25 березня, 2018
Эффективная терапия кислотозависимых заболеваний: в фокусе – пантопразол
Кислотозависимые заболевания (КЗЗ) сегодня лидируют по распространенности среди нарушений со стороны органов пищеварения и являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. В патогенезе КЗЗ важнейшую роль играет уровень кислотообразования в желудке. Соответственно, эффективную патогенетическую терапию этих заболеваний следует начинать с установления контроля над желудочной секрецией.
КЗЗ существенно снижают качество жизни пациентов и наносят значительный социально-экономический ущерб, сопоставимый с таковым при сердечно-сосудистой и онкологической патологии (И.В. Маев, Д.В. Андреев и соавт., 2013).
К кислотозависимым заболеваниям относят:
- гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ);
- функциональную диспепсию, хронический гастрит и дуоденит;
- язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром Золлингера – Эллисона и др.
Распространенность этих заболеваний крайне высока, причем значительная доля пациентов не знает о своем диагнозе. Так, симптомы ГЭРБ отмечаются у 40-50% населения, но 78% респондентов с изжогой никогда не обращались к врачу. Проявления желудочной диспепсии возникают у 30-35% взрослых, а язвенная болезнь выявляется у 5-14% взрослой популяции.
Золотым стандартом лечения КЗЗ в настоящее время считается применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции (рН >4,0), длительное сохранение эффекта (более 18 ч) и вызывают наименьшее количество побочных явлений. Механизм действия ИПП заключается в блокаде Н+/К+-АТФазы – фермента, ответственного за основной этап образования соляной кислоты (HCl). Необратимой (или длительной) блокадой энзима объясняется большая продолжительность основного фармакодинамического эффекта ИПП, значительно превышающая время нахождения этих препаратов в крови. ИПП являются производными бензимидазола и представляют собой пролекарства, т.е. в идеале они образуют активную форму только в секреторных канальцах париетальных клеток, в просвет которых выступают участки молекул Н+/К+-АТФазы (С.Ю. Сереброва, 2013; А.Н. Казюлин, И.Е. Калягин, 2012). Однако, несмотря на общность механизма действия, молекулы ИПП различаются по скорости наступления эффекта, продолжительности антисекреторного действия и особенностям метаболизма.
Одной из самых эффективных и безопасных молекул в классе ИПП является пантопразол. Он обладает высокой (77%) биодоступностью, благодаря чему оказывает выраженное антисекреторное действие уже после первого приема (О.М. Антоненко, 2009). Препарату свойственна прогнозируемая линейная фармакокинетика: при удвоении дозы пантопразола концентрация в сыворотке крови не выходит за рамки ожидаемой. Согласно фармакокинетическим исследованиям, при пероральном приеме (10-80 мг) пантопразола и его внутривенном введении (240 мг) содержание препарата в сыворотке крови имело линейный характер.
Среди ИПП только пантопразол специфически связывается с участком, включающим пятый и шестой трансмембранные сегменты α-субъединицы протонной помпы, а также с цистеином 822, который располагается глубоко в ее транспортном домене (Э.П. Яковенко, 2012). Это обеспечивает более продолжительное действие молекулы по сравнению с таковым других ИПП. При этом период полувыведения препарата не коррелирует с длительностью антисекреторного эффекта: после прекращения приема пантопразола желудочная секреция в полной мере восстанавливается только спустя 46 ч (Ю.О. Шульпекова, 2011). В экспериментальных моделях у животных, которым вводили различные ИПП, прекращение действия препаратов определяли по восстановлению активности протонной помпы после инкубации в течение 1 ч с такими восстановителями, как дитиотреитол или глутатион. Полная реактивация АТФазной активности после ее угнетения in vivo омепразолом, эзомепразолом и рабепразолом происходила через 1 ч, на 60-70% восстанавливалась активность после ее угнетения лансопразолом. Однако после введения пантопразола за это врямя реактивация не отмечалась. Исследователи объясняют это связыванием пантопразола с цистеином 822. Другим эффектом, обеспечивающим продолжительное антисекреторное действие пантопразола, является достоверно (р<0,05) наибольшая величина площади под кривой, описывающей зависимость концентрации препарата в крови от времени (AUC), по сравнению с другими ИПП. Так, для пантопразола данный показатель составил 12,0 ± 3,5 моль/(л×ч), для рабепразола – 2,0 ± 0,8, для лансопразола – 5,0 ± 1,7, для омепразола – 1,3 ± 0,3, для эзомепразола – 5,2 ± 1,4 моль/(л×ч). Благодаря высоким значениям AUC пантопразол длительно ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке (А.Н. Казюлин, И.Е. Калягин, 2012).
! В отличие от омепразола, эзомепразола и лансопразола пантопразол демонстрирует существенно более низкий потенциал лекарственного взаимодействия в этом отношении.
ИПП метаболизируются в микросомах печени с участием субъединиц цитохрома Р450 – CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. При этом они в разной степени угнетают окислительную активность ферментов CYP. Наибольшее значение имеет их взаимодействие с CYP2C19 и CYP3A4. Пантопразол также метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но по сравнению с другими ИПП обладает значительно меньшей аффинностью к этим ферментам. В отличие от большинства продуктов, образующихся в фазе I биотрансформации других ИПП, первоначальный метаболит пантопразола (4-гидроксипантопразол), возникающий в результате воздействия системы CYP, проходит затем вторичную (фаза II) биотрансформацию посредством конъюгации с сульфатом в цитозоле. Эта реакция конъюгации и обеспечивает более низкую по сравнению с другими ИПП способность пантопразола вступать в лекарственные взаимодействия (Ю.О. Шульпекова, 2011).
Благоприятный профиль фармакокинетики препарата обеспечивает его высокую клиническую эффективность, доказанную в ряде исследований с участием разных категорий пациентов с КЗЗ.
✔ В работе Scholten и соавт. применение пантопразола в дозе 20 мг или эзомепразола в дозе 20 мг в режиме по требованию оказалось равноэффективным в качестве длительного поддерживающего лечения неэрозивной ГЭРБ и эзофагита степеней А-В по Лос-Анджелесской классификации. Однако на фоне приема пантопразола выраженность изжоги была меньше.
✔ В другом исследовании у пациентов с ГЭРБ и расстройствами сна (симптомы рефлюкса в положении на спине и в утренние часы, трудность засыпания, прерывистый сон) на фоне лечения пантопразолом в 75% случаев существенно улучшалось качество сна; у большинства участников исчезли симптомы рефлюкса, в том числе изжога в ночное время (Ю.О. Шульпекова, 2011). В работе Е.И. Ткаченко и соавт. (2008) уменьшение выраженности изжоги отмечалось уже на 3-й день у 64,7% пациентов с ГЭРБ, получавших пантопразол в качестве антисекреторной терапии. К 5-му дню лечения изжога была купирована у 88,2% больных, через 2 недели терапии данный симптом не регистрировался ни у одного из участников исследуемой группы.
✔ Введение пантопразола (40 мг 2 р/сут) в 6-14-дневную схему эрадикации Helicobacter pylori в комбинации с двумя антибактериальными препаратами (метронидазолом, кларитромицином или амоксициллином) позволяет повысить ее эффективность до 71-93,8% (S.M. Cheer et al., 2003). Доказана эффективность пантопразола и в профилактике гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (S.M. Cheer et al., 2003; G. Holtmann, C. van Rensburg et al., 2011).
✔ Результативность пантопразола в профилактике возникновения желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) у больных с острым коронарным синдромом изучали Н. Wu и соавт. (2011). В этом исследовании приняли участие пациенты из группы высокого риска развития гастроинтестинальных событий: лица старше 75 лет с язвенной болезнью, ранее перенесшие эпизод ЖКК или имеющие хроническую почечную дисфункцию (креатинин сыворотки крови >2 мг/дл). На протяжении 12 дней (средней длительности стационарного лечения) эпизод ЖКК фиксировали у 3,6% пациентов, принимавших плацебо, и у 1,2% больных, получавших пантопразол (р=0,046). Профузное ЖКК было диагностировано у 1,5% пациентов, принимавших плацебо, и только у 0,3% больных основной группы (р=0,12). При этом нежелательных явлений от совместного приема пантопразола с другими препаратами отмечено не было. Не выявлено также отрицательное влияние пантопразола на метаболизм антикоагулянтов и антиагрегантов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в исследованиях D. N. Juurlink и соавт. (2009), R. Fontes-Carvalho и соавт. (2010), D. G. Angiolillo и соавт. (2011), B. Lai и соавт. (2012).
При назначении антисекреторного препарата важно учитывать не только фармакокинетические свойства молекулы. Препарат выбора должен характеризоваться высоким качеством, иметь удобную лекарственную форму и широкий спектр дозировок, а также доступную цену. На украинском рынке представлен препарат пантопразола ПанГастро («Сандоз Фармасьютикалз д.д., Словения»), который отвечает всем предъявляемым требованиям.
ПанГастро выпускается в форме гастрорезистентных таблеток по 20 и 40 мг № 14 и 28, а также порошка для приготовления раствора для инъекций. Препарат изготавливается в соответствии с европейскими стандартами, при этом цена лекарственного средства доступна для украинского потребителя.
ООО «Сандоз Украина» – социально ответственная компания, поэтому ценовые предложения ее продуктов сопоставимы со стоимостью отечественных препаратов. Это особенно важно при подборе лечения для пациентов с коморбидной патологией, которые вынуждены ежемесячно приобретать несколько упаковок различных лекарств.
Таким образом, пантопразол отличается от других антисекреторных препаратов более длительным подавлением желудочной секреции, минимальным риском лекарственных взаимодействий и прогнозируемой линейной фармакокинетикой. Пантопразол является наиболее безопасным в отношении межлекарственных взаимодействий ИПП, который может быть рекомендован для назначения пациентам с сопутствующей патологией. Препарат ПанГастро обладает высокой клинической эффективностью и надежным профилем безопасности. ПанГастро – это современный пантопразол с украинской ценой, который соответствует европейским требованиям, предъявляемым к качеству препаратов.
Подготовила Мария Марчук
Информация для специалистов сферы охраны здоровья.
3-03-ПАН-РЕЦ-0318
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (47), березень 2018 р.