитку раку органів травного тракту. Тож органи охорони здоров’я і безпосередньо лікарі мають застосувати всі засоби, щоб суспільство усвідомлювало цей ризик і люди робили більш інформований вибір стосовно звички вживати алкоголь». Професор Тієррі Пончон, голова комітету зі зв’язків |
УДХК – це природна третинна жовчна кислота, позбавлена цитотоксичної дії. УДХК сприяє усуненню холестазу, який часто супроводжує алкогольну хворобу печінки, чинить прямий гепатопротекторний, холелітолітичний та імуномодулювальний ефекти.
У контексті профілактики раку органів травного тракту дуже важливо, що превентивна дія УДХК не обмежується печінкою.
Так, УДХК зменшує проліферацію клітин аденом і аденокарцином товстої кишки шляхом регуляції окисного стресу, інгібування циклооксигенази‑2 (ЦОГ‑2), зниження експресії протоонкогенного білка с-Myc і циклінзалежної кінази CDK6 (E.-K. Kim et al., 2017; S. Khare et al., 2008; R. Peiro-Jordan et al., 2012).
Цитотоксичні жовчні кислоти, як-от деоксихолева кислота, підвищують активність транскрипційого фактора NF-κB і білка AP‑1, що сприяє формуванню стравоходу Барретта – облігатного передракового стану. УДХК нівелює ці ефекти деоксихолевої кислоти, а також підвищує активність ЦОГ‑2 та інгібує фосфорилювання IKK-α/β і ERK1/2, що захищає нормальні клітини стравоходу від апоптозу та злоякісної трансформації (M.M. Abdel-Latif et al., 2016).
Канцерогенез у шлунку УДХК пригнічує за допомогою модулювання сигнального шляху MEK/ERK. Зокрема, УДХК посилює фосфорилювання MEK1/2 та ERK1/2, що викликає аптоптоз і аутофагічну загибель клітин аденокарциноми шлунка (S.C. Lim et al., 2012).
У клітинах підшлункової залози УДХК знижує рівні активних форм кисню, зменшує фосфорилювання STAT3 та експресію пероксиредоксину II, нормалізує співвідношення E-/N-кадгерину та зменшує експресію стать-детермінувального регіону Y-box 2 (Sox2), що в результаті пригнічує епітеліально-мезенхімальний перехід і формування стовбурових ракових клітин.
Превентивна дія УДХК щодо гепатоцелюлярної карциноми реалізується через зменшення деградації DLC1 протеасомами (G.E. Chung et al., 2011), підвищення експресії Bax і зменшення експресії Bcl‑2, активації сигнального шляху p35–каспаза 8 і зменшення продукції активних форм кисню (S.C. Lim et al., 2012; S. Kapoor, 2012).
Вищезазначені механізми дії дозволяють вважати УДХК не лише гепатопротектором, а й таргетним метаболічним агентом, здатним прицільно впливати на молекулярні мішені, задіяні на різних етапах онкогенезу.
Розвиток злоякісних новоутворень травного тракту – це зазвичай тривалий процес, що відбувається протягом років. Відтак істотний канцеропрофілактичний ефект УДХК імовірно також буде потребувати тривалого прийому відповідного препарату, а отже і значних витрат. З позицій фармакоекономіки на увагу лікарів заслуговує той факт, що в Україні вже виробляється препарат УДХК – Урсохол® («Фармацевтична фірма «Дарниця»). Завдяки орієнтованій на українського споживача ціновій політиці високоякісний препарат УДХК Урсохол® успішно конкурує за вартістю із закордонними аналогами і за наявності показань може бути включений у програми тривалої профілактики раку органів травного тракту.
Список літератури знаходиться в редакції.
Alcohol and Digestive Cancers Across Europe:
Time for Change. UEG Report, 2017.
Підготував Олексій Терещенко
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (47), березень 2018 р.